专利名称：用于治疗增生性疾病的联合疗法的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及用于治疗增生性疾病(proliferative disease)尤其是癌症的新型化学组合和方法。
背景技术：
癌症通常用化学疗法和/或放射疗法进行治疗。尽管经常有效用于破坏大量的肿瘤细胞，但是这样的疗法经常遗留对治疗有抗性的大量肿瘤细胞。这些抗性细胞能够增殖而形成对治疗也有抗性的新肿瘤。使用化疗药物的已知组合已导致多药抗性(“MDR”)肿瘤细胞。增生性疾病如癌症的模式是多因子的。例如，对过去四十年的研究已导致认识到， 细胞毒性剂(或抗增生剂)包括干扰微管组成(microtubule formulation)的抗代谢剂、 能够交联DNA的烷基化剂、通过阻断DNA复制而能够干扰DNA烷基化的基于钼的试剂、抗肿瘤抗生素剂、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitor)等。在这样的疾病的治疗中， 具有不同机制的药物可以进行组合(即，联合疗法)，具有有益的效果，包括有效治疗MDR肿瘤细胞以及最小化副作用如不期望的细胞毒性。然而，这里的困难在于，不是所有已知的抗增生剂的组合提供有用或有益的效果，并且相应地在许多实验室的研究目前集中在开发新的且有用的抗增生组合伴侣(联合配体，combination partner)。
发明内容
本发明提供一种用于治疗增生性疾病的药物组合(药物组合物或药物联用， pharmaceutical combination)，包括(a)微管蛋白聚合抑制剂，和(b)mT0R(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂。本发明还提供一种用于治疗增生性疾病的方法，包括向需要其的患者给予(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mT0R抑制剂的步骤。本发明还提供(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mT0R抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。本发明还提供联合(b)mT0R抑制剂使用的(a)微管蛋白聚合抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。本发明还提供联合(a)微管蛋白聚合抑制剂使用的(b)mTOR抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。本发明进一步提供一种药物组合物，包含(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mT0R抑制剂。令人惊讶地，已发现在利用包含(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mT0R抑制剂的组合来治疗增生性疾病中的效果大于单独利用(a)或(b)能够实现的效果。即，已发现本发明的组合具有加合或协同效应。
图1是示出了本发明的组合的提出效果的示意图。图2是示出了对于实例2化合物(Example 2compound)与替西罗莫司 (temsirolimus)的组合对于各种癌细胞系的联合指数值(combination index value)的图表。图3是示出了利用实例2 (化合物)处理的人肾异种移植物的免疫化学分析的照片。图4示出了与CA4P和本发明的化合物实例2 (化合物)之间的血管性衰竭(肿瘤灌注减少)的比较水平有关的％灌注对照相对于化合物的量(mg/kg)的曲线图。图5示出了与化合物实例2 (化合物)在带有MDA-MB-231原位乳腺实性肿瘤的 Balb/c nu/nu小鼠中的肿瘤生长抑制有关的肿瘤体积比(天*/第1天)相对于时间(天) 的曲线图。图6示出了用实例2 (化合物)和mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin) (+/-SEM)处理的Caki-I异种移植物的肿瘤体积(mm3)相对于时间(天)的曲线图。图7示出了对于用实例2 (化合物)和mTOR抑制剂雷帕霉素处理的具有Caki-I 异种移植物的小鼠的存活的百分比存活相对于时间(天)的曲线图。
具体实施例方式在整个本说明书及所附权利要求书中，除非上下文有其他要求，术语“包括”及变形如“包含”和“含有”应被理解为，暗示包括所述的整数或步骤、或整数或步骤的组，但不排除任何其他的整数或步骤、或整数或步骤的组。本说明书中对任何现有公开(或来源其的信息)、或对已知的任何事情的提及，不是并且不应被视为承认或表示或任何形式的启示，该现有公开(或来源于其的信息)或已知的事情形成本说明书所涉及的研究领域中的公知常识的一部分。组合伴侣(a):微管蛋白聚合抑制剂(TPI)如本文中使用的，术语“微管蛋白聚合抑制剂”是指这样的任何和所有化合物，其直接与微管蛋白相互作用并抑制微管蛋白聚合，并由此干扰微管的生理功能。微管蛋白抑制剂(TPI)经常被称为微管“不稳定(destabilising)”剂。这样的化合物应与微管蛋白相互作用化合物如紫杉烷类和爱博霉素类(印othilones)(其使微管蛋白聚合物稳定并抑制微管蛋白解聚(即微管稳定剂))形成对照。合适TPI的实例包括⑴合成化合物· ABT-751(E7010, Abbott)· MPC-6827 (Azixa , Myriad Pharmaceuticals)· AEZS-112 (ZEN-012，Eterna Zentaris)‘ CYT997(Cytopia)· MN-029 (Denibulin, MediciNova/Angiogene)‘ EPC2407 (EpiCept)· ZI0-301(Indibulin, Ziopharm Oncology)
(ii)天然产物衍生物·(vinflunine) (Javlor, Pierre Fabre Medicament)
生物碱类(vinca alkaloids)(例如长春灭瘟碱(vinblastin)、长春新碱(vincristine)和长春瑞滨(vinorelbine))·考布他汀(combretastatin)· CA4 (Zybrestat , OXiGENE)· 0xi4503 (OXiGENE)· AVE8062(AC7700, Sanofi Aventis)·甲磺酸艾日布林(Eribulin Mesylate) (E7389, Eisai) 多拉司他汀 10(Dolastatin 10) (NCI)· ftkH^T (Tasidotin) (synthadotin, Genzyme)· 2-甲氧雌留二醇(2-methoxyestradiol) (2ME2 或Panzem ，EntreMed)· E7974(Eisai)· NPI-2358(Nereus Pharmaceuticals)微管是丝状聚合物，其是细胞骨架的关键成分。它们是在聚合和解聚的状态之间波动的动态结构。这种性能使得微管能够调节细胞形状、粘附、迁移和增殖。TPI直接中断 (破坏，disrupt)微管聚合过程并相应地具有实现(招致或达到，effect)细胞形状改变和抑制细胞增殖的能力。这些性能对于TPI作为用于治疗癌症的治疗剂以及在本发明的组合中的应用是很重要的。主要由于它们的选择性地关闭(停止或衰竭，shut down)通过肿瘤的血流的能力，TPI化合物在癌症治疗中很重要。通过化疗用TPI剂的开发和新的广泛临床使用，靶向微管蛋白聚合抑制已经成为一种非常良好有效的抗癌途径。TPI可以基于它们的特定微管蛋白结合位点进行分类。长春花生物碱类与微管蛋白的结合定义(限定，define)利用这些化合物观察到的介导微管蛋白不稳定化活性的位点。该“长春花”位点已被证实直接结合实现微管蛋白不稳定的大量化合物。秋水仙碱(秋水仙素，colchicine)与微管蛋白的结合限定与“长春花”位点情形一样的引起微管蛋白不稳定的独立结合位点。尽管TPI与“长春花”位点的结合作为抗癌化疗剂已成功，但是“秋水仙碱”位点结合剂相对被忽视，可能是由于缺少由秋水仙碱提供的治疗空白。然而，最近，已经描述了大量“秋水仙碱”位点结合剂，其具有引起实性肿瘤内的血管阻断的能力。这些TPI被称为血管阻断剂(VDA)。表现出VDA能力的“秋水仙碱”位点结合剂中的许多是基于天然产物如考布他汀(CA4P，0Χ -4503, AVE-8062)、秋水仙碱(ZD6126)和脱氢苯基阿夕斯丁(phenylahistin) (NPI-2358)，尽管其他的是合成化合物 (MN-029 和 EPC2407)。TPI由于干扰微管完整性而充当VDA，导致内衬(line)肿瘤的血管的内皮细胞的细胞骨架改变。作为结果，这些通常是扁平的细胞变为更圆形的，并失去它们的细胞之间的接触。这些事件导致肿瘤血管变窄并最终堵塞通过这些血管的血流。与这些试剂相关的肿瘤选择性起因于这样的事实，即肿瘤血管系统比正常血管系统更弱并且更趋于瓦解。然而， 大量与VDA相关的剂量受限毒性是由于健康组织中血流的减少。
在一个优选实施方式中，TPI是通过结合于微管蛋白的秋水仙碱位点而起作用的 TPI。能够用来确定TPI是否在微管蛋白的秋水仙碱位点处起作用的测定在本领域是已知的，如在 Ma，R et al, Cancer Chemother. Pharmacol.，2008，Sept 62(4)559-68 中。在另一实施方式中，TPI是在秋水仙碱结合位点处起作用且是基于有环呋喃类 (annulated furans)(例如苯并呋喃，呋喃并[2, 3-d]嘧啶_2 (IH)-酮等)、苯并噻吩和吲哚结构骨架的 TPI，如在 US 7，456，214、US 7，429，681、US 7，071，190、US 6，849，656、US 5, 886, 025,US 6，162, 930,US 6, 350, 777,US 5, 340, 062,WO 06/084338,WO 02/060872,WO 07/087684和W008/070908中公开的那些。在一个实施方式中，TPI选自在 WO 06/084338,WO 07/087684 或 WO 08/070908 中公开的TPI。在一个实施方式中，TPI选自下式(I)的化合物及其盐
权利要求
1.一种用于治疗增生性疾病的药物组合，包括(a)微管蛋白聚合抑制剂，以及(b) mTOR抑制剂。
2.一种用于治疗增生性疾病的方法，包括向需要其的患者给予(a)微管蛋白聚合抑制剂、以及(b)mTOR抑制剂的步骤。
3.(a)微管蛋白聚合抑制剂、以及(b)mTOR抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。
4.联合(b)mTOR抑制剂使用的(a)微管蛋白聚合抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。
5.联合(a)微管蛋白聚合抑制剂使用的(b)mTOR抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。
6.一种药物组合物，包括(a)微管蛋白聚合抑制剂，以及(b)mTOR抑制剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合、方法、应用或组合物，其中，所述微管蛋白聚合抑制剂是下式(Ib)的化合物，或其盐、溶剂化物或前药其中X表示0、S、SO、SO2, Se, SeO, SeO2或NR，其中R选自H、0、可选取代的酰基、可选取代的烯基、可选取代的烷基、可选取代的芳基、可选取代的环烯基、可选取代的环烷基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂环基、和可选取代的磺酰基； Ric表示烷氧基； Rid表示羟基或氨基；Q表示H、CN、卤素、三烷基硅烷基、可选取代的烷基、可选取代的烯基、可选取代的炔基、可选取代的酰基、可选取代的氧酰基、可选取代的酰氨基、可选取代的氨酰氨基、0R"、 SR"或NR〃 R〃、或者NR〃 ‘ NR"‘，其中各个R〃独立地表示H、可选取代的烷基、可选取代的烯基、可选取代的炔基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的酰基和可选取代的氧酰基，其中各个R"‘独立地表示H、可选取代的烷基、可选取代的烯基、可选取代的炔基、可选取代的芳基和可选取代的杂芳基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的组合、方法、应用或组合物，其中，所述微管蛋白聚合抑制剂是下式(II)的化合物，或其盐、溶剂化物或前药
9.根据权利要求1至6中任一项所述的组合、方法、应用或组合物，其中，所述微管蛋白聚合抑制剂是下式(III)的化合物，或其盐、溶剂化物或前药
10.根据权利要求9所述的组合、方法、应用或组合物，其中，所述式(III)的化合物是下式的化合物
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合、方法、应用或组合物，其中，所述mTOR 抑制剂选自 BEZ2!35(NVP-BEZ2;35)、地磷莫司(AP 23573，MK_8669)、PI_103、雷帕霉素(西罗莫司，雷帕鸣)、替西罗莫司 CToricel,CCI-779)、依维莫司(Af initor, RADOOl, Certican)、 ABT 578、SAR 543 和 AP 23841。
12.根据权利要求11所述的组合、方法、应用或组合物，其中，所述mTOR抑制剂是依维莫司或替西罗莫司。
13.根据权利要求11所述的组合、方法、应用或组合物，其中，所述mTOR抑制剂是依维莫司。
14.根据权利要求11所述的组合、方法、应用或组合物，其中，所述mTOR抑制剂是雷帕毒素。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合、方法、应用或组合物，其中，所述增生性疾病选自肾癌、卵巢癌和肺癌。
16.根据权利要求15所述的组合、方法、应用或组合物，其中，所述增生性疾病是肾癌。
全文摘要
一种微管蛋白聚合抑制剂和mTOR抑制剂的药物组合物以及一种利用微管蛋白聚合抑制剂和mTOR抑制剂的组合来治疗增生性疾病的方法。
文档编号A61P35/00GK102596197SQ201080044059
公开日2012年7月18日 申请日期2010年8月25日 优先权日2009年8月27日
发明者加布里埃尔·克雷米迪奥蒂斯, 安娜贝尔·莱斯克, 戴维·毕比 申请人:生物学特性有限公司