用于在气流中夹带粉末的分配器和方法

专利名称：用于在气流中夹带粉末的分配器和方法
技术领域：
本发明涉及在气流中夹带包含在空腔(cavity)中的药物粉末的装置和方法。本发明也涉及医用分配器(medical dispenser)，所述分配器包括含有粉末的空腔。
背景技术：
有许多装置用以将粉末状药物给药至肺部，这些装置采用诸如压缩气体(例如空气)或液化气推进剂的推进剂，以分配和分散药物。也有许多已知的用以将粉末状药物给药至肺部的呼吸驱动的吸入装置(breathactuated inhalation device),其具有使得药物被吸入的口用接口(mouthpiece)。英国专利说明书第1521000号、第1520062号、第1472650号以及第1502150号公开了更复杂的装置，其中整个胶囊被插入到该装置中，从而确保在吸入之前药物没有溅出(spillage)，以及通过在所述分配装置内部将胶囊刺穿或将其切成两半来获得药物。在吸入时，空气流入或穿过胶囊，其中的粉末被释放到气流中进而流向口腔。美国专利第4，210，140号公开了一种装置，其中粉末状药物的获取是通过将胶囊拉成两半，从而使药物清空到合适的位置以夹带在由吸入引起的气流中。美国专利第6，655，381B2号涉及一种预计量剂量的组件(pre-metered doseassembly)，用于对呼吸驱动的干粉吸入器持续供应精确剂量的药物。该组件包含限定干粉传送通路的帽(cap)，用于提供空气到呼吸驱动干粉吸入器的涡流室的干粉供应口，以及储料盒(magazine),所述储料盒包含用于容纳预计量剂量的干粉的多个储集器。储料盒和帽 之一相对于储料盒和帽中的另一个是可移动的，且帽用于在帽的传送通路中顺序定位储集器。通过患者使用吸入器，在吸入器的出气口处由呼吸引发的低气压引起气流，该气流经过组件的干粉传送通道并进入干粉供应口，其夹带来自位于吸入通道中的储集器的干粉。该通道在储集器旁边的通道中设置有文氏管(venturi)，以产生经过储集器并携带来自那里的粉末的流动。美国专利第4，446，862号(Baum et al.)描述了一种吸入器装置，其中达到粉末状药物的通路通过以下获得将胶囊切成两半，使胶囊的下半部滞留在装置内的直立位置，其开口端与盘型吸入室的下表面齐平。多个空气入口以及相对于此通向口用接口的更大的空气出口绕着吸入室的一半环状面间隔开。吸入时，空气吸入经过吸入室并通过胶囊的开口嘴。据说这可在胶囊中产生共振效应，类似于引起吹过瓶的开口而产生的声音的效应。美国公开专利申请第2009114220号(Boehringer)披露了一种粉末吸入器装置，其中粉末空腔提供有通向空气流径的下表面的空气出口开口，所述空气流径在该出口开口的区域变窄。空腔还具有不通向空气流径的空气入口。文氏管通过以下产生使邻近出口的流径变窄，在通过用户吸入产生流动时引起在该区域的低压。由此空气从入口吸入至出口通过空腔然后进入流径。US2009/0084379 (Baxter)描述了一种适用于胰岛素的单剂量吸入器。药物存储在具有圆形或椭圆形开口的空腔中。空腔的深度大于空腔在流动方向上的长度。从入口至口用接口的流动通道通过空腔的顶部；该通道的底部和内顶是光滑曲线的并在空腔的上游和下游侧分叉，其中通道的最窄处邻近空腔。"驱动空腔流"据说在空腔中产生从而粉末从空腔中吸出并进入空气流中。W02009/152477 (Mannkind)披露了一种适用于胰岛素的单剂量吸入器，其中药物存储空腔比其在流动方向上的长度更深。所述空腔具有其中形成一个或多个出口孔的盖子，而入口在空腔的上部下游壁中形成。使用时，空气吸入入口中，并产生循环空气流，其向上离开盖中的出口孔。尽管存在众多的现有技术装置，但是仍需要一种装置，具体是多空腔吸入器装置，其是设计简单的并因此是廉价的，尺寸紧凑的，并且也是易于操作的，而且还允许有效地从空腔中清空粉末。一致并有效的清空是重要的，部分地避免因滞留在装置中而浪费昂贵的药物，而且更重要的是，避免残留粉末污染装置以及在后续使用该装置时不注意地吸入。还需要一种在给药前能有效地解聚集粉末的装置。令人期望的是，解聚集过程导 致粉末粒子的相当部分在某些空气动力学尺寸范围内。这常常称之为将粉末粒子分类。促成解聚集的各种方式在现有技术中描述。例如，曲折的流径能引起解聚集，因为粒子碰撞流径的壁。或者，障碍物可置于粉末空腔或储集器的下游流径中。振动或摇动是另一可行的方法。上面讨论的US4，446，862提供胶囊在吸入时快速移动以松散粉末内容物，由此有助于高度粘性或压实粉末的解聚集。在下游流动通道中采用解聚集要素(feature)的装置可在使用中被阻塞或污染，因为药物粉末可能在这些下游要素上积聚。当然期望的是，降低或避免给药不准确量的药物粉末的风险。当粉末积聚在下游解聚集要素上时，风险是来自几个剂量的积聚粉末可能突然从这些下游要素中移去(例如，若装置掉落)，导致患者接收了显著的超剂量。本发明的一个主题是至少减轻上述问题中一些或全部。干粉吸入器装置中的趋势是具有浅的空腔，流动被导向进入该空腔从而夹带粒子并有效地清空空腔。尤其是对于较大剂量的粉末，使用浅的空腔会导致相对大的装置，因为这样的空腔可占据相对大的区域。本申请发明人出乎意料地发现，相对深的空腔可通过优化装置的设计参数以最大化粉末空腔中的剪切力驱动空腔流动现象而非常有效地清空。本申请发明人已经研究空腔的多种不同空腔形状和几何参数以及在该空腔上的流径，并使用计算机流体动力学技术和物理原型比较上述这些的清空和解聚集效率。一般而言，剪切力驱动空腔流的概念是空腔中的旋转流可由使流体流通过空腔的开口引起(不同于将流动导入空腔中或者使用空气流来通过在空腔开口上的文丘里效应产生低压以牵引流体流通过空腔)。流动往往以圆柱形模式旋转。上面提及的US4，446，862描述了一种装置，其中使一股空气通过标准药物胶囊的间隔的下半部的开口，由此夹带粉末。本发明的发明人认为在该现有装置中可能发生一些剪切力驱动空腔流，并且该现象可部分解释所报道的结果。然而，本申请发明人认为该空腔的形状可能不允许发展剪切力驱动空腔流的圆柱形旋转流模式特性。上面提及的US2009//0084379 (Baxter)看起来使用剪切力驱动流现象，但是本申请发明人再次认为空腔和/或流径的形状可能不是最佳的。在含有粉末的空腔中产生圆柱形旋转流可导致快速且有效的空腔清空，而不是仅仅引起粉末夹带在旋转流中，这是某种程度违反直觉的。然而，本发明的发明人发现粉末可快速从旋转流转移至空腔上的线性流中，而不是长时间保持夹带在旋转流中。本申请发明人发现剪切力驱动空腔流效应(优选在较深的空腔中)可通过操纵一个或多个参数诸如流径设计、空腔形状、压降、流动速度或体积流速进行优化。本申请发明人出乎预料地发现，不但快速空腔清空而且粉末在空腔中的解聚集或分类可通过使用剪切力驱动空腔流现象非常有效地在深空腔中实现。

发明内容
根据本发明的一个实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的干粉吸入器装置包括流动通道和具有开口的粉末存储空腔，其中所述空腔开口位于流动通道的壁中，并且该流动通道经设置以导向空气流使其通过空腔开口，并且其中所述空腔开口具有四边形形状，诸如矩形或梯形，并且所述空腔开口的长度在流动方向上是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)空腔在流动方向上的最大长度的至少80%。
开口的圆角半径可以是0. OOlmm至0. 5mm,优选0. Olmm至0. 3_。本申请发明人
认为这种形状的空腔开口可促进剪切力驱动空腔流的圆柱形流动模式特征，其比圆形或椭圆形开口更有效。开口的长宽比的范围可优选为I. 5至4. 0，更优选I. 8至3. 5，还更优选2. 6 至 3. 2。较大的尺度优选与流动通道中流动方向对齐。优选地，空腔开口在流动方向上的长度可以是空腔深度的105% 140%，更优选110% 135%。本申请发明人认为这可促进空腔中的剪切力驱动流动。流动通道优选是波状的，以避免将流导入空腔中，例如空腔开口可在流动通道的平坦壁中形成，还优选平行壁与空腔开口相对。本申请发明人认为具有上面具体指出的几何和尺度的吸入器在人类患者使用时可产生正确特性的空气流，以导致包含在空腔中的粉末的有效清空和解聚集。优选地，邻近空腔的流动通道的最大高度可以是0. 5 4mm,优选0. 5mm 3mm,更优选Imm 2mm。优选地，流动通道可经设置以产生经过空腔开口的基本上单向流动。这与例如通过US4，446，862中所述的空腔(其在平面图中呈扇形)的流动成对比尽管该流动具有可被称为沿着扇形的对称线的总体方向，但是它不能描述为"单向的"。此外，在US4，446，862中邻近空腔的流动通道的高度为IOmm或更多，这可允许存在流动的基本上垂直的偏差。优选地，流动通道在空腔的区域中的最大宽度(参见下面定义)可以是2mm 6mm。邻近空腔的通道的横截面积的范围因此可以是Imm2至20mm2，优选3mm2至10mm2。根据本发明的另一实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的干粉吸入器装置包括流动通道和具有开口的粉末存储空腔，其中所述空腔开口是在流动通道的壁中并且流动通道经设置以导向空气流使其通过空腔开口，并且其中空腔开口在流动方向上的长度是⑴空腔深度的50% 150%，以及(ii)空腔在流动方向上的最大长度的至少80%，其特征在于紧邻空腔的流动通道的最大高度是0. 5mm 4_。本申请发明人认为可促进剪切力驱动空腔流的另一因素包括空腔的下前缘和/或下后缘(lower front and/or rear edges)相对于流动方向的几何形状。这些可以优选具有I 3mm,优选I. 5mm 2. 5mm的半径(这不同于空腔开口的圆角半径和空腔的垂直角/棱,如上所述)。空腔本身可具有如下面定义的深度,其为3mm IOmm,优选4mm 6mm。在流动方向上的最大长度可以为3mm IOmm,优选4mm 7mm。空腔的平均宽度可以为Imm 5mm,优选I. 5mm 3_。至于定义用于在干粉吸入器中包含药物粉末的适当体积,本申请发明人认为这些尺度将促进有效的清空和解聚集。本申请发明人的初始研究是采用简单的立方形空腔(参见例如，图I)。构建了这样的空腔的物理模型，其装填有粉末并进行测试，使用高速影像技术记录结果。观察到与图3a至3d中所示类似的空腔清空。为了改善性能，改进空腔形状以在下部上游边缘包括大的半径(约2_)，因为这反映了清空过程中粉末的侵蚀模式。发现这改善了空腔的清空。使用计算机流体动力学技术(更具体描述于下文中)的进一步研究得到目前已知最好的空腔形状，其在空腔的上游下缘和下游下缘均具有大的半径。
优选地，流动扰动部件可从流动通道壁伸出，该流动扰动部件所处位置使得其最上游范围是空腔上游的Imm 20mm,优选2mm IOmm,更优选3mm 7mm。本申请发明人认为一个或多个所述流动扰动部件可提高在通过空腔的流动中的湍流，进而可提高在空腔中引起的旋转流的瑞流。本申请发明人认为这可提闻空腔清空粉末的效率。使用计算机流体动力学技术对不同的流动扰动部件设计的研究确认了能获得显著提高的性能。该部件的确切形状和侧面位置可造成影响，但不是关键的。流动扰动部件可从壁中伸出，其中形成空腔开口(即，从通道的"底板")。该部件可延伸至通道的整个高度，或者延伸至通道的整个宽度，但是优选其仅仅延伸至通道的宽度和/或高度的I % 50 %，更优选I % 20 %。该部件在流动方向上的横截面积可以是在该部件附近的流动通道(垂直于流动的)横截面的I 25%。优选该部件的横截面是在该部件附近的流动通道的横截面的3 20%，更优选5 15%。优选地，盖部件可与空腔关联，可在第一位置和第二位置之间移动，在第一位置空腔封闭而在第二位置该空腔开放，并且所述盖部件提供流动通道的边界的一部分。在一些情形中，例如，如果需要在同一吸入中给药两种单独的药物，可期望在第一所述空腔的下游具有通向流动通道的第二粉末存储空腔开口。上述盖部件可随着其在其第一位置和第二位置之间移动而封闭或开放这两个空腔。所述装置可具有设置在圆的环状面周围的多个流动通道，所述流动通道经设置使得流动方向针对所述圆是放射状，至少一个所述粉末存储空腔与任一流动通道关联。如此可提供便于成形的多剂量吸入器。可在盘部件中提供空腔，其可设置为相对于吸入器口用接口可旋转的，从而相继地使未使用的含有粉末的空腔登录口用接口。在这样的装置中，可优选空腔开口具有梯形形状，其中对称线位于沿着在流动通道中的流动方向。这样的设置可有助于最大化能装入给定大小的盘中的空腔的数目。在上述的多剂量装置中，流动方向可以是向外放射状的，其中入口靠近装置的中心，且口用接口位于外周。在此情形中，在具有梯形开口的空腔中的流动方向可从开口的较小端至较大端。或者装置可以具有在外周的入口和位于中央的口用接口，在此情形中，通过梯形空腔的流动可以从较大端至较小端。根据本发明的另一实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的装置包括(a)具有开口的粉末存储空腔以及(b)可在第一位置和第二位置之间移动的盖部件，在第一位置空腔封闭而在第二位置该空腔开放，其中当该盖部件在第二位置时，其提供流动通道的边界的一部分，所述空腔开口位于该流动通道的壁中，并且所述流动通道经设置导向空气流使其通过空腔开口，并且其中空腔开口在流动方向上的长度是空腔深度的50% 150%，以及邻近空腔的流动通道的最大高度是0. 5mm 4mm。优选空腔开口在流动方向上的长度是空腔在流动方向上的最大长度的至少80%。在一些情形中，例如，如果需要在同一吸入中给药两种单独的药物，可期望具有通向流动通道的第二粉末存储空腔开口，当盖部件位于所述第一位置时第二空腔也是封闭的，当所述盖部件位于第二位置时第二空腔也是开放的。在另一方面，用于分配携带药物粉末剂量的气流的干粉吸入器装置包括流动通道和具有开口的粉末存储空腔，其中所述空腔开口位于该流动通道的壁中，并且该流动通道经设置以导向空气流使其通过空腔开口，并且其中空腔开口在流动方向上的长度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)空腔在流动方向上的最大长度的至少80%，其特征在于
在用于人类患者的吸入器中，在使用中的装置中的总压降通常是2kPa 6kPa。由于在吸入器装置的其它部分的压力损失，在流动通道中从空腔一端到另一端的压力差将会稍微小些，但通常会是0. IkPa 5kPa，优选0. 5kPa 2kPa。上面提及的流动通道尺度可能导致设计为人类患者使用的吸入器在此范围内的压降。根据本发明的另一实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的干粉吸入器装置包括流动通道和仅具有单一开口的粉末存储空腔，其中所述空腔开口位于流动通道的壁中，并且该流动通道经设置以导向空气流使其通过空腔开口，并且其中空腔开口在流动方向上的长度为空腔深度的50% 150%，其特征在于紧邻空腔的流动通道的最大高度为0. 5mm 4mm。根据本发明的另一实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的干粉吸入器装置包括流动通道和仅具有单一开口的粉末存储空腔，其中所述空腔开口位于该流动通道的壁中，并且该流动通道经设置以导向空气流使其通过空腔开口，并且其中空腔开口在流动方向上的长度为空腔深度的50% 150%，其特征在于邻近空腔的流动通道的横截面积的范围为Inim2至15mm2,优选3mm2至10mm2。在另一实施方案中，本发明可以是载入上述装置中的包含选自下面的明细的化合物或组合的剂型。据信空腔形状对性能具有重要影响。据信因为剪切力驱动空腔流现象往往产生圆柱形旋转流模式，在平面图中通常为矩形或梯形的空腔，至少就其深度的一些而言，例如，至少空腔的上半部(较靠近开口的半部，基于从空腔开口至空腔的最远范围的垂直距离)，将促进旋转空腔流。平面图是指以正交于空腔开口(如定义)的平面的方向观看空腔的视图。矩形或梯形开口的对称的纵向线优选定向于在流动通道中的空气流方向。为了产生剪切力驱动空腔流，据信空腔的开口的横截面积应理想地与空腔的最大横截面在与空腔开口平行的平面上大致相当，例如，最大横截面的至少80%，优选至少90%，更优选约100%。空腔在粉末填充水平(当粉末表面是平坦的并且与空腔开口平行)与空腔开口之间具有顶空；所述顶空优选为Imm至6mm。本发明还涉及包括空腔或者装有药物粉末的空腔的置换储料盒，用于在前面任一段描述的装置中。本发明还涉及用于干粉吸入器的空腔盘，其可通常成形为固体盘或者为环状，所述空腔盘包括以圆形模式设置在该盘上的多个含有粉末的空腔，所述空腔各自具有梯形开口，其可覆盖有可移动的密封件(seal)或盖，各空腔在径向上的长度为空腔深度的50% 150%。优选地，各空腔在径向上的长度为该空腔在所述径向上的最大长度的至少80%。优选地，针对于流动方向，空腔(33)的下前缘和/或下后缘可具有0. 5 3mm，优选I. 5mm 2. 5mm,更优选I. 75mm 2. 25mm的半径。
根据本发明，前面任一段中描述的装置可在一个或多个空腔中装有药物粉末。药物粉末可包含各种活性成分。活性成分可选自任何治疗剂或诊断剂。例如，活性成分可以是抗过敏剂、支气管扩张药(例如，3 2-肾上腺素受体激动剂或毒蕈碱拮抗剂)、支气管收缩剂、肺表面活性剂(pulmonary lung surfactant)、止痛剂、抗生素、肥大细胞抑制剂、抗组胺剂、抗炎剂、抗肿瘤药、麻醉剂、抗结核药(anti-tubercular)、成像剂、心血管药、酶、类固醇、遗传物质、病毒载体、反义剂、蛋白质、肽、非类固醇类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂、抗氧化剂、趋化因子拮抗剂(例如，CCRl拮抗剂)、皮质类固醇、CRTh2拮抗剂、DPI拮抗剂、组蛋白脱乙酰基酶诱导剂、IKK2抑制剂、COX抑制剂、脂氧化酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、MPO抑制剂、p38抑制剂、PDE抑制剂、PPAR Y激动剂、蛋白酶抑制剂、抑制素、血栓素拮抗剂、血管扩张药、ENAC阻断剂(上皮钠离子通道阻断剂)以及它们的组合。可引入至药物粉末中的具体活性成分的实例包括(i)抗氧化剂_别嘌醇、厄多司坦、甘露醇、N-乙酰基半胱氨酸胆碱酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸酰胺和烟酸(Niacin)；(ii)趋化因子拮抗剂-8乂471((21 )-1-[[2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[ (4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)、CCX634、N-{2-[ ((2S)-3-{[I-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺(参见WO 2003/051839)、和2-{2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-111，311-螺[I-苯并呋喃 _2，4'-哌啶]-I'-基)-2-羟基丙基]氧基} -4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基} -2-甲基丙酸(参见W02008/010765)、656933 (N-(2-溴苯基)-N' -(4-氰基-1H-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉_2_基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、蓝藻抗病毒蛋白 N(Cyanovirin N)、E-921、INCB-003284、INCB-9471、马拉韦罗(Maraviroc)、MLN-3701、MLN-3897、T-487 (N-{l-[3_(4-乙氧基苯基)-4-氧代-3，4- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2_[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)和Vicriviroc ;(iii)皮质类固醇_ 二丙酸别氯地米松、阿洛米松、倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、布替可特丙酸酯、环索奈德、氯倍他索丙酸酯、脱异丁酰基环索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、艾泼诺酯(Etiprednol dicloacetate)、氟轻松、氟替卡松糠酸酯、丙酸氟替卡松、氯替泼诺碳酸乙酯(局部)和莫米松糠酸酯。(iv) DPI 拮抗剂_L888839 和 MK0525 ；
(v)组胺脱乙酰酶诱导剂_ADC4022、氨茶碱、甲基黄嘌呤或茶碱；(vi) IKK2抑制剂-2_ {[2-(2-甲基氨基-嘧啶_4_基)-IH-吲哚_5_羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸；(Vii)COX抑制剂_塞来考昔、二氯芬酸钠、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、尼美舒利、0C1768、0C2125、0C2184、0C499、0CD9101、帕瑞考昔钠、白皮杉醇、吡罗昔康、
罗非考昔和伐地考昔；(viii)脂氧化酶抑制剂_Ajulemic酸、达布非酮、甲磺酸达布非酮、右布洛芬赖氨酸(一水合物)、艾他洛西钠、利克飞龙、林那司特、氯萘帕林、马索罗酚、MN-001、替泊沙林、UCB-35440、维夫拉朋、ZD-2138、ZD-4007和齐留通((±)-1-(1-苯并[b]噻吩_2_基乙基)-1_羟基脲);(ix)白三烯受体拮抗剂_阿鲁司特、伊拉司特(CGP 45715A)、孟鲁司特、孟鲁司 特钠、昂唑司特、普仑司特、普仑司特水合物(一钠盐)、维鲁司特(MK-679)和扎鲁司特；(X)MPO抑制剂_异羟肟酸衍生物(N-(4_氯-2-甲基-苯基)_4_苯基_4-[ [ (4-丙-2-基苯基)磺酰基氨基]甲基]哌啶-I-甲酰胺)、白皮杉醇和白藜芦醇；(xi) ^ 2-肾上腺素受体激动剂_间轻异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、阿布叔醇、沙丁胺醇(例如，作为硫酸盐)、福莫特罗(例如，作为富马酸盐)、沙美特罗(例如，作为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如，作为甲磺酸盐)、吡布特罗、茚达特罗、沙美特罗(例如，作为昔萘酸盐)、班布特罗(例如，作为盐酸盐)、卡莫昔罗、茚达特罗(CAS号312753-06-3 ;QAB-149)、甲酰苯胺衍生物例如，3- (4- {[6- ({(2R) -2- [3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]_2_羟基乙基}氨基)己基]氧基}_ 丁基)_苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)_己基]氧基} 丁基)苯磺酰胺；GSK 159797,GSK159802、GSK 597901、GSK 642444、GSK 678007 ;以及选自下述的化合物N_[2_( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1_萘基)乙氧基]丙酰胺、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基_2-氧代-2,3- _■氧-1, 3-苯并卩基卩坐-7-基)乙基]氣基}乙基)_3-[2-(3-氣苯基)乙氧基]丙酰胺、7_[ (IR) _2_( {2_[ (3_{ [2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-I-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2 (3H)-酮和N-环己基-N3-[2- (3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其药用盐(例如，其中抗衡离子是盐酸盐(例如一盐酸盐或二盐酸盐)、氢溴酸盐(例如一氢溴酸盐或二氢溴酸盐)、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、乙苯磺酸盐、2，5-二氯苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或者萘-I-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-I，2- 二磺酸盐或者乙烷-I-(磺酸)-2-磺酸盐)、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐或苯甲酸盐)；(xii)毒蕈碱拮抗剂-阿地溴铵、甘罗溴铵(诸如R，R-、R，S-、S，R-、或S，S-甘罗溴铵)、氧托溴铵、哌仑西平、替仑西平、噻托溴铵、3 (R) -I-苯乙基-3-(9H-咕吨-9-羰基氧基)_1_氣鐵~■环[2. 2. 2]羊烧漠盐、(3R)-3-[ (2S)-2-环戍基-2-轻基-2-唾吩-2-基乙酸氧基]_1_(2-苯氧基乙基)-I-氮鐵二环[2. 2. 2]羊烧溴盐、季盐(诸如[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)_铵盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]_[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3-(⑶-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二环[2. 2. 2]辛烷盐，其中抗衡离子例如是氯离子、溴离子、硫酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子、甲苯磺酸根离子、萘双磺酸根离子(萘二磺酸根离子或半-萘二磺酸根离子)、磷酸根离子、乙酸根离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、酒石酸根离子、甲磺酸根离子、马来酸根离子、富马酸根离子或琥珀酸根离子)；(xiii)p38 抑制剂-681323、856553、AMG548 (2_[ [ (2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]-3-甲基-5-(萘-2-基)-6-(吡啶-4-基)_4(3H)_ 嘧啶酮),Array-797,AZD6703,多马莫德(Doramapimod)、KC-706、PH 797804、R1503、SC-80036、SCI0469、6_ 氯 _5_[[(2S，5幻-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基-I-哌嗪基]羰基]-N，N，I-三甲基一氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺、VX702和VX745 (5- (2,6- 二氯苯基)_2_ (苯基硫基)-6H-嘧啶并[I，6_b]哒嗪-6-酮);(xiv)PDE 抑制剂_256066、阿罗茶喊(3_(4_ 氣苯基)-3, 7_ 二氧-I-丙基-IH-嘿呤-2，6-二酮)、AWD 12-281(N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-[(4_ 氟苯基)甲基]_5_ 羟 基-a -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)、BAY 19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Calgene)、Celgene化合物((@ R) - @ - (3，4- 二甲氧基苯基)-I，3- 二氢-I-氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(顺-4-氰基-4- [3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸)、2- (3，5- 二氯-4-吡啶基)-1-(7-甲氧基螺[1，3_苯并间二氧杂环戊烯_2，1’ -环戊]-4-基)乙酮(CAS 号 185406-34-2))、(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺-4- [ (2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]_) -3-吡啶甲酰胺)、(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺-4- [ [2-羟基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]-3-吡啶甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司特、IC 485、KF 31334、KW-4490、利米司特([2-(2，4_ 二氯苯甲酰基)-6-[(甲基磺酰基)氧基]-3-苯并呋喃基])-脲)、(N-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-l-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯基]-)-1，8-萘唳-3-甲酰胺)、(N-(3, 5- 二氯-4-批卩定基)-4-( 二氟甲氧基)-8_[(甲基磺酰基)氨基])-1-二苯并呋喃甲酰胺)、0N06126、ORG 20241(4-(3,
4-二甲氧基苯基)-N-羟基-)-2-噻唑甲脒)、PD 189659/PD 168787 (Parke-Davis)、己酮可可碱(3，7- 二氢-3，7- 二甲基-1-(5-氧代己基)-)-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]-2-(硫杂环己-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、吡拉米司特(3-(环戊基氧基)-N-(3，5-二氯-4-卩比啶基)-4-甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369 (TO 2006026754)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N- (3，5- 二氯-4-吡啶基)-4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH 351591 (N- (3，5- 二氯-I-氧化-4-吡啶基)_8_甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特￠-[2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-噻唑基]-2-吡啶羧酸)、妥非司特(9-环戊基-7-乙基-6，9-二氢-3-(2-噻吩基)-5H-吡唑并[3，4-c]-l，2，4-三唑并[4，3_a]吡啶)、TPI1100,UCB 101333-3 (N，2- 二环丙基_6_ (六氢-IH-氮杂草-I-基)-5-甲基~4~嘧啶胺)、V-11294A (Napp) ,VM554/VM565 (Vernalis)、和扎达维林(6-[4-( 二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3(2H)_哒嗪酮)。(xv)PDE5抑制剂-Y _谷氨酰基[s_(2-碘苄基)半胱氨酰]甘氨酸、他达拉非、伐地那非、昔多芬、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(1-咪唑基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2- (3-吡啶基)-喹唑啉、I，3- 二甲基-6- (2-丙氧基-5-甲磺酰基氨基苯基)_1，
5-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮和I-环戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；(xvi)PPAR y激动剂-批格列酮、盐酸批格列酮、马来酸罗西格列酮、马来酸罗西格列酮((-)_对映体、游离碱)、马来酸罗西格列酮/盐酸二甲双胍和替格列扎；(xvii)蛋白酶抑制剂-a I-抗胰蛋白酶抑制剂、EPI-HNE4、UT-77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156 和多西环素；(xviii)抑制素-阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀；(xix)血栓素拮抗剂雷马曲班和塞曲司特；(XX)血管扩张药-A-306552、安贝生坦、阿伏生坦、BMS-248360、BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦、BSF_302146(安贝生坦)、降钙素基因相关肽、 Daglutril、达卢生坦、泛多生坦钾、法舒地尔、伊洛前列素、KC-12615 (Daglutril)、KC-12792 2AB (Daglutril),曲前列环素脂质体、PS-433540、司他生坦钠、阿魏酸钠、TBC-11241(司他生坦)、TBC-3214(N-(2-乙酰基 _4，6-二甲基苯基)_3_[ [ (4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-噻吩甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地尔、曲前列尼尔二乙醇胺和曲前列尼尔钠；(xxi)ENACs -阿米洛利、Benzamil、氨苯蝶啶、552-02、PSA14984、PSA25569、PSA23682 和 AER002。药物粉末可包含两种或更多种活性成分的组合，例如两种或更多种在如上⑴至(xxi)中列出的具体活性成分的组合。在一个实施方案中，药物粉末包含选自下述的活性成分莫米松、异丙托溴铵、噻托溴铵及其盐、沙美特罗(Salemeteix)I)、丙酸氟替卡松、倍氯美松双丙酸酯、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇碱和硫酸沙丁胺醇、非诺特罗、3-[2-(4_羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷-磺酸胺盐酸盐、却达特罗、阿地溴铵、N_[2_( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-轻基-2-氧代-2, 3_ 二氧-1, 3_苯并喔唑_7_基)乙基]氛基}乙基)_3_[2_(I-蔡基)乙氧基]丙酸胺或其药用盐(例如，二氢溴酸盐)；N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其药用盐(例如，二-D-苯乙醇酸盐)；[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如，半-萘-1，5-二磺酸盐)；(R)-I-[2-(4-氟-苯基)_乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二环[2.2.2]辛烷盐(例如，氢溴酸盐或甲苯磺酸盐)；或者它们中任意两种或更多种的组合。可引入至药物粉末中的活性成分的具体组合包括(a)福莫特罗(例如，作为富马酸盐)和布地奈德；(b)福莫特罗(例如，作为富马酸盐)和氟替卡松；(c) N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐(例如，二氢溴酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如，半-萘-1，5-二磺酸盐)；(d) N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐(例如，二氢溴酸盐)和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二环[2.2.2]辛烷盐(例如，氢溴酸盐或甲苯磺酸盐)；(e) N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]_N_ (2_ {[2_ (4_ 羟基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氢-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其药用盐(例如，二-D-苯乙醇酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如，半-萘-1，5-二磺酸盐)；(f) N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]_N_ (2_ {[2_ (4_ 羟基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氢-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其药用盐(例如，二-D-苯 乙醇酸盐)和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3-(⑶-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二环[2. 2. 2]辛烷盐(例如，氢溴酸盐或甲苯磺酸盐)。优选药物粉末配制为定制(ordered)的混合物，其中细粉末活性成分粒子粘附于较大的载体粒子例如乳糖上。根据本发明，用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法包括使空气流通过含有粉末的空腔的开口，其中空腔开口在流动方向上的长度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流动方向上的最大长度的至少80%，其特征在于紧邻空腔开口的流动的最大速度是至少15m/s,优选至少20m/s,更优选至少30m/s,更优选至少40m/s或者高达50m/so流动可优选在范围15m/s至100m/s,更优选20m/s至80m/s。本申请发明人认为通过产生具有这种通过空腔开口的速度的流动，可在空腔中生成旋转流，这将导致有效的清空和解聚集。当然，可能存在通过通道的横截面的流动的波动。优选地，分配后在空腔中残留活性药物成分(API)的质量占分配前在空腔中API总质量的0. I % 10 %，优选I % 8 %，更优选I % 5 %。通常测量按API质量计而不是按总粉末质量计的保留。本申请所用的术语"药物粉末"是指全部的粉末制剂，包括API、载体粒子和任何其它成分。所述装置意在用于递送宽范围的粉末制剂的平台。因此具体的粉末与本发明无关。所述装置已经用大量标准和实验制剂进行测试。因为这些制剂中的一些在提交本申请时还处于研发中以及制剂的组成是商业上机密信息，所以该信息并未包括在本申请中。然而，本申请发明人认为，基于下面实施例6中阐述的研究，在通过计算机流体动力学技术建模的流动中的表面剪切应力，具体在空腔的下半部的平均表面剪切应力(基于从空腔开口的平面至空腔的最深范围的垂直距离的一半)给出了清空空腔的好的测量。尽管清空会在不同制剂之间变化，但是本申请发明人认为，在空腔的下半部中的表面剪切应力越高通常导致清空越有效。根据本发明的一个可供选择的实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法包括使空气流通过含有粉末的空腔的开口，其中空腔开口在流动方向上的长度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流动方向上的最大长度的至少80%，在空腔的下半部的平均表面剪切应力为至少0. 5Pa，优选至少IPa，更优选至少I. 5Pa，这些范围的上限是20Pa或优选15Pa。这是基于对空腔中流动的计算机建模，其中采用ANSYS 软件Fluent版本6. 3. 26进行雷诺平均纳维-斯托克斯方程式(Reynolds averagedNavier-Stokes, RAND)、瑞流、三维、稳态计算流体动力学(CFD)算法。在另一实施方案中，本发明包括用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法，其包括使空气流通过仅具有单一开口的含有粉末的空腔的开口，其中空腔开口在流动方向上的长度是空腔深度的50% 150%，其特征在于紧邻空腔开口的流动的最大速度是至少15m/s,优选至少20m/s,更优选至少30m/s,更优选至少40m/s或者高达50m/s。流动可优选在范围 15m/s 至 100m/s,更优选 20m/s 至 80m/s。根据本发明的一个可供选择的实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法包括使空气流通过仅具有单一开口的含有粉末的空腔的开口，所述空腔开口在流动方向上的长度为空腔深度的50% 150%，在空腔的下半部的平均表面剪切应力为至少0. 5Pa，优选至少IPa，更优选至少I. 5Pa，这些范围的上限是20Pa或优选15Pa。这是基于对空腔中流动的计算机建模，其中采用ANSYS 软件Fluent版本6. 3. 26进行雷诺平均纳维-斯托 克斯方程式(RAND)、湍流、三维、稳态计算流体动力学(CFD)算法。还存在空腔中流动的大量其它参数，其可能使用上述的计算流体动力学技术进行计算。本申请发明人不确定这些参数中的哪些给出空腔清空效率的最佳指示。下面提及的参数也是源于计算机建模，其中采用ANSYS 软件Fluent版本6. 3. 26进行RAND、湍流、三维、稳态CFD算法。因此，根据本发明的另一实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法包括使空气流通过含有粉末的空腔的开口，其中空腔开口在流动方向上的长度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流动方向上的最大长度的至少80%，在空腔的下半部内的平均湍流动能是至少3m2/s2，优选至少4m2/s2，更优选至少5m2/s2。这些范围的上限可以是50m/s,优选20m/s。根据本发明的另一实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法包括使空气流通过含有粉末的空腔的开口，其中空腔开口在流动方向上的长度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流动方向上的最大长度的至少80%，在空腔的下半部内的平均涡量为至少2，0001/s，优选至少4，0001/s,更优选至少10，0001/s。这些范围的上限可以是 100，0001/s，优选 50，0001/s,更优选 20，0001/s。根据本发明的另一实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法包括使空气流通过含有粉末的空腔的开口，其中空腔开口在流动方向上的长度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流动方向上的最大长度的至少80%，在空腔的下半部内的平均流速是至少1.5m/s，优选至少3m/s，更优选至少4m/s。这些范围的上限可以是30m/s,优选 20m/s,更优选 10m/s。根据本发明的另一实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法包括使空气流通过仅具有单一开口的含有粉末的空腔的开口，所述空腔开口在流动方向上的长度为空腔深度的50% 150%，在空腔的下半部内的平均湍流动能是至少3m2/s2，优选至少4m2/s2，更优选至少5m2/s2。这些范围的上限可以是50m2/s2，优选20m2/s2。根据本发明的另一实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法包括使空气流通过仅具有单一开口的含有粉末的空腔的开口，所述空腔开口在流动方向上的长度为空腔深度的50% 150%，在空腔的下半部内的平均涡量是至少2，0001/s，优选至少4，0001/s,更优选至少10，0001/s。这些范围的上限可以是100，0001/s，优选50，0001/s,更优选 20, 0001/s。根据本发明的另一实施方案，用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法包括使空气流通过仅具有单一开口的含有粉末的空腔的开口，所述空腔开口在流动方向上的长度为空腔深度的50% 150%,在空腔的下半部内的平均流速是至少I. 5m/s,优选至少3m/s,更优选至少4m/s。这些范围的上限可以是30m/s,优选20m/s,更优选10m/s。如上面任一段定义的在空腔中的流动优选仅仅通过剪切力驱动空腔流动现象产生。优选地，在上面定义的方法中，药物粉末包含选自上面给出的明细中的化合物或
组合。 定义空腔开口的长宽比(aspect ratio)定义为开口的垂直长度(在梯形情形中，是对称线的长度)除以平均宽度。涉及流动通道的术语"高度"应指从其中形成空腔开口的通道壁到相对的通道壁之间的垂直距离。涉及流动通道的术语"宽度"在流动通道中任何给定的位置上应指在该处两个侧壁之间的最短距离。术语"底板"应指其中形成空腔开口的流动通道的壁。术语"内顶"应指相对于底板的流动通道的壁。与流动通道有关的术语"侧壁"应指在底板与内顶之间延伸的流动通道壁。空腔开口的平面应指由空腔的边缘限定的平面，该边缘是空腔与流动通道之间的界面。如果该边缘没有完全落入一个平面中，则空腔开口的平面应指与该边缘最适合的平面。术语"四边形"应指具有4个直边的形状，但是该术语不排除具有如本申请所指出的圆角半径的拐角。与空腔相关的术语"深度"应指从空腔开口的平面到空腔的最深点之间的垂直距离。空腔的最大长度应定义为在与空腔开口的平面平行的平面中测量的空腔在流动方向上的最大长度。当表述诸如"上"和"下"在本申请中针对装置使用时，假定装置的取向使得一个或多个空腔的开口朝上。术语"药物粉末"应指除了任何活性药物成分之外，所有的粉末制剂还包括但不限于任何的载体、稀释剂或包衣。


出于示例目的，将通过实施方案和实施例并参照附图更详细描述本发明，其中图I是第一实施方案的流动通道区域的截面示意图2是第二实施方案的流动通道区域的截面示意图；图3a_3d是图I的流动通道区域的局部的示意性透视图，显示运转的顺序；图4是整个第一实施方案的平面图；图5是第一实施方案的空腔盘和支持物的分解透视图；图6是第三实施方案的局部的纵剖图，显示空腔盘和两个空腔；图7是实施例I中使用的US4，446，862的吸入器的流径的计算机建模的透视图；图8是图7的计算机流径建模的侧视图；图9是实施例2中使用的本发明的吸入器的流径的计算机建模的透视图；
图10是显示对在图7和8的流径中以及在本发明的流径中夹带粉末的计算机建模的结果的图；图Ila是本发明的流径的计算机建模的侧视图；图Ilb是图Ila中所示的空腔的平面图；图12是显示4种不同形状的空腔的粉末保留的柱形图；图13是显示两种备选设计的空腔和9种不同粉末制剂的粉末保留度的图；图14a和14b分别是本发明的装置的备选的流径建模的侧视图和透视图；图15a和15b分别是具有增大的通路高度的装置的备选的流径建模的侧视图和透视图；以及图16是第三实施方案的改进形式的空腔盘的透视图。实施例I (现有技术)图7和8显示在US4，446，862 (上文中提及)中所述的装置的流径的计算机建模。该模型基于在该现有的专利中所述的主要实施方案(图I至4a)。该装置包括平的圆柱形流动室101，其底座位于包含吸入用粉末的标准尺寸4药物胶囊的单独部分102中。6个空气入口 103绕着流动室的一半环状面平均地间隔开并位于朝向下端的位置。直径比入口103的直径大得多的口用接口 104与入口 103对称地相对。一些尺度具体描述在US4, 446，862中。例如入口直径据称为2mm (参见第6栏第19行)，且标准尺寸4胶囊的使用具体描述在第7栏第15行。尺寸4胶囊的胶囊底座内直径为约5mm，胶囊底座长度为约7mm。其余尺度取自根据文中指出的值按比例绘制的图4a中。该模型用于模拟装置中的流动，其中使用计算流体动力学技术，具体是采用ANSYS 软件Fluent版本6. 3. 26进行雷诺平均纳维-斯托克斯方程式(RANS)、湍流、三维、稳态计算流体动力学(CFD)算法。在US4, 446，862 中，装置的压降据称为 4. 7cm H2O (约 0. 46kPa)，以产生 28. 31/min的流速。在CFD模拟中，该压降产生21.91/min的流速，这表示模拟结果与US4，446，862中报道的结果的非常好的相关性。为了得到较接近US4，446，862的目标流速的流速，在模型中需要0. 76kPa的压降。测试吸入器设计的目前标准压力差是4kPa，即普通患者往往会产生的。虚弱的患者可能产生约2kPa，而非常健康的人会产生约6kPa。下表显示4组不同压力和相应的体积流速的结果。采用4kPa压力，因为它是现代日标准测试条件。基于上面讨论的原因采用0. 46kPa和0. 76kPa，而基于下面在实施例2的讨论中解释的原因采用0. 17kPa。每种情形都用计算机计算多个如下参数，在下表I中标记为 1-8 参数I :在整个空腔内的空腔表面处的平均剪切应力(Pa)；参数2 :在空腔的下半部的空腔表面处的平均剪切应力(Pa)；参数3 :在整个空腔内的平均流速(ms—1)；参数4 :在空腔的下半部的平均流速(ms—1)；参数5 :在整个空腔内的平均涡量(1/s)；参数6 :在空腔的下半部的平均涡量(1/s)；参数7 :在整个空腔内的平均湍流动能(m2/s2);以及
参数8 :在空腔的下半部的平均湍流动能(m2/s2)。本申请发明人认为，就空腔的下半部(基于从空腔开口平面到空腔的底部的垂直距离的一半)而言，在空腔的壁上的平均表面剪切应力代表该模型的清空效率的最佳指示。壁剪切应力定义为
p
Ii其中w是分子粘度，而^是在壁上的法向速度梯度。表I中，AP是压力差(kPa)，Q是体积流速(1/min)。表I
____参数
P(kPa) QQ/tnin) 1 2 3 4 5 6 7 8
r n4.00 66.53 1.72 0.43 2.73 1.18 5000 1800 32.00 3.10----------
0.46 21.90 0.28 0.06 0.39 0.85 1637 592 2.49 0.260.17 12.96 0.10 0.02 0.45 0.19 876 288 0.69 0.060.76 28.58 0.45 0.08 1.11 0.49 2133 724 4.70 0.45实施例2-本发明的装置的CFD建模本发明的装置的计算机建模使用实施例I中所用的同一软件产生。整个吸入器装置具有更自动化的功能，并且比US4，446，862中所述的装置更复杂。在吸入器中存在两条流径，即，一条通过粉末空腔的流径和旁路通道。通过空腔的流径比现有技术中的流径稍微更曲折些，并且在流动通道达到空腔之前可存在中等显著的压降。例如，在向上通向空腔的整个流径的部分，在正常使用中可存在0. 01至2. OkPa的压降。在该范围的下限优选为例如，0. I 至 I. OkPa0由于这些原因，基于在这两种吸入器之间的总体压力和体积流动等的直接比较并非真正的最好测试。但是，以在空气入口与口用接口之间的4kPa压力差分析整体吸入器，其结果示于下表2中第I排。表2中的其余结果是更好地对应于在US4，446，862中所述的装置的非常简单流径的流径区段的结果。建模的流径示于图9中。该流径准确地表示关于清空粉末空腔的流动的关键部分。该空腔示于41，通过空腔的流动通道示于42。空腔的尺度在下表3的"A"栏给出。邻近空腔的流动通道的高度为I. 5mm,以及针对流动方向F，在上游端的宽度为3. 1_，在下游端的宽度为5. 1mm。在空腔的上游侧上的流动通道42的底板的部分43是倾斜的。从该底板伸出引起湍流的是障碍物或凸出物44，即所谓的"扰流子(turbulator)"。该要素的目的是促进在通道42中的流动中的湍流，然后在空腔41中赋予剪切力驱动流。在该实施例中，在流径中具有或不具有扰流子44的情形下得到结果；这在表中已经指出。针对本发明的装置，用计算机计算实施例I中采用的同样8个参数，并且下表2中的编号栏对应于表I。8个结果中的4个结果是参数在整个空腔的平均，而其它4个是仅仅对空腔的下半部的平均。图9中空腔向下一半处的线45显示空腔的上半部和下半部之间的分界线其位于从空腔开口平面到空腔底部的垂直距离的一半处。第一排结果是就4kPa的标准压降而言整个吸入器的计算机建模的结果。该压降中约IkPa"损失"在吸入器模型的其它部分。因此，就第一排结果而言，通过图9所示的流 径的压降可假定为约3kPa。用于第一排结果的模型包括旁路通道，这意味着体积流速与图9中所示的流径的短区段的其它结果相比是非常高的。仅通过图9流动通道的体积流速在括号中示出。其余结果是就仅通过图9流径的给定压降而言。该流径区段的选择使得其尽可能与US4，446，862装置相当。在这些情形的3种情形中，在流径中包括扰流子。在一种情形中，省略扰流子。表2
______参数
__P(kPa) Q(IZmin) 1 2 3 4 5 6 7 8
整个吸入器 4.00 57.50 3.46 2.00 5.14 4.44 15800 10400 9.67 5.96
-无扰流子___(12.1)_________
有扰流子 1.50 12.26 4.17 1.87 5.38 4.36 17661 11012 10.23 5.19无扰流子 1.50 12.86 3.57 1.65 4.73 3.98 15563 10498 8.05 4.58有扰流子 0.46 6.16 1.26 0.37 2.43 1.63 8108 4106 3.08 1.11有扰流子 7.00 29.70 19.77 14.10 15.51 15.09 49053 39056 45.96 32.49在表I中，AP是压力差(kPa)，Q是体积流速(1/min)。比较这些结果，显而易见的是在本发明的装置中的空腔内比US4，446，862的空腔内引起强劲得多的流动。在表I和2的第4行中，施加了 US4，446，862中指定的0. 46kPa压降。在本发明的装置中在空腔的下半部的平均表面剪切应力(参数2)是0.37Pa，而在US4, 446, 862的装置中仅仅是0. 06Pa。该差异高于6倍，其是在如上所讨论，本申请发明人认为是空腔清空效率的最佳指示的参数上的差异。比较各表的第I排(在各情形中在整个吸入器施加4kPa的压降)，本发明的吸入器和US4，446，862的装置的参数2的值分别为3. 46Pa和I. 72Pa (大于2倍)，尽管压力损失会在本发明的吸入器的其它部分中发生并且流动中的大部分会通过旁路通道。在表2的第3排中，在流径中施加I. 5kPa的压降，其中没有扰流子要素；这导致流速为约12. 91/min以及空腔下半部的平均表面剪切应力为3. 57Pa。在US4，446，862的装置中的类似流速产生仅仅0. 02Pa的空腔下半部的平均表面剪切应力。实施例3采用一种不同的CFD建模技术(使用ANSYS 软件CFX 版本11. 0，进行RANS湍流、三维、暂态多相CFD)来对多个空腔中的空气流中的粉末移动建模，具体得到与空腔清空相关的结果。该软件使用具有50微米粒度的分散颗粒模型来模拟相间的动量转移。将实施例2/图9的流径(无扰流子)与实施例I的流径(US4，446，862的装置的CFD模型)相比较。将相同的流速121/min应用至各流径，并且在该模型中，空腔初始填充 有粉末至总体空腔体积的2/3。对在启动空气流之后的首个IOOmS进行模拟。从图10中的结果曲线图可看出，在IOOmS之后，本发明的流径的空腔基本上是空的，而US4，446，862装置的空腔还包含超过原始粉末质量的90%的粉末。如果展开该模拟则可能更多的粉末夹带在US4，446，862装置内的空气流中，但是该实施例至少表明清空本发明的装置或流径中的空腔的速率看起来显著优于US4，446，862的速率。通常在吸入器领域中被认为适宜的是在尽可能短的时间内带走粉末。实施例4参照图Ila和11b，显示本发明的流径。在实施例2中所述的CFD模型中改变空腔的各种尺度。这些尺度示于图Ila和11b，还示于下表3中。圆角半径示于图Ilb的207处，后半径示于图Ila的203处，前(下游)半径示于204处，长度示于201处，深度示于202处。后半宽度示于图Ilb的205处，前半宽度示于206处。通过空腔的流动通道示于210处，空腔示于211处。流动方向通过箭头F指示。一种备选的空腔形状(其中相应的附图标记指示几何形状的相当的要素)示于图Ilc和Ild中。共测试了六种设计。采用与实施例I和2中相同的软件进行分析。该模型包括扰流子(在图Ila中标为212)。对于各几何形状，计算在空腔的下半部的平均表面剪切应力。结果示于下表3中。表权利要求
1.一种用于分配携带药物粉末剂量的气流的干粉吸入器装置，该装置包括流动通道(4 ；37 ；42 ；52 ；210)和具有开口 (20)的粉末存储空腔(5 ；33 ；41 ；51 ;211)，其中所述空腔开口是在流动通道的壁(7;54)中并且流动通道经设置以导向空气流使其通过空腔开口，并且其中(i)所述空腔开口具有四边形形状，诸如矩形或梯形，并且(ii)所述空腔开口在流动方向(F)上的长度(201)是⑴空腔深度(202)的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流动方向上的最大长度的至少80%。
2.权利要求I的装置，其特征在于所述空腔开口(20)的圆角半径为0.OOlmm至0. 5mm,优选 0. 01mm 至 0. 3_。
3.权利要求I或2的装置，其特征在于所述开口(20)的长宽比的范围为I.5至4.0，优选I. 8至3. 5，更优选2. 6至3. 2。
4.前述任一项权利要求的装置，其特征在于所述空腔开口在流动方向(F)上的长度(201)是空腔深度(202)的105% 140%，优选110% 135%。
5.前述任一项权利要求的装置，其特征在于邻近所述空腔的流动通道(4；37 ；42 ；52 ；210)的最大高度是0.5mm 4mm,优选0. 5mm 3mm,更优选1_ 2mm。
6.前述任一项权利要求的装置，其特征在于所述流动通道(4；37 ；42 ；52 ；210)经设置产生通过所述空腔开口的基本上单向流动。
7.前述任一项权利要求的装置，其特征在于在空腔区域中的所述流动通道(4；37 ；42 ；52 ；210)的最大宽度为2_ 6_。
8.前述任一项权利要求的装置，其特征在于针对于流动方向，所述空腔(5；33 ；41 ；51 ；211)的下前缘和/或下后缘(17,16)的半径是0.5 3mm,优选I. 5mm 2. 5mm,更优选I.75mm 2. 25mm0
9.前述任一项权利要求的装置，其特征在于流动扰动部件(44;212)从流动通道壁伸出，该流动扰动部件所处位置使得其最上游范围是所述空腔(5 ；33 ；41 ；51 ；211)上游的1mm 20mm,优选2mm IOmm,更优选3_ 7mm之间。
10.权利要求9的装置，其特征在于所述流动扰动部件(44；212)从其中形成空腔开口的壁伸出。
11.前述任一项权利要求的装置，其特征在于与所述空腔关联的盖部件(35)可在第一位置和第二位置之间移动，在第一位置空腔(33)封闭而在第二位置该空腔开放，并且所述盖部件提供流动通道(37)的边界的一部分。
12.前述任一项权利要求的装置，其特征在于在所述空腔的下游，第二粉末存储空腔通向流动通道。
13.前述任一项权利要求的装置，其特征在于多个流动通道(37)设置在圆的环状面周围，所述流动通道经设置使得流动方向针对所述圆是放射状，至少一个所述粉末存储空腔(33)位于每个流动通道中。
14.前述任一项权利要求的装置，其在一个或多个空腔中装有药物粉末(38)。
15.权利要求14的装置，其中所述药物粉末包含选自下述的活性成分莫米松、异丙托溴铵、噻托溴铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、倍氯美松双丙酸酯、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇碱和硫酸沙丁胺醇、非诺特罗、3-[2-(4_羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷-磺酸胺盐酸盐、却达特罗、阿地溴铵、N_[2_( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-轻基-2-氧代-2, 3_ 二氧-1, 3_苯并喔唑_7_基)乙基]氛基}乙基)_3_[2_(I-蔡基)乙氧基]丙酸胺或其药用盐(例如，二氢溴酸盐)；N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其药用盐(例如，二-D-苯乙醇酸盐)；[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如，半-萘-1，5-二磺酸盐)；(R)-I-[2-(4-氟-苯基)_乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二环[2.2.2]辛烷盐(例如，氢溴酸盐或甲苯磺酸盐)；或者它们中任意两种或更多种的组合。
16.一种用于分配携带药物粉末剂量的气流的装置，该装置包括(a)具有单一开口的粉末存储空腔(33)以及(b)在第一位置和第二位置之间可移动的盖部件(35)，在第一位置所述空腔封闭而在第二位置所述空腔开放，其中当该盖部件在第二位置时，其提供流动通道(37)的边界的一部分，所述空腔开口位于该流动通道的壁中，并且所述流动通道经设置导向空气流使其通过空腔开口，并且其中(i)所述空腔开口具有四边形形状，诸如矩形或梯形，以及(ii)所述空腔开口在流动方向上的长度为空腔深度的50% 150%。
17.权利要求16的装置，其特征在于在所述空腔的下游，第二粉末存储空腔通向流动通道(37)，并且当盖部件(35)位于所述第一位置时第二空腔也是封闭的，且当所述盖部件位于第二位置时第二空腔也是开放的。
18.权利要求16或17的装置，其在一个或多个空腔中装有药物粉末(38)。
19.权利要求18的装置，其中所述药物粉末包含选自下述的活性成分莫米松、异丙托溴铵、噻托溴铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、倍氯美松双丙酸酯、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇碱和硫酸沙丁胺醇、非诺特罗、3-[2-(4_羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷-磺酸胺盐酸盐、却达特罗、阿地溴铵、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-轻基_2_氧代-2, 3_ 二氧-1, 3_苯并喔唑_7_基)乙基]氛基}乙基)_3_[2_(I-蔡基)乙氧基]丙酸胺或其药用盐(例如，二氢溴酸盐)；N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其药用盐(例如，二-D-苯乙醇酸盐)；[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如，半-萘-1，5-二磺酸盐)；(R)-I-[2-(4-氟-苯基)_乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二环[2.2.2]辛烷盐(例如，氢溴酸盐或甲苯磺酸盐)；或者它们中任意两种或更多种的组合。
20.一种用于分配携带药物粉末剂量的气流的干粉吸入器装置，该装置包括流动通道(4 ；37 ；42 ；52 ；210)和具有开口 (20)的粉末存储空腔(5 ；33 ；41 ；51 ;211)，其中所述空腔开口位于该流动通道的壁(7;54)中，并且该流动通道经设置以导向空气流使其通过空腔开口，并且其中所述空腔开口在流动方向(F)上的长度(201)是⑴空腔深度(202)的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流动方向上的最大长度的至少80%，其特征在于邻近空腔的流动通道的横截面积的范围是Imm2至20mm2,优选3mm2至10mm2。
21.一种用于分配携带药物粉末剂量的气流的干粉吸入器装置，该装置包括流动通道(4 ；37 ；42 ；52 ；210)和仅具有单一开口 (20)的粉末存储空腔(5 ；33 ；41 ；51 ;211)，其中所述空腔开口位于该流动通道的壁(7;54)中，并且该流动通道经设置以导向空气流使其通过空腔开口，并且其中所述空腔开口在流动方向(F)上的长度(201)是空腔深度(202)的50% 150%，其特征在于邻近空腔的流动通道的横截面积的范围是Imm2至20mm2，优选3mm2 至 10mm2。
22.一种用于分配携带药物粉末剂量的气流的干粉吸入器装置，该装置包括流动通道(4 ；37 ；42 ；52 ；210)和仅具有单一开口 (20)的粉末存储空腔(5 ；33 ；41 ；51 ;211)，其中所述空腔开口位于该流动通道的壁(7;54)中，并且该流动通道经设置以导向空气流使其通过空腔开口，并且其中所述空腔开口在流动方向(F)上的长度(201)是空腔深度(202)的50% 150%，其特征在于紧邻空腔的流动通道的最大高度是0. 5mm 4mm。
23.一种用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法，其包括使空气流通过前述任一项权利要求的装置的含有粉末的空腔(5 ；33 ；41 ；51 ；211)的开口(20)。
24.一种用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法，其包括使空气流通过含有粉末的空腔(5 ；33 ；41 ；51 ；211)的开口(20)，其中空腔开口在流动方向(F)上的长度(201)是(i)空腔深度(202)的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流动方向上的最大长度的至少80 %，其特征在于紧邻空腔开口的流动速度是至少15m/s。
25.一种用于分配携带药物粉末剂量的气流的方法，其包括使空气流通过仅具有单一开口的含有粉末的空腔(5 ；33 ；41 ；51 ；211)的开口(20)，所述空腔开口在流动方向上的长度为空腔深度的50% 150%，其特征在于紧邻空腔开口的流动速度是至少15m/s。
26.权利要求23至25中任一项的方法，其特征在于紧邻空腔开口的流动速度是至少20m/s,优选至少20m/s,更优选至少30m/s,更优选至少40m/s,或者高达50m/s。
27.权利要求23至26中任一项的方法，其特征在于分配后在空腔中残留的粉末占分配前在空腔中的粉末的总质量的0. 1% 10%，优选I % 8%，更优选1% 5%。
28.权利要求23至27中任一项的方法，其特征在于在空腔的下半部的平均表面剪切应力是至少0. 5Pa,优选至少IPa,更优选至少I. 5Pa。
29.权利要求23至28中任一项的方法，其特征在于在空腔的下半部内的平均湍流动能是至少3m2/s2，优选至少4m2/s2，更优选至少5m2/s2。
30.权利要求23至29中任一项的方法，其特征在于在空腔的下半部内的平均涡量是至少2，0001/s，优选至少4，0001/s，更优选至少10，0001/s。
31.权利要求23至30中任一项的方法，其特征在于在空腔的下半部内的平均流速是至少I. 5m/s,优选至少3m/s,更优选至少4m/s。
32.权利要求23至31中任一项的方法，其特征在于在空腔中的流动仅仅由剪切力驱动空腔流动现象产生。
33.权利要求23至32中任一项的方法，其特征在于所述药物粉末包含选自下述的活性成分莫米松、异丙托溴铵、噻托溴铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、倍氯美松双丙酸酯、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇碱和硫酸沙丁胺醇、非诺特罗、3- [2- (4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N- [2- [2- (4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷-磺酰胺盐酸盐、茚达特罗、阿地溴铵、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1_萘基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐(例如，二氢溴酸盐)；N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基_2_氧代-2，3- 二氢-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其药用盐(例如，二-D-苯乙醇酸盐)；[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如，半-萘-1，5-二磺酸盐)；(R)-l_[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌卩定-I-基-丙酸氧基)-1-氮鐵_ 二环[2. 2. 2]羊烧盐(例如，氢溴酸盐或甲苯磺酸盐)；或者它们中任意两种或更多种的组合。
34.用于权利要求I至22中任一项所述的装置的置换储料盒，所述储料盒包括装有药物粉末的一个或多个空腔。
35.用于干粉吸入器的空腔盘(32)，所述空腔盘包括以圆形模式设置在该盘上的多个含有粉末的空腔(33)，所述空腔各自具有梯形开口，其可被可移动的密封件或盖(35)覆盖，各空腔在径向上的长度为空腔深度的50% 150%。
36.权利要求35的空腔盘，其中各空腔(33)在径向上的长度为该空腔在所述径向上的最大长度的至少80%。
37.权利要求35或36的空腔盘，其中针对于流动方向，空腔(33)的下前缘和/或下后缘的半径为0. 5 3mm,优选I. 5mm 2. 5mm,更优选I. 75mm 2. 25mm。
全文摘要
本发明涉及一种用于吸入携带药物粉末(2)剂量的至少一股气流的装置(1)。该装置包括通向流动通道(4)的含有粉末的空腔(5)。所述流动通道经设置以导向吸入空气流使其通过空腔开口。从而通过剪切力驱动空腔流的现象在空腔(5)中引起循环流。粉末夹带至该循环流中并解聚集，然后离开空腔并变为夹带在沿着流动通道(4)的空气流中。
文档编号A61M15/00GK102711883SQ201080038777
公开日2012年10月3日 申请日期2010年6月30日 优先权日2009年7月1日
发明者J.雷梅尔加斯, M.斯文森, O.拉斯托, P.A.谢尔格伦 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司