专利名称：经皮注射针形式的药物和疫苗的配制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以固体穿透针、“注射针”的形式经皮给予药物和疫苗的配制剂，固体穿透针和“注射针”通过简单的推进器或注射器装置经表皮插入。在注射入组织以后，注射针释放所含药物并且是可生物降解的或可生物再吸收的。尤其是，本发明的注射针是借助于聚合方法制造的整体，上述聚合过程允许加入药物和疫苗并产生足够硬的注射针，在由推进器或注射装置施加的瞬间力的作用下能够穿透皮肤。相对于传统经皮药物递送系统，这些注射针可以提供安全、简便、和有效的替代方式，传统经皮药物递送系统是基于皮下注射针和注射器、以及需要冷冻贮存和在给药之前进行重溶的药物。
背景技术：
许多药物是由合格的医务人员通过注射经皮给药，可以是皮内、皮下或肌内。这包括用无菌水重溶药物的第一步骤，将适当体积的重溶药物装入注射器的第二步骤，以及通过无菌皮下注射针给予患者的第三步骤。这种注射过程可能会有问题，尤其是在技术和物质资源有限的地点和条件下。尤其是，许多生物活性分子和制剂在运输和储存期间需要冷冻，因而冷冻链的故障会导致损失大量药物。此外，在微生物污染或使用不正确容积的情况下，需要用无菌水进行重溶也会是问题。在给予药物以后，注射器和皮下注射针的潜在的重复使用还产生传播传染物质如肝炎或人免疫缺陷病毒(HIV)的严重风险。在欠发达和发展中世界中，在给予疫苗时，这些问题是特别紧急的，为此世界卫生组织已认识到需要可替换的药物递送方法(Jodar L etal. 1998 Revolutionising Immunisations. Genetic Engineering News 18-4;y ClementsCJ et al. 2004 Technologies that make administration of vaccines safer. Vaccine22:2054-2058)。通常，迄今为经皮给予药物和疫苗所提出的可替换的方法仅解决传统皮下注射针和注射器的一些缺陷，但似乎没有解决在一个单递送设计装置中的所有不便。这种情况的实例是在装置包装上具有警告存储冷冻链故障的比色指示器(颜色指示装置，colorimetric indicators)。这些部分解决方案的其它实例是基于传统针和注射器的装置，其结合用来防止可能的重复使用的自破坏机制。通常，这些装置比传统注射器和针更昂贵，并且不能避免对冷冻、重溶的需要以及由熟练人员给药的要求。另一种方式，例如描述于专利US4891319中的，是通过添加赋形剂如海藻糖的情况来稳定药物，其避免对冷冻链的需要，但仍需要在注射之前的重溶。为了避免重溶的需要，专利W002/032402提出了稳定在非水液体(其便于它们的注射)中的微颗粒中的药物的悬浮液。这些悬浮液的给药仍然需要结合皮下注射针的传统装置或复杂的液体喷射装置。其它替换方式，如在W097/48485中所提出的，包括利用"弹道"装置的含药颗粒的给药。与这些系统有关的一个问题是需要递送装置，借助于强有力的弹簧、爆发或高速液体射流提供相当大的注射力。因此，这些方法不能提供借助于简单易用的低成本的一次性装置在所需深度给予药物的方式。用来给予疫苗的一种可替换的方法，其理论上避免对冷冻、重溶、针和复杂装置的需要，是以随时注射的固体设计的药物制剂。在由类似于火器(firearm)的装置给药的高速弹丸(projectiles),以及可替换地，由直接接触皮肤的装置给药的慢速穿透“注射针的设计中，已研究了这种方式。借助于弹丸来进行药物递送的实施例结合在专利W096/140351中，其包括由固体塑料头和包含药物的空心圆柱体形成的大弹丸(7x5mm)。由于它们的较大尺寸,作为给药的替代形式，有人建议，医生或兽医先做切口并在皮肤下手动插入弹丸。专利US3948263和US4326524还提到弹道装置，其中通过0. 25 口径步枪(0. 25-caliber rifles)来射击药物。尤其是，专利US4326524提及具有固体颗粒和粘合剂的形式的药物剂型，其为弹丸提供足够的强度以承受射击和随后的冲击。所描述的弹丸具有4. 5至7. 6mm的直径以及有利于飞行的几何形状。专利US3901158和CA1019638还包含玻璃或塑料弹道装置，其在冲击下发生破裂，从而释放封装的活性药物并且它的应用主要是兽医使用。〃注射针〃的构想不同于〃弹丸〃的构想，其中〃注射针〃具有的尺寸和硬度允许通过与皮肤直接接触的简单的推进器或注射装置来给药。根据定义，这些针必须较小，具有为注射所必要的强度和刚度，并允许药物和疫苗的并入。作为例子，专利EP0139286描述了通过注射来给药并由生物相容的有机聚合物如胶原、明胶、白蛋白或壳质制备的针或棒。该专利描述了通过空心针来给予这些针，这大概是由于缺乏强度或硬度。上述文献强调避免由针引起的免疫反应，但并没有表明它们在疫苗领域的潜在应用。从溶液中的水性或有机聚合物制造注射针的一个明显的问题是在干燥过程中水或溶剂的蒸发导致的体积的减少。这代表了生产具有期望尺寸的针的一个真正的问题。专利TO94/22423指出了此问题以及需要适于注射的适当强度的针，并提出作为替代的生产方法的，用活性组分与赋形剂和聚合物的混合物挤出制备。所描述的优选的赋形剂和聚合物是那些可溶于水介质中的赋形剂和聚合物，如明胶、胶原、纤维素、琼脂糖或白蛋白。该专利并没有特别研究针注射在疫苗领域中的适用性。另外，专利US5081156和US4855134描述了并入胶原、明胶或白蛋白作为赋形剂的干扰素或吲哚美辛配方，并提出通过混合物的干燥或粉末压缩来配制针或棒的配制剂。获得的针似乎缺乏直接注射所必要的刚度，并描述了手术插入和导管的使用作为插入的方式。专利US5542920描述了用于加入注射针的简单装置，其中上述注射针具有尖端和足够的刚性以穿透皮肤。针具有0. 2至0. 8mm的优选直径和约10至30mm的长度。在针的制造中提及的赋形剂是预聚物(preformed polymers)如凝胶聚乙烯吡咯烷酮或聚乳酸乙醇酸共聚物。在这些文献中既没有特别提到它在疫苗领域中的应用，也没有提及这些针有效用于疫苗接种的方法，也没有提及加入调节剂来增加硬度。此外，专利US6102896还集中于用于给予包含药物的注射用可溶性针的注射器的设计，并再次认识到在配制这些具有必要的刚度而没有损害所加入药物的活性的针方面的困难。作为例子，上述文献认识到使用磷酸盐或金属羧酸盐玻璃的不方便，这是由于它们的融合所需要的高温，并且提出使用糖基粉末，可以将其悬浮在溶剂中以便于它们加入用于制造针的窄管。还已提出包含在溶液中或均匀分散的药物的非均相针，作为替代方式来制作具有 穿透皮肤所需要的强度的注射针。这些非均相注射针的实现描述于专利W0/03023773，其中针由可溶性固体尖端和随后的具有液体、固体或糊式的药物组成。所提出的用于制造可溶性尖端的材料包括糖玻璃。该文献并没有为这些非均相针的制造提供技术解决方案，但承认，包含残留水的配方导致包含的活性成分的降解。所描述的用于给予所提出的配方的装置具有增加的复杂性，可以预料，其会导致高成本装置。非均相微型弹丸的另一种实现方法描述于专利 W096/09070 和 Van de Wideven 2002^Development and assessment of miniprojectiles as drug carriers，，in the J. of Controlled Release 85:145-162,其中具有尖端的挤出的淀粉中空纤维充满不同的药物和疫苗，并用作微型弹丸。这些非均相针较大，通常长度为16mm，直径为3mm，并且为了它们的递送或植入，通常需要压缩的气体喷嘴或小型手术。到目前为止描述的注射针具有严重缺陷。主要地，困难在于制造均匀的可以保留 药物完整性的针，且困难在于产生具有穿过皮肤所需要的大小形状和硬度的针。因此期望发现生物相容性配方和制造方法，其允许在注射针中有效加入药物和疫苗而不损害生物活性，并且其会产生这样的注射针，该注射针是足够坚固的以通过直接接触皮肤的简单推进装置或喷嘴进行皮下注射。本发明涉及用于经皮(包括皮内、皮下或肌内位置)给予药物和疫苗的固体整体式注射针，其中部分或全部地通过聚合基质来形成药物和疫苗，而其中聚合基质形成自其中加入药物的聚合过程。在本发明中所描述的通过聚合反应的注射针制造使得能够将药物、疫苗和其它生物活性成分快速和有效加入聚合物并产生具有为穿透皮肤所必要的最佳尺寸、硬度和刚度的注射针。在本发明中描述的方法便于制造这样的注射针，其包含药物和疫苗并且还可以包含调节剂，该调节剂能够为所获得的材料提供必要的硬度，以在手动工作的作用下穿过皮肤组织，调节基质的降解性能、释放性能，和/或增强所含药物或疫苗的免疫反应或稳定性。
发明内容
本发明描述了包含药物、疫苗和其它生物活性物质的“注射针”，其并入具有足够硬度和刚度的可生物降解的或可生物再吸收的聚合物材料，以通过简单的注射器或推进器配送装置来经皮(包括皮内、皮下或肌内)给药。所描述的、适用于给予药物和疫苗的注射针可以避免对合格工作人员、冷冻链、用无菌水重溶的需要，并避免针和注射器潜在的重复使用。这可以应用于动物和人类健康领域并且在第三世界国家中或在灾难期间的人道主义援助活动的情况下或在需要自身给予药物和疫苗的情况下是特别有利的。本发明的注射针来自纳入了活性药物或疫苗的聚合过程。在制造过程中，将可聚合物质、或来自它们的聚合的材料成形为固体注射针的形式。这些聚合过程涉及将包含聚合反应的单体和其它成分、可选的调节剂、以及药物或疫苗的液相或半固体相，通常为糊或混合物，转化成注射针形状的固体整体一体式。使注射针具有穿过皮肤组织、达到皮肤、皮下、或肌肉组织、以及原位释放药物或疫苗所需要的形状、硬度和刚度。聚合过程包括通过源自可聚合单官能或多官能单体的阴离子加成或自由基加成的聚合反应。在本发明中提及的聚合过程允许药物和疫苗的直接加入、或它们以预配制纳米颗粒或微颗粒的形式加入，其中预配制纳米颗粒或微颗粒用来保留在注射针的制造和随后贮存期间它们所包含的药物或疫苗的完整性和治疗作用。可以使聚合过程结合调节剂，以增加所获得的注射针的硬度和刚度，改变它们的降解速率或药物或疫苗释放性能。本发明的描述本发明的一个方面涉及包含聚合基质的注射针，其中聚合基质用来在聚合过程中加入药物。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中按质量计注射针的至少20%由得自聚合过程的聚合基质形成。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中聚合基质是至少部分可生物降解的或可再吸收的。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中聚合基质具有IOMPa以上的刚度。
在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中聚合基质由通过一种或多种加成单体形成的加成聚合物组成。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中加成聚合物是阴离子加成聚合物。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中阴离子加成聚合物是聚氰基丙烯酸(酯/盐)类。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中聚氰基丙烯酸(酯/盐)类选自一种或多种聚氰基丙烯酸烷基酯。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中烷基是甲基、乙基、丁基、辛基或它们的任何组合。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中加成聚合物是自由基加成聚合物。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中自由基加成聚合物选自聚丙烯酸(酯/盐)类、聚甲基丙烯酸(酯/盐)类、聚乙烯类、或它们的任意组合。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中聚丙烯酸(酯/盐)类选自聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚-N-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酸碱金属盐、聚丙烯酸碱土金属盐(alkaline-terreous polyacrylate)、聚丙烯酸铵盐、或它们的任意组合。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中聚甲基丙烯酸(酯/盐)类选自包含以下的列表聚甲基丙烯酸(polymethacrylic acid)、聚2_甲基丙烯酸(polymetacrylic acid)、聚甲基丙烯酸碱金属盐、聚甲基丙烯酸碱土金属盐(alkaline-terreous polymetacrylate)、聚甲基丙烯酸铵盐、聚甲基丙烯酸_2_轻基丙酯、聚甲基丙烯酸(2-二甲基氨基)乙酯、聚甲基丙烯酸-I-甘油酯、聚甲基丙烯酰胺、或它们的任意组合。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中聚乙烯类是聚-N-乙烯基吡咯烷酮。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中聚合基质是加成聚合物，该加成聚合物来自形成线性聚合物的单官能单体的聚合。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中来自单官能单体的聚合的聚合物是聚氰基丙烯酸(酯/盐)类、聚丙烯酸(酯/盐)类、聚甲基丙烯酸(酯/盐)类、聚乙烯类、或它们的任意组合。
在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中聚合基质包含来自多官能单体的聚合的加成聚合物。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中获自多官能单体的聚合的聚合物是聚二丙烯酸类(polydiacrylate)、聚三丙烯酸类(polytriacrylate)、聚二甲基丙烯酸类(polydimethacrylate)、聚三甲基丙烯酸类(polytrimethacrylate)或它们的任意组合。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其进一步包含含有可水解或可裂解官能团的单体或交联剂。
在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中交联剂是二丙烯酸酯或三丙烯酸酯、或聚乙二醇的二甲基丙烯酸酯或三甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物(普郎尼克类，pluronics)、和官能化聚(烷酸羟基酯)和/或聚(乳酸-共-乙交酯)。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其包含缩合聚合物作为聚合物调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中缩合聚合物选自以下列表聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚己内酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸、戊酸以及它们的任意组合。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其包含天然来源的聚合物作为聚合物调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中天然聚合物选自以下列表纤维素、壳聚糖、淀粉、胶原、纤维结合蛋白、透明质酸、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、琼脂糖、藻酸、藻酸盐/酯和它们的任何衍生物、以及它们的任意组合。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其包含可溶性颗粒调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其包含表面活性调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其包含有助于提高硬度或刚度的增强调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中增强调节剂选自金属氧化物、生物玻璃、钙盐、碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐、铝酸盐、锆酸盐(circonate)或其它金属以及它们的任意组合。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其包含具有佐剂活性的调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中具有佐剂活性的调节剂选自磷酸钙、磷酸铝、氢氧化铝、磷酸钙、皂苷类、蛋白酶体、免疫刺激复合物(ISC0M)、霉菌酸和霉菌酸酯、阿夫立定(avridina)、维生素A、维生素E、卤化物、二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、胞壁酰二肽和胞壁酰三肽、单磷酰脂质A、海藻糖二霉菌酸酯、CpG寡脱氧核苷酸模体、脂质体、细胞因子、葡聚糖、右旋糖酐、香菇多糖、葡甘露聚糖、半乳甘露聚糖、醋孟南(acemanane)、干扰素、白介素、病毒小体(病毒体，virosomes)、细菌毒素、左旋咪唑以及它们的任意组合。
在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中药物是在聚合基质中的固溶体(solid solution)中。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中药物具有在聚合基质中的微粒或颗粒形式。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中药物在预制的微粒或颗粒中。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中预配制的微粒或颗粒包含稳定剂、表面活性剂和/或佐剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中以固体整体的形式包含药物。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中整体包含稳定剂、表面活性剂和/或佐剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中按质量计至少20%的注射针由得自聚合过程的聚合基质形成；以及上述聚合基质具有IOMPa以上的刚度。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中按质量计至少20%的注射针由得自聚合过程的聚合基质形成；聚合基质具有IOMPa以上的刚度；以及聚合基质由通过一种或多种加成单体形成的加成聚合物组成。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中按质量计至少20%的注射针由得自聚合过程的聚合基质形成；聚合基质具有IOMPa以上的刚度；聚合基质由通过一种或多种加成单体形成的加成聚合物组成；以及其包含天然来源的聚合物作为聚合物调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中
按质量计至少20%的注射针由得自聚合过程的聚合基质形成；聚合基质具有IOMPa以上的刚度；聚合基质由通过一种或多种加成单体形成的加成聚合物组成；其包含天然来源的聚合物作为聚合物调节剂；以及其包含具有佐剂活性的调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中按质量计至少20%的注射针由得自聚合过程的聚合基质形成；聚合基质具有IOMPa以上的刚度；以及药物是在聚合基质中的固溶体中。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中按质量计至少20%的注射针由得自聚合过程的聚合基质形成；聚合基质具有IOMPa以上的刚度；聚合基质由通过一种或多种加成单体形成的加成聚合物组成；其包含天然来源的聚合物作为聚合物调节剂；
其包含具有佐剂活性的调节剂；以及药物是在聚合基质中的固溶体中。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中按质量计至少20%的注射针由得自聚合过程的聚合基质形成；聚合基质具有IOMPa以上的刚度；药物是在聚合基质中的固溶体中；以及其中以固体整体的形式包含药物。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中 按质量计至少20%的注射针由得自聚合过程的聚合基质形成；聚合基质具有IOMPa以上的刚度；聚合基质由通过一种或多种加成单体形成的加成聚合物组成；其包含天然来源的聚合物作为聚合物调节剂；其包含具有佐剂活性的调节剂；药物是在聚合基质中的固溶体；以及其中以固体整体的形式包含药物。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中按质量计至少20%的注射针由得自聚合过程的聚合基质形成；聚合基质具有IOMPa以上的刚度；药物是在聚合基质中的固溶体中；其中以固体整体的形式包含药物；以及其中整体包含稳定剂、表面活性剂和/或佐剂。在另一种实施方式中，本发明涉及上文所定义的注射针，其中按质量计至少20%的注射针由得自聚合过程的聚合基质形成；聚合基质具有IOMPa以上的刚度；聚合基质由通过一种或多种加成单体形成的加成聚合物组成；其包含天然来源的聚合物作为聚合物调节剂；其包含具有佐剂活性的调节剂；药物是在聚合基质中的固溶体中；其中以固体整体的形式包含药物；以及其中整体包含稳定剂、表面活性剂和/或佐剂。在另一种实施方式中，本发明涉及如上文所定义的注射针，其选自在实施例I至12的列表中所描述的注射针。在整个本说明书中，术语“治疗”是指诊断、预防、消除、降低或减轻疾病的病因或影响的方法(程序)。对于本发明来说，治疗包括但不限于疾病的一种或多种症状的诊断、预防、减轻、改善或消除；疾病程度的降低、疾病的稳定的(即不恶化)状态、疾病进展的延迟或放缓；疾病状态的改善或缓解；以及疾病的缓解(部分或全部)。本发明涉及“注射针”，该注射针部分或全部由得自聚合反应的聚合基质形成，其中聚合反应中加入药物。即，将药物加入注射针的过程涉及其中发生聚合反应的步骤。术语"药物"是指在动物和人类健康领域中具有治疗、预防或诊断应用的化学或生物实体，其包括但不限于小分子、DNA、RNA、蛋白质、肽、病毒、病毒样颗粒、细菌、原生动物、激素和毒素、以及它们的提取物或片段。因而术语“药物”包括药物、疫苗、激素、生长因子、以及用于生化或成像诊断的制剂。
术语〃注射针〃是指整体式针状物，优选具有尖端，和具有小于5mm的直径，优选
0.2至2mm，小于20mm的长度，优选I至10mm，具有I至20的长宽比，优选2至10，并且借助于适当的递送装置，其能够穿透皮肤并给予药物。这包括但不限于图I所示的注射针。本发明的注射针包含按质量计至少20%的获自聚合过程的聚合物，其中上述聚合过程中加入药物。在一种优选实施方式中(但不限于)，注射针包含按质量计30%至90%的来自聚合过程的聚合基质。包含在本发明的注射针中的药物的释放使全部或部分吸收，其中通过在插入皮肤、皮下或肌肉组织以后构成注射针的聚合基质的溶解、降解或崩解。涉及本发明的聚合反应的注射针的配制可以解决与之前方法有关的问题，其中之前方法涉及挤出或模塑糖和预聚物的含水混合物。这种方式具有若干缺点，其包括在构造过程中所含药物的降解，在预制针的干燥过程中相当大的收缩，以及缺乏为经皮穿透所需要的刚度的最终针组分。通过本发明的聚合，注射针的制作利用了可聚合单体和非水调节剂对没有水的包含药物的可聚合糊或混合物(其可以被容易地模塑或挤出成注射针的形状)的流动性的贡献。在模塑或挤出以后，可以通过聚合作用将糊固化成刚性固体而没有丧失药物完整性和明显的收缩。另外，本发明还包括这样的程序，其中，通过将药物以不溶于可聚合糊或混合物的预配制微颗粒加入注射针，来保留药物的完整性。获得的注射针包含分散在得自聚合反应的聚合基质中的颗粒形式的药物。在本发明的注射针的制造中所使用的可聚合糊或混合物的成分包括a)聚合反应的成分，c)药物，d)可选的调节剂。聚合反应的成分包括一种或多种单体，其在注射针的构造过程中经受化学或光化学引发的加成聚合过程。能够经受加成聚合反应的单体包括但不限于阴离子加成单体和自由基加成单体。这些单体可以是产生线性聚合物的单体、或形成交联聚合物的单体。产生线性聚合物的单体包括但不限于a)阴离子加成单体如2-氰基丙烯酸酯，包括2-氰基丙稀酸烧基酷，其中烧基优选为甲基、乙基、丁基或羊基，和b)自由基加成单体如丙稀酸酷和甲基丙烯酸酯，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸和/或丙烯酸酯和甲基丙烯酸的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐、丙烯酸-2-羟基丙酯、甲基丙烯酸-2-羟基丙酯、丙烯酸(2-N，N- 二甲基氨基)乙酯)、丙烯酸(2-N，N-二乙基氨基)乙酯)、甲基丙烯酸(2-N，N-二甲基氨基)乙酯)、甲基丙烯酸(2-N，N- 二乙基氨基)乙酯)、丙烯酸甘油酯，、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺，和/或乙烯单体，包括但不限于N-乙烯基吡咯烷酮。形成交联聚合物的单体包括但不限于a) 二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯如二丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯二丙烯酸三乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、二丙烯酸四乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、二丙烯酸丙二醇酯、二甲基丙烯酸丙二醇酯、二丙烯酸1，4-亚苯基酯、二甲基丙烯酸1，4-亚苯基酯、二丙烯酸1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、二丙烯酸1，6-己二醇酯、二甲基丙烯酸1，6-己二醇酯；b)丙烯酰胺的衍生物如N，N’ -亚甲基-二丙烯酰胺、N，N’ -亚乙基-二丙烯酰胺、N，N’ -六亚甲基-二丙烯酰胺；以及c)三丙烯酸酯如1，1，I三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和季戊四醇三丙烯酸酯。线性聚合物可以有时具有较差的初始刚度并在注射部位和在生理环境下溶解或降解太快。然而，在注射针的制造中，可以期望具有更具刚性的和具有可控溶解速率的聚合基质。在本发明的一种优选实施方式中，通过添加少量交联单体来控制注射针的溶解速率，其中交联单体被加入聚合反应的组分中以获得具有降低的溶解度的更具刚性的交联聚合物。 另一方面，这些具有降低的溶解度的交联聚合物可以具有在生理环境下低生物降解速率的缺点。在本发明的又一优选实施方式中，通过利用可水解交联单体作为聚合反应的成分，来实现包含交联聚合物的注射针的所期望的生物降解或生物吸收速率。上述可水解交联剂是包含官能团的单体，其中上述官能团能够经受水解或裂解(通过在生理环境中存在的化学或酶促剂的作用)。因此，交联剂单元的分解使得获得的聚合物变得可生物降解或可生物再吸收。这些包含可水解或可裂解官能团的交联剂包括但不限于低分子量的缩合低聚物，它们在它们的末端携带官能团，其能够经加成聚合进行反应以产生可生物降解的交联聚合物。这些交联剂包括但不限于二或三丙烯酸酯、或聚乙二醇的二或三甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物、以及官能化聚(羟基烷酸酯)和聚(乳酸-共-乙交酯)。获自聚合反应的聚合基质可以形成自一种或多种加成单体。可以通过调节在聚合反应中所包括的单体的特性和量来另外控制经受聚合反应的混合物和获得的聚合基质的性能。如在实施例I至12中所说明的，单体的适当组合的选择可以促进注射针的制造，避免使用可以降解所含药物的溶剂和高温，以及具有足够的强度来穿透皮肤和释放所含药物。以及，可以通过聚合基质的组成，即，在聚合反应中包括的单体的特性和量，来调节注射针的生物降解性能。聚合反应的其它成分是引发剂和催化剂，其产生能够和包括在聚合反应中的单体起反应的反应性物质，以开始完成聚合的加成反应。它们可以被有意加入经受聚合反应的混合物或糊或固有存在于进行反应的部位。有意添加的引发剂和催化剂可以通过热、化学或光化学过程来起作用。在本发明的一种优选实施方式中，可以采用低温热引发剂如2，2'-偶氮二(2-甲基丙腈)和1，I'-偶氮二(环己腈)，其能够在室温下开始聚合反应。然而，低温热引发剂需要较长的反应时间，其有时可能不适合于注射针的制造过程。因此，在本发明的其它优选实施方式中，不限于实施例I和5中所说明的，化学引发聚合反应，包括将引发剂(过氧化苯甲酰)和催化剂(N，N-二甲基氨基苄醇)的氧化还原对过氧化物-胺加入经受聚合反应的混合物。然而，在待聚合的混合物中包括化学氧化还原引发对会限制糊的工作时间，其对于注射针的制造过程可能是不方便的。因此，在本发明的其它优选实施方式中，包括光化引发剂和催化剂。仅当用所需波长和功率的光照射聚合反应的混合物时，才进行完成聚合的引发的光化学反应。因而，聚合反应的成分的混合物的工作时间实际上是无限的。在本发明的一种优选实施方式中，不限于实施例6、7、9、11和12中说明的，光化引发剂是(±)_樟脑醌，其是无毒的并且由美国食品和药物管理局批准可用于生物医学装置。当用适当强度的蓝光照射，与叔胺形成复杂自由基，因而避免使用紫外光，如自由基聚合的其它光引发剂所需要的，其可以防止药物的可能的分解或变性。另一方面，在本发明的相同优选实施方式中，不限于实施例6、7、9、
11、和12中说明的，用于光化学的催化剂是丙烯酸-2-( 二乙基氨基)乙酯、叔胺，其能够和(±)-樟脑醌形成复杂自由基以及作为单体参与自由基聚合，从而起到催化剂和单体的双重作用。另外，聚合反应的催化剂可以固有存在于进行反应的部位。这些催化剂可以和自引发单体反应。在其它优选实施方式中，不限于实施例1_4、8和10中说明的，固有存在于聚合反应的混合物中的微量水和其它亲核分子或基团能够催化烷基氰基丙烯酸酯的聚合。在本发明的一种优选实施方式中，除药物以外，将一种或多种调节剂加入可聚合糊或混合物(在悬浮液中或在溶液中)。在可聚合糊或混合物中这些调节剂的存在导致它们加入获自聚合反应的最终聚合物注射针。
可以被加入可聚合糊或混合物的调节剂包括但不限于聚合物、可溶性颗粒、表面活性剂和增强材料。对聚合物调节剂的加入的说明在实施例2、7、9、11和12中，但不限于此。这些聚合物调节剂包括合成加成聚合物和/或缩合聚合物和/或天然聚合物。用作调节剂的合成加成聚合物包括但不限于聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(丙烯酰胺-丙烯酸)共聚物、聚(丙烯酸)和其碱性盐、聚(丙烯酸-2-羟基丙酯)、聚(甲基丙烯酸-2-羟基丙酯)、和/或聚(N-乙烯基吡咯烷酮)。用作调节剂的合成缩合聚合物包括但不限于聚(L-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(DL-乳酸-羟基乙酸)共聚物、聚[(-)3-羟基丁酸]、聚(己内酰胺)、聚(己内酯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷-环氧丙烷)和/或它们的混合物。用作调节剂的天然聚合物包括但不限于纤维素、壳聚糖、淀粉、右旋糖酐、明胶、胶原、纤维结合蛋白、透明质酸、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、琼脂糖、藻酸或藻酸盐、以及它们的衍生物和/或混合物。这些聚合物调节剂会促进所形成的聚合基质在生理条件下的溶胀和降解并有助于包含在所获得的注射针中的药物的释放。在实施例3中说明了，但不限于，在注射针中的可溶性颗粒和/或表面活性剂(调节剂)的加入。可溶性颗粒调节剂包括但不限于可溶性盐的颗粒如碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乳酸、乳酸钙、乳酸钠、乳酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾和/或可溶性糖的颗粒如单糖、二糖以及它们的可溶性衍生物，糖醇，如赤藓糖、苏糖、蜜三糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、二轻基丙酮、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、社会心理的(psychosocial)、果糖、山梨糖、塔格糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、赤藻糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核醣醇、甘露醇、山梨糖醇、卫矛醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇。在经皮注射注射针以后，并在暴露于生理条件以后，可溶性颗粒溶解并在聚合基质中产生孔。这些孔的产生导致表面积的显着增加以及聚合基质更加快速的降解或崩解和所含药物的释放。表面活性调节剂包括但不限于阴离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠、通式RCOOX的盐，其中X=Na、K、NH4,和R=IO至20个碳原子的烃链；阳离子型表面活性剂如溴化十六烷基三甲铵、苯扎氯胺；两性离子表面活性剂如卵磷脂；非离子型表面活性剂如山梨糖醇的酯、山梨糖醇酯的乙氧基化衍生物、聚氧乙基化乙二醇单醚、聚合物表面活性剂如聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物。表面活性调节剂的使用便于生理液扩散到聚合基质的内部和从聚合物注射针释放药物。表面活性调节剂的使用还可以在聚合和注射针的构造以前促进单体和其它成分的分散或溶解。作为调节剂的表面活性剂的使用还可以促进将单体混合物加入适当模具或促进挤出过程(在聚合以前)。加入单体溶液的调节剂的选择便于设计注射针，以使注射针具有不同的硬度和刚度、降解或药物释放的速率。在本发明的另一种实施方式中，不限于实施例4和9中说明的，注射针并入颗粒或纤维形式的增强调节剂，其有助于注射针的更大强度和/或硬度。将这些颗粒或纤维均匀分散在聚合基质中，从而导致其中聚合基质构成连续相的复合材料。增强调节剂可以是但不限于金属氧化物、不同组成的生物玻璃、钙或其它金属的盐，优选碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐、铝酸盐或锆酸盐。增强纤维或颗粒的长宽比为0.5至100，优选I至20。在注射针中加入的增强调节剂的体积分数为0. 03至0. 5，优选但不限于0. 05至0. 3。可以加入而不改变聚合基质或它们表面用作增强调节剂的颗粒或纤维可以预先用偶联剂加以处理，以改善它们与聚合基质的相容性，从而增加它们的增强作用。用于增强调节剂的表面处理的偶联剂包括但不限于硅烷以及有机酸和它们的盐。 注射针的制造包括第一步骤，其中充分混合药物、聚合反应的成分以及可选的调节剂以形成糊；以及第二步骤，其中使包含药物的可聚合糊或混合物聚合以产生包含药物的固体聚合基质。如但不限于图I和2所示，药物可以以不同形式存在于获得的聚合基质中。在本发明的一种具体实施方式
中，药物是在聚合基质中的固溶体中。不限于实施例2-5中说明了获自混合物的聚合的注射针，其中将药物溶解于聚合反应的成分中并均匀分散在最终聚合物注射针中。可以通过使用具有适当极性的单体、使用溶剂和/或表面活性剂，来促进药物在包含单体和其它反应成分的混合物中的溶解。药物在聚合反应的成分中的溶解可以导致它们的降解和生物活性的丧失。另外，聚合反应本身可以有助于所含药物的生物活性的丧失。这可以通过加入表面活性剂和其它制剂如蛋白质来部分地加以缓解，上述表面活性剂和其它制剂可以以某种方式与药物结合并提供保护以避免聚合过程的影响。在本发明的一种优选实施方式中，通过加入作为微颗粒、较大片段或作为整体式形状(纵向于注射针的形状)的药物，来大大降低(如果并未消除)在聚合反应以前和期间药物的暴露和潜在降解。在这种实施方式中，优选药物不溶于其中的聚合反应的单体、溶剂和其它成分。将表面活性剂加入聚合反应的组分可以有助于减少悬浮液中的药物颗粒与聚合反应的成分的直接接触并最大限度地减少其降解。在本发明的又一种优选实施方式中，如不限于实施例6-12中说明的，将药物预配制成不溶于聚合反应成分的干固体颗粒。用来包含药物的预配制的微粒或颗粒具有0. 02至500微米的优选直径，更优选0. I至100微米。以预配制含有干固体药物的颗粒(其不溶于聚合反应成分)的形式将药物加入聚合反应成分会产生复合注射针，其中连续相形成自获自聚合反应的聚合物，而不连续相则形成自包含药物的预配制微颗粒。可以利用在药物配制和稳定领域中通常使用的赋形剂来将药物预配制成不溶于聚合反应成分的微颗粒。用于配制包含药物的微颗粒的典型的赋形剂包括但不限于糖、糖醇、氨基酸、蛋白质、或它们的混合物，而优选的稳定剂则包括甘露醇、蔗糖、右旋糖、木糖醇、赤藻糖醇、果糖、甘露糖、麦芽糖、麦芽三糖、乳糖、乳二糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、半乳糖、rabbis、海藻糖、乳酸钙、四氢喃唳(ectoin)、轻基四氢喃唳(hydroxyectoin)、白蛋白、卵清蛋白、胶原、酪蛋白、脯氨酸、精氨酸、右旋糖酐、藻酸盐、透明质酸。包含药物的预配制颗粒可以并入表面活性剂，其有助于在预配制过程中药物的溶解或为含有药物的颗粒提供涂层，其甚至可以采取胶囊的形式。在含有药物的颗粒的表面上表面活性剂的存在会促进颗粒在聚合反应成分中的分散并且通过避免单体与含有药物的颗粒的表面上的潜在引发剂自由基的直接接触可以防止聚合反应成分的过早聚合。可以通过在药物配制领域通常使用的方法如真空干燥或冷冻干燥和随后的粉碎、喷雾干燥、电纺丝、制粒法等，来完成含有药物的颗粒的预配制。药物加入预配制颗粒可以提供长期稳定性并且避免因与聚合反应成分直接接触所导致的活性药物的潜在降解。另外，以包含药物的预配制颗粒的形式将药物加入注射针可以提供一种方式来调节注射针的药物释放和降解性能。在生理条件下快速溶解的含有药物的颗粒便于在较短时间内从获得的注射针释放药物，而溶解度较低的含有药物的颗粒则会延缓从注射针释放药物。颗粒载量也对药物释放和注射针降解性能具有决定性影响。基于连续聚合物相的重量，加入20%以上，优选30%以上的可溶性颗粒会有利于所含药物的快速释放并在注射以后严重影响注射针的完整性，从而有利于它的解聚和降解。
通常期望的是，注射针具有一种成分，其在接收生物体中引起中度局部免疫反应以增强药物的生物作用。如不限于实施例7和11所说明的，在给予疫苗时，这尤其是可取的。为此，可以使注射针包含具有佐剂活性的调节剂，其包括但不限于磷酸钙、磷酸铝、氢氧化铝、磷酸钙、皂苷类、蛋白酶体、免疫刺激复合物(ISCOM)、霉菌酸和霉菌酸酯、阿夫立定(avridina)、维生素A、维生素E、卤化物、二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、胞壁酰二肽和胞壁酰三肽、单磷酰脂质A、monofosforilado、海藻糖二霉菌酸酯、CpG寡脱氧核苷酸模体、月旨质体、细胞因子、葡聚糖、右旋糖酐、香菇多糖、葡甘露聚糖、半乳甘露聚糖、醋孟南、干扰素、白介素、病毒小体、细菌毒素、左旋咪唑等。可以以溶液、悬浮液、固体颗粒、微颗粒、纳米颗粒的形式，并连同稳定剂一起，加入免疫反应增强佐剂。此外,在本发明的注射针形式的疫苗配方中使用的聚合物和调节剂可以有助于放大免疫反应。可以将溶剂加入聚合反应成分或加入可聚合糊或混合物，以便于它们的密切混合或溶解。将作为调节剂的溶剂加入聚合反应成分还便于将获得的混合物加入模具或其通过喷嘴的挤出。为了避免由与溶剂直接接触所引起的药物的潜在降解，优选的溶剂是那些并不溶解药物颗粒或包含药物的预配制颗粒的溶剂。这些溶剂的实例包括但不限于丙酮、氯仿、二甲基亚砜、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、正己烷、正庚烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等。将这些溶剂加入聚合反应成分并在构造注射针以后通过蒸发完全除去。可以加入聚合反应成分的溶剂的相对量受限于在注射针制造中与蒸发有关的尺寸变化。导致尺寸变化超过40%的溶剂的相对量并不利于本发明的注射针的制造。可以通过不同方式来制造本发明的注射针。在本发明的一种具体实施方式
中，通过混合聚合反应成分、可选的调节剂、和任何形式的药物，来形成可聚合糊或半固体混合物，从而制造注射针。然后，可以通过各种方法，包括但不限于模铸、注射模塑、挤出、加压和模具布置(die arrangment)、压缩或它们的组合，将获得的包含药物的可聚合糊或混合物成形为注射针的形式，接着通过聚合使其硬化。说明了通过模铸来制造注射针，将可选的调节剂和任何形式的药物混合成糊，将其倒入或注射入针形模具，此处发生聚合过程以产生坚硬的固体注射针。通过不限于实施例2、4、6、和12说明了通过挤出来制造注射针。上述方法涉及将不同的聚合反应成分、调节剂、和任何形式的药物的混合成可塑性糊，然后在施加压力下，将其挤出通过具有所期望的注射针的横截面的喷嘴。然后可以诱导挤出过程的电缆样产物进行聚合并切割成适当长度，从而形成注射针。可替换地，在本发明的另一种实施方式中，可以将包含药物的可聚合糊制成片材，然后通过聚合作用使其硬化。然后通过加压和模具布置，可以从聚合片材切割注射针。不限于实施例8和10中，说明了通过加压和模具布置来制造注射针。可替换地，在本发明的又一种实施方式中，可以通过加压和模具布置来压缩或压实固体成分并随后通过包含单体和可选的聚合反应的其它成分的溶液加以浸溃，然后使其聚合。实施例10说明了(但不限于)注射针的制造通过施加压力在模具中压缩粉末材料，随后用单体或单体混合物和/或聚合物浸溃压缩材料，然后使其聚合以提供为形成注射针 所必要的刚度的压缩粉末。不限于实施例11中结合加压和模铸方法，说明了用于制造本发明的注射针的两种或更多种基本方法的结合。在本发明的一种优选形式中，其中发生聚合反应并且形成注射针的最终形状和尺寸的模具设计成将注射针容纳在注射器或推进装置中以进行经皮递送。在聚合以后，将注射针保持在它的模具中可以便于浇铸注射针的进一步操作和装载到注射器装置上。另外，可以将注射针直接制造到注射器或推进装置、或其一部分中，以避免另外的操作。在一种实施方式中，将注射针切割成所期望的长度，同时仍然保留在模具中。如不限于实施例3至5中所说明的，包括注射针的模具的斜切形成了为针提供更大穿透力的尖端。相对于它们的尖端成一定角度放置的两个刀片还可以用来为注射针提供锋利的三角尖。在本发明的注射针的制造过程中的共同要素是聚合反应，其为注射针提供所需要的硬度和刚度，以便通过不限于图3中所示的简单的注射器或推进装置进行经皮注射。在根据本发明的注射针的制造中，聚合过程的应用可以避免高温并允许使用其中可以保留所含药物的完整性的条件。另外，在注射针的制造中使用聚合反应的一个优点在于避免在聚合以后的收缩和形状变化。收缩的避免可以便于模塑和挤出程序，其中在聚合以前，当时成分的混合物仍然是容易可操作的，确定注射针的尺寸和形状。然而，此外，其中聚合反应并不影响所含药物，由于它并不参与反应或由于它被预先预配制，基本上没有水，并没有经常与水的存在有关的对药物稳定性的有害影响。本发明结合聚合反应的制造过程便于加入药物稳定剂。尤其是，涉及将药物预配制成干固体颗粒并随后加入可聚合糊或混合物的制造过程可非常有效地保持包含在注射针中的药物的制造过程中敏感药物的完整性，并提供在室温下包含在注射针中的药物的长期稳定性。当制备在不可能冷冻的情况下使用的药物时，这是特别令人感兴趣的。本发明的另一个方面涉及用于制造如上文所定义的注射针的方法，该方法包括聚合反应。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中聚合反应是加成聚合反应。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其进一步包括引发剂和催化剂。
在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中加成聚合反应的催化是化学催化。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中加成聚合反应的催化是光化学催化。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其进一步包括包含聚合反应成分和药物的可聚合糊或混合物。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中药物是在可聚合糊或混合物中的溶液/体中。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中将药物分散在可聚合糊或混合物中。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中将药物分散在可聚合糊或混合物中作为包含药物的预配制颗粒。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中可聚合糊或混合物包含调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中存在于可聚合糊或混合物中的调节剂是预形成物。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中存在于可聚合糊或混合物中的调节剂是可溶性颗粒调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中存在于可聚合糊或混合物中的调节剂是表面活性调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中存在于可聚合糊或混合物中的调节剂是有助于提高硬度或刚度的增强调节剂。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中存在于可聚合糊或混合物中的调节剂具有佐剂活性。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中在模具中进行聚合反应。在另一种实施方式中，本发明涉及用于获得上文所定义的注射针的方法，其中模具结合在用于经皮给药的递送装置中。根据权利要求37至53中任一项所述的方法，进一步包括挤出过程。本发明的另一个方面涉及可以通过如上文所定义的方法来获得的注射针。 另外，本发明涵盖上述具体和优选实施方式的所有可能的组合。因此，本发明的另一个方面涉及一种套件，该套件包括如上文所定义的注射针或可以通过如上文所述的方法获得的注射针；以及递送装置。在本发明中描述的制剂和方法使得能够将药物有效加入具有足够刚度和硬度的注射针，以便通过简单的推进器或注射装置来经皮注射。这些注射针具有医疗和兽医应用，并且特别有利于这样的情况，其中皮下注射针和需要冷冻和用无菌水重溶的易腐药物的使用是严重的健康问题。本发明的另一个方面涉及本发明的注射针应用于药物的制备。本发明的此方面的一种优选实施方式涉及本发明的针应用于制备用于皮下给药的药物。因而，本发明的另一个方面涉及如上文所定义的注射针或可以通过如上文所定义的方法来获得的注射针或如上文所定义的治疗中应用的任何套件，其中所述注射针和所述套件适用于经皮给药。本发明的另一个方面涉及如上文所定义的注射针或可以通过如上文所定义的方法来获得的注射针或如上文所定义的用于治疗、预防或诊断人或动物疾病任何套件。本发明的另一个方面涉及如上文所定义的注射针或可以通过如上文所定义的方法来获得的注射针或如上文所定义的任何套件，上述套件用于给予治疗剂，优选治疗性疫苗、抗病毒药、生长因子、基因治疗剂(基因疗法)、抗炎药、镇痛药、免疫调节剂、脱敏剂和激素。本发明的另一个方面涉及如上文所定义的注射针或可以通过如上文所定义的方 法来获得的注射针或如上文所定义的任何套件，所述套件用于给予人预防性疫苗，优选用于乙型肝炎、甲型肝炎、脑膜炎球菌、肺炎球菌、狂犬病、流行性感冒、脊髓灰质炎、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘、肉毒杆菌、登革热、结核病、HIV、疟疾和它们的组合(的疫苗)。本发明的另一个方面涉及如上文所定义的注射针或可以通过如上文所定义的方法来获得的注射针或如上文所定义的任何套件，上述套件用于给予兽用疫苗和诊断。本发明的另一方面涉及包括本发明的注射针的药物递送装置。本领域已知存在有用于递送的注射针的许多注射器或推进器型装置。用于递送注射针的装置包括可以是一次性的简单装置、用于重复给予注射针的装置、导管式递送装置、和可以将注射针连接于杆端便于它们注射的设计。注射针和递送装置的组合构成为给予药物所需要的成套部件，以致本发明的另一方面涉及包括本发明的注射针和推进器或注射装置的组件在制造医疗装置中的应用。在本发明的此方面的一种优选实施方式中，药物是经皮给予的，皮内、皮下或肌内。以下附图和实施例说明本发明的范围。
图I:示出注射针的一些可能的构成，(a)-(f)，其中活性药物或疫苗由符号(*)表示。在(a)中，将活性物溶解于构成针的基质中；在(b)中，将活性物分散成在基质中的颗粒或微粒中；在(C)中，将活性物包含在由稳定剂或可接受的赋形剂构成的纳米颗粒或微颗粒中；在(d)中，将活性物包含在纳米或微胶囊中；在(e)中，针包括颗粒，其有助于针的硬度或改变它们的释放性能；以及在(f)中，药物形成一个整体，其被结合到注射针中。图2示出包含药物的注射针的显微照片，a)其中药物是在聚合基质中的固溶体中，以及b)其中药物以预配制微颗粒的形式被分散在聚合基质中。图3示出典型的推进器或注射器递送装置。(a)用于经皮给予注射针的实验性注射器原型装置，(b)在作为组织模型的苹果上使用注射器原型装置以后，注射针的进入孔和最终位置。图4是如在实施例6中说明的所制备的两个注射针的照片，其在它们的配方中并A ^ -半乳糖苷酶并且已被注射入包含100 u g/ml X-Gal的琼脂糖凝胶中。在注射以前，在4° C下(在右边的针)或在45° C下(在左边的针)保持注射针4周。(a)紧接着在凝胶中注射的注射针，(b)在凝胶中注射24小时以后的注射针，以及(c)在凝胶中注射48小时以后的注射针。在琼脂糖凝胶中观察到的增加强度的蓝色表明￠-半乳糖苷酶对X-Gal底物的酶促活性并且先前保持在4° C和45° C下的针之间没有明显差异。
具体实施例方式实施例实施例I :并入线性聚合物和它们的组合的注射针。在注射针的制造中，混合250mg用作模型药物的考马斯蓝R-250粉末和Iml表I所列的单体或单体混合物。对于包含自由基加成单体的混合物，添加过氧化苯甲酰(3wt. %，相对于单体)作为引发剂并添加N，N- 二甲胺苄醇(0. 5wt. %，相对于单体)作为共引发剂。通过抽吸，将获得的可聚合糊状混合物引入Imm内径特氟隆管并让其聚合24小时。在完成聚合过程以后，将特氟隆管切割成3mm长的部分。将获得的注射针装入如图3所示的适当的推进器或注射器递送装置。递送装置的启动使注射针穿透到组织模型。为了测定模型活性物的释放，在37° C下在5ml缓冲盐水(pH 7.4)中温育注射针一周。在不同时间间隔下，取500 Ul样品并用相同体积的新鲜盐水替代。测定获得的样品在590nm处的吸光度，并相对于校准曲线来计算模型药物的量。在一周以后，测定剩余材料的干重并计算相对于原始注射针样品减轻的重量。不同单体的加入导致模型药物释放和针注射降解的不同性能。表I
权利要求
1.包括聚合基质的注射针，所述聚合基质在聚合过程中被并入药物。
2.根据权利要求I所述的注射针，其中，所述注射针质量的至少20%由得自聚合过程的聚合基质形成。
3.根据权利要求I或2中任一项所述的注射针，其中，所述聚合基质是至少部分可生物降解的或可再吸收的。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的注射针，所述聚合基质具有IOMPa以上的刚度。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的注射针，其中，所述聚合基质由通过一种或多种加成单体形成的加成聚合物组成。
6.根据权利要求5所述的注射针，其中，所述加成聚合物是阴离子加成聚合物。
7.根据权利要求6所述的注射针，其中，所述阴离子加成聚合物是聚氰基丙烯酸类。
8.根据权利要求7所述的注射针，其中，所述聚氰基丙烯酸类选自一种或多种聚氰基丙稀酸烧基酷。
9.根据权利要求8所述的注射针，其中，所述烷基基团是甲基、乙基、丁基、辛基、或它们的任何组合。
10.根据权利要求5所述的注射针，其中，所述加成聚合物是自由基加成聚合物。
11.根据权利要求10所述的注射针，其中，所述自由基加成聚合物选自聚丙烯酸类、聚甲基丙烯酸类、聚乙烯类、或它们的任意组合。
12.根据权利要求11所述的注射针，其中，所述聚丙烯酸类选自聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚-N-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酸碱金属盐、聚丙烯酸碱土金属盐、聚丙烯酸铵盐、或它们的任意组合。
13.根据权利要求11所述的注射针，其中，所述聚甲基丙烯酸类选自包含以下的列表聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸碱金属盐、聚甲基丙烯酸碱土金属盐、聚甲基丙烯酸铵盐、聚甲基丙烯酸-2-羟基丙酯、聚甲基丙烯酸(2-二甲基氨基)乙酯、聚甲基丙烯酸-I-甘油酯、聚甲基丙烯酰胺、或它们的任意组合。
14.根据权利要求10所述的注射针，其中，所述聚乙烯类是聚-N-乙烯基吡咯烷酮。
15.根据权利要求I至5中任一项所述的注射针，其中，所述聚合基质是加成聚合物，所述加成聚合物来自形成线性聚合物的单官能单体的聚合。
16.根据权利要求15所述的注射针，其中，源自所述单官能单体的聚合的聚合物是聚氰基丙烯酸类、聚丙烯酸类、聚甲基丙烯酸类、聚乙烯类、或它们的任意组合。
17.根据权利要求I至5中任一项所述的注射针，其中，所述聚合基质包含源自多官能单体的聚合的加成聚合物。
18.根据权利要求16所述的注射针，其中，获自多官能单体的聚合的聚合物是聚二丙烯酸类、聚三丙烯酸类、聚二甲基丙烯酸类、聚三甲基丙烯酸类、或它们的任意组合。
19.根据权利要求I至18中任一项所述的注射针，进一步包括包含可水解或可裂解官能团的单体或交联剂。
20.根据权利要求19所述的注射针，其中，所述交联剂是聚乙二醇的二或三丙烯酸酯、或聚乙二醇的二或三甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物、以及官能化聚(烷酸羟基酯)和/或聚(乳酸-共-乙交酯)。
21.根据权利要求I至19中任一项所述的注射针，包含缩合聚合物作为聚合调节剂。
22.根据权利要求21所述的注射针，其中，所述缩合聚合物选自以下列表聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚己内酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸、戊酸、以及它们的任意组合。
23.根据权利要求I至22中任一项所述的注射针，包含天然来源的聚合物作为聚合调节剂。
24.根据权利要求23所述的注射针，其中，所述天然聚合物选自以下列表纤维素、壳聚糖、淀粉、胶原、纤维结合蛋白、透明质酸、瓜尔胶、琼脂、黄原 胶、琼脂糖、藻酸、藻酸盐/酯、和它们的任何衍生物、以及它们的任意组合。
25.根据权利要求I至24中任一项所述的注射针，包含可溶性颗粒调节剂。
26.根据权利要求I至25中任一项所述的注射针，包含表面活性调节剂。
27.根据权利要求I至26中任一项所述的注射针，包含增强调节剂，所述增强调节剂有助于提高硬度或刚度。
28.根据权利要求27所述的注射针，其中，增强调节剂选自金属氧化物、生物玻璃、钙盐、碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐、铝酸盐、锆酸盐、或其它金属、以及它们的任意组合。
29.根据权利要求I至28中任一项所述的注射针，包含具有佐剂活性的调节剂。
30.根据权利要求29所述的注射针，其中，所述具有佐剂活性的调节剂选自磷酸钙、磷酸铝、氢氧化铝、磷酸钙、皂苷类、蛋白酶体、免疫刺激复合物(ISCOM)、霉菌酸和霉菌酸酯、阿夫立定、维生素A、维生素E、卤化物、二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、胞壁酰二肽和胞壁酰三肽、单磷酰脂质A、monofosforilado、海藻糖二霉菌酸酯、CpG寡脱氧核苷酸模体、脂质体、细胞因子、葡聚糖、右旋糖酐、香菇多糖、葡甘露聚糖、半乳甘露聚糖、醋孟南、干扰素、白介素、病毒小体、细菌毒素、左旋咪唑、以及它们的任意组合。
31.根据权利要求I至30中任一项所述的注射针，其中，药物是在所述聚合基质中的固溶体中。
32.根据权利要求I至30中任一项所述的注射针，其中，药物在所述聚合基质中是微粒或颗粒的形式。
33.根据权利要求I至30中任一项所述的注射针，其中，所述药物在预配制的微粒或颗粒中。
34.根据权利要求I至30中任一项所述的注射针，其中，所述预配制的微粒或颗粒包含稳定剂、表面活性剂和/或佐剂。
35.根据权利要求I至30中任一项所述的注射针，其中，以固体整体的形式包含所述药物。
36.根据权利要求35所述的注射针，其中，所述整体包含稳定剂、表面活性剂、和/或佐剂。
37.一种用于制造权利要求I至36中任一项所述的注射针的方法，所述方法包括聚合反应。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述聚合反应是加成聚合反应。
39.根据权利要求37或38所述的方法，进一步包括引发剂和催化剂。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中，所述加成聚合反应的催化是化学的。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述加成聚合反应的催化是光化学的。
42.根据权利要求37至41中任一项所述的方法，进一步包括可聚合糊或混合物，所述可聚合糊或混合物包括所述聚合反应的组分和药物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述药物是在所述可聚合糊或混合物的溶液中。
44.根据权利要求42所述的方法，其中，将所述药物分散在所述可聚合糊或混合物中。
45.根据权利要求42所述的方法，其中，将所述药物分散在所述可聚合糊或混合物中作为包含药物的预配制颗粒。
46.根据权利要求42所述的方法，其中，所述可聚合糊或混合物包含调节剂。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，存在于所述可聚合糊或混合物中的所述调节剂是预聚物。
48.根据权利要求46所述的方法，其中，存在于所述可聚合糊或混合物中的所述调节剂是可溶性颗粒调节剂。
49.根据权利要求46所述的方法，其中，存在于所述可聚合糊或混合物中的所述调节剂是表面活性调节剂。
50.根据权利要求46所述的方法，其中，存在于所述可聚合糊或混合物中的所述调节剂是增强调节剂，所述增强调节剂有助于提高硬度或刚度。
51.根据权利要求46所述的方法，其中，存在于所述可聚合糊或混合物中的所述调节剂具有佐剂活性。
52.根据权利要求37至51中任一项所述的方法，其中，所述聚合反应发生在模具中。
53.根据权利要求52所述的方法，其中，将所述模具并入用于经皮给药的递送装置。
54.根据权利要求37至53中任一项所述的方法，进一步包括挤出过程。
55.一种可通过权利要求37至54中任一项所限定的方法获得的注射针。
56.—组套件,包括 -权利要求I至36中任一项所限定的注射针或通过权利要求55所限定的方法可获得的注射针；以及 -递送装置。
57.权利要求I至36中任一项所限定的注射针或通过权利要求55所限定的方法可获得的注射针或权利要求56中所限定的任何套件用于治疗。
58.权利要求I至36中任一项所限定的注射针或通过权利要求55所限定的方法可获得的注射针或权利要求56中所限定的任何套件用于治疗，其中所述注射针和所述套件适于经皮给药。
59.权利要求I至36中任一项所限定的注射针或通过权利要求55所限定的方法可获得的注射针或权利要求56中所限定的任何套件用于治疗、预防或诊断人或动物疾病。
60.权利要求I至36中任一项所限定的注射针或通过权利要求55所限定的方法可获得的注射针或权利要求56中所限定的任何套件用于给予治疗剂，优选治疗性疫苗、抗病毒药、生长因子、基因治疗剂、抗炎药、镇痛药、免疫调节剂、脱敏剂和激素。
61.权利要求I至36中任一项所限定的注射针或通过权利要求55所限定的方法可获得的注射针或权利要求56中所限定的任何套件用于给予人预防性疫苗，优选乙型肝炎、甲型肝炎、脑膜炎球菌、肺炎球菌、狂犬病、流行性感冒、脊髓灰质炎、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘、肉毒杆菌、登革热、结核病、HIV、疟疾以及它们的组合的疫苗。
62.权利要求I至36中任一项所限定的注射针或通过权利要求55所限定的方法可获得的注射针或权利要求56中所限定的任何套件用于给予兽用疫苗和诊断剂。
全文摘要
本发明涉及以固体穿透针、“注射针”的形式经皮给予药物和疫苗，包含获自可聚合糊或混合物的聚合的聚合基质。注射针足够硬能够穿透皮肤并且可以通过简单的推进器或注射器递送装置实现经皮给药。注射针的生产方法使得能够纳入作为预配制的稳定微颗粒的药物并加入调节剂以调节刚度、溶解度和药物释放。配制在这些注射针中的药物可以提供相对于传统经皮药物递送系统安全、简便和有效的替代方式，其中传统经皮药物递送系统是基于皮下注射针和注射器，其需要冷冻贮存和在给药以前的重溶。
文档编号A61K47/32GK102647977SQ201080055955
公开日2012年8月22日 申请日期2010年10月8日 优先权日2009年10月8日
发明者劳尔·加西亚卡罗德瓜斯, 纽里斯·阿科斯塔康特雷拉斯, 阿卡迪奥·加西亚德卡斯特罗安德鲁斯 申请人:阿祖瑞博有限公司