专利名称：一种白消安注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种白消安注射剂，属于药物制剂领域。
背景技术：
白消安注射剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病及真性红细胞增多症、骨髓纤维化等。目前市场销售的产品仅由Ben Venue Laboratories，Inc生产，我国临床使用的制剂为经Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd.分装后在我国上市销售产品。关于本品的制剂有两项美国专利US5430057和US5559148，一项加拿大专利CA2171738、一项欧盟专利EP 0 725 637 Bi。提出将本品溶于一定比例的N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇400和/或水的混合溶液中制备而成。从白消安化学结构分析，本品不稳定性主要集中于易水解的酯键上，因而选择适宜的溶剂环境以减少酯键水解是解决本品稳定性的关键所在。显然，制剂中水分的存在不利于主成分的稳定性。FDA批准的该制剂说明书中对处方的描述为白消安溶解于含N，N_ 二甲基乙酰胺 (体积比，33 % )和聚乙二醇400 (体积比，67 % )的混合溶剂中，浓度为6mg/ml。该制剂中的组分聚乙二醇400极易吸水，在生产过程中不可避免的环境暴露导致的水分吸收以及聚乙二醇400、N，N- 二甲基乙酰胺或药物活性成分本身携带的微量水分足以影响到产品的稳定性。该产品保质期为18个月，活性成分白消安经降解产生有毒性的有机溶剂四氢呋喃和甲磺酸，一方面降低了药物的疗效，另一方面更增加药物的刺激性和毒性。对产品安全、稳定、有效性的控制除了选择纯度更高的原辅料外，增加产品内在的稳定性更是重中之重。这是因为产品从生产到临床应用于患者，可能会经历很长的贮存过程，而这期间所降解的产物是无法进行再次精制而将之去除的，因而选择一种更有效且安全的白消安注射剂十分必要。通过对文献及以往专利技术的检索，未发现其它方法可有效的提高白消安注射剂稳定性的报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种更加稳定的白消安注射剂，本发明的另一技术方案是提供了该注射剂的制备方法。本发明提供了一种白消安注射剂，它是将白消安溶解于含体积比为33%的N， N- 二甲基乙酰胺和体积比为67%聚乙二醇400的混合溶剂中，白消安的浓度为6mg/ml，混合溶剂中含有有机酸、有机酸碱金属或碱土金属盐，其用量占混合溶剂总量的0. 01% -5% w/v ；所述的有机酸含有两个以上羧酸基团。所述的重量体积百分含量是指每IOOml注射溶液中含有两个以上羧酸基团的有机酸或其碱金属及碱土金属盐0. 01-5g。其中，所述的含两个以上羧酸基团的有机酸为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠盐、乙二胺四乙酸四钠、酒石酸、枸橼酸、丁二酸、富马酸。进一步优选地，所述的含两个以上羧酸基团的有机酸或其碱金属及碱土金属盐为酒石酸或枸橼酸或其碱金属及碱土金属盐。更进一步优选地，所述的含两个以上羧酸基团的有机酸或其碱金属及碱土金属盐为枸橼酸或其碱金属及碱土金属盐。其中，混合溶剂中含有枸橼酸或其碱金属及碱土金属盐0. 1% -0. 3% w/Vo本发明还提供了一种制备白消安注射剂的方法，包括如下步骤a、将白消安溶解于含体积比为33 %的N，N- 二甲基乙酰胺和体积比为67%聚乙二醇400的混合溶剂中，白消安的浓度为6mg/ml ；b、混合溶剂中加入含两个以上羧酸基团的有机酸或其碱金属及碱土金属盐，其用量占混合溶剂的0. -0. 3% (w/v)；C、加入溶解样品所用溶剂体积0.3%的活性炭充分搅拌，过滤；补充全量剩余溶齐U，搅拌均勻。d、灌装0· 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装；其中，所述的操作过程中环境温度不超过35°C，相对湿度不超过60%。发明人在实验室中发现水分的存在亦会影响到主成分在溶剂中的溶解度及活性成分的稳定性。由于本发明注射剂辅料中使用聚乙二醇400，有很强的吸湿性，而水分含量在很大程度上决定了白消安注射剂贮藏过程的稳定性，活性炭为除内毒素/热源之用，用量可根据原辅料内毒素/热源荷载进行具体调整；且由于白消安热稳定性差，无法进行终端热灭菌，只能进行0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，灌装需在100级无菌区域进行。制备过程对环境所列特殊要求可保证产品生产过程中由空气所吸入得水分量达到产品要求，从而可使产品降解反应降低到一定程度。本发明为可注射用制剂，经研究证实本发明白消安注射剂可显著提高主成分的稳定性，使产品保质期延长至24个月以上，且产品各项指标(外观性状、四氢呋喃含量、主成分含量、杂质含量、内毒素、无菌检查等)符合质量标准要求。本发明注射剂活性成分及辅料无注射刺激性，且可作为临床注射用，因而在提高产品稳定性的同时又能够保证不会降低用药安全性。
图1市售白消安注射剂，不含有机酸或其碱金属及碱土金属盐成分的药物溶液， 经40°C加速考察5天后的高效液相色谱法样品图谱图2实施例1药物溶液，经40°C加速考察5天后的高效液相色谱法样品图谱图3实施例2药物溶液，经40°C加速考察5天后的高效液相色谱法样品图谱图4实施例3药物溶液，经40°C加速考察5天后的高效液相色谱法样品图谱图5实施例4药物溶液，经40°C加速考察5天后的高效液相色谱法样品图谱图6实施例5药物溶液(选择0. 15%丁二酸)，经40°C加速考察5天后的高效液相色谱法样品图谱图7实施例6药物溶液，经40°C加速考察5天后的高效液相色谱法样品图谱图8实施例7药物溶液，经40°C加速考察5天后的高效液相色谱法样品图谱图9实施例8药物溶液，经40°C加速考察5天后的高效液相色谱法样品图谱图10实施例9药物溶液，经40°C加速考察5天后的高效液相色谱法样品图 谱
具体实施例方式实施例1本发明白消安注射剂的制备取白消安原料药60mg、枸橼酸1mg(占混合溶剂总量的0. 01%w/v)，加入3. 3ml N， N- 二甲基乙酰胺，搅拌使溶解。加入溶液体积0. 3%的活性炭，室温搅拌30分钟，0. 45 μ m 微孔滤膜过滤。加入6. 7ml聚乙二醇400，搅拌均勻，0. 22 μ m微孔滤膜过滤，无菌灌装。实施例2本发明白消安注射剂的制备取白消安原料药60mg、枸橼酸/枸橼酸钠(1 1，m/m) 20mg(占混合溶剂总量的 0. 2% w/v)，加入3. 3ml N, N- 二甲基乙酰胺，搅拌使溶解。加入溶液体积0. 3%的活性炭， 室温搅拌30分钟，0. 45 μ m微孔滤膜过滤。加入6. 7ml聚乙二醇400，搅拌均勻。0. 22 μ m 微孔滤膜过滤，无菌灌装。实施例3本发明白消安注射剂的制备取白消安原料药60mg、枸橼酸IOmg (占混合溶剂总量的0.，加入3. 3ml N， N- 二甲基乙酰胺，搅拌使溶解。加入溶液体积0. 3%的活性炭，室温搅拌30分钟，0. 45 μ m 微孔滤膜过滤。加入6.7ml聚乙二醇400，搅拌均勻。0. 22 μ m微孔滤膜过滤，无菌灌装。实施例4本发明白消安注射剂的制备取白消安原料药60mg、酒石酸20mg (占混合溶剂总量的0. 2%w/v)，加入3. 3ml N， N- 二甲基乙酰胺，搅拌使溶解。加入溶液体积0. 3%的活性炭，室温搅拌30分钟，0. 45 μ m 微孔滤膜过滤。加入6.7ml聚乙二醇400，搅拌均勻。0. 22 μ m微孔滤膜过滤，无菌灌装。实施例5本发明白消安注射剂的制备制备工艺同实施例4，其不同之处在于酒石酸可替换为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠盐、乙二胺四乙酸四钠、枸橼酸、丁二酸、富马酸等各种含两个以上羧酸基团的有机酸或有机酸碱金属及碱土金属盐。实施例6本发明白消安注射剂的制备取白消安原料药60mg、枸橼酸500mg(占混合溶剂总量的5% w/v)，加入3. 3ml N， N-甲基乙酰胺，搅拌使溶解。加入溶液体积0.3%的活性炭，室温搅拌30分钟，0.45μπι微孔滤膜过滤。加入6. 7ml聚乙二醇400，搅拌均勻，0. 22 μ m微孔滤膜过滤，无菌灌装。实施例7本发明白消安注射剂的制备取白消安原料药60mg、枸橼酸IOOmg (占混合溶剂总量的w/v)，加入3. 3ml N， N- 二甲基乙酰胺，搅拌使溶解。加入溶液体积0. 3%的活性炭，室温搅拌30分钟，0. 45 μ m 微孔滤膜过滤。加入6. 7ml聚乙二醇400，搅拌均勻，0. 22 μ m微孔滤膜过滤，无菌灌装。实施例8本发明白消安注射剂的制备取白消安原料药60mg、枸橼酸20mg (占混合溶剂总量的0. 2%w/v)，加入3. 3ml N， N-甲基乙酰胺，搅拌使溶解。加入溶液体积0.3%的活性炭，室温搅拌30分钟，0.45μπι微孔滤膜过滤。加入6. 7ml聚乙二醇400，搅拌均勻，0. 22 μ m微孔滤膜过滤，无菌灌装。实施例9本发明白消安注射剂的制备取白消安原料药60mg、枸橼酸30mg (占混合溶剂总量的0. 3%w/v)，加入3. 3ml N， N- 二甲基乙酰胺，搅拌使溶解。加入溶液体积0. 3%的活性炭，室温搅拌30分钟，0. 45 μ m 微孔滤膜过滤。加入6. 7ml聚乙二醇400，搅拌均勻，0. 22 μ m微孔滤膜过滤，无菌灌装。
实施例10本发明白消安注射剂稳定性实验将实施例1-9制备的白消安注射液在40°C条件下放置5天，与市售白消安注射剂相比，检测其中相关杂质。样品检测条件 采用高效液相色谱法进行测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水-三氟乙酸(65 35 0.1)为流动相，检测波长为281nm。MABD和内标物峰对白消安峰的相对保留时间分别为0. 27和1.38。内标为1，5_ 二溴戊烷，衍生化试剂为二乙基二硫代氨基甲酸钠。以白消安标准品作为外标，计算杂质/内标峰面积比。样品及标准品均溶解于N，N- 二甲基乙酰胺中，内标溶解于乙醇中，衍生化试剂溶解于水中。测定时内标加于样品及标准品溶液内，再与衍生化试剂反应后，高效液相色谱法检测。供试品中如有与1-甲磺酰-4-乙酰-丁二醇(l-mesyl-4-acetyl-butanediol，简称MABD)相对应的色谱峰(对白消安峰的相对保留时间为0. 27)，按内标法以峰面积比计算 (MABD对含量测定项下白消安的相对响应值为1.7)。色谱图中空白溶液显示的色谱峰、未反应的二乙基二硫代氨基甲酸钠及其氧化产物的色谱峰，对白消安峰的相对保留时间分别为约0. 35,0. 49和0. 65，应予以扣除。数据解析图1-10中28分钟左右色谱峰为内标物，20分钟左右色谱峰为白消安主峰，其余图中未标示保留时间色谱峰均为空白样品中原有色谱峰，在杂质计算时应扣除不计。具体见下表市售白消安注射剂高效液相色谱法样品图谱见图1，峰表如下
权利要求
1.一种白消安注射剂，它是将白消安溶解于含体积比为33%的N，N-二甲基乙酰胺和体积比为67%聚乙二醇400的混合溶剂中，白消安的浓度为6mg/ml，其特征在于混合溶剂中含有有机酸、有机酸碱金属或碱土金属盐，其用量占混合溶剂总量的0. 01% -5% w/v ；所述的有机酸含有两个以上羧酸基团。
2.根据权利要求1所述的白消安注射剂，其特征在于所述的有机酸、有机酸碱金属或碱土金属盐为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠盐、乙二胺四乙酸四钠、酒石酸、枸橼酸、丁二酸、富马酸。
3.根据权利要求2所述的白消安注射剂，其特征在于所述的有机酸为酒石酸或枸橼酸。
4.根据权利要求3所述的白消安注射剂，其特征在于所述的有机酸为枸橼酸。
5.根据权利要求2-4任意一项所述的白消安注射剂，其特征在于混合溶剂中含有枸橼酸或其碱金属或碱土金属盐0. -0. 3% w/v。
6.根据权利要求5所述的白消安注射剂，其特征在于所述的枸橼酸碱金属盐为枸橼酸钠。
7.一种制备权利要求1-6任意一项所述的白消安注射剂的方法，包括如下步骤a、将白消安溶解于N，N-甲基乙酰胺和聚乙二醇400的混合溶剂中，或加入单一溶剂再与另一溶剂混合，使最终溶剂中N，N-甲基乙酰胺和聚乙二醇400体积比为1 2，溶液中白消安浓度为6mg/ml ；b、混合溶剂中加入有机酸或其碱金属或碱土金属盐，其用量占混合溶剂的 0. 01% -5% w/v ；所述的有机酸含有两个以上羧酸基团；c、加入溶解样品所用溶剂体积0.3%的活性炭充分搅拌，过滤；补充剩余溶剂，搅拌均勻。d、灌装0.22 μ m微孔滤膜过滤，灌装。
8.根据权利要求7所述的白消安注射剂的制备方法，其特征在于所述的操作过程中环境温度不超过35 °C，相对湿度不超过60%。
全文摘要
本发明提供了一种白消安注射剂，它是将白消安溶解于含体积比为33％的N，N-二甲基乙酰胺和体积比为67％聚乙二醇400的混合溶剂中，白消安的浓度为6mg/ml，混合溶剂中含有有机酸、有机酸碱金属或碱土金属盐，其用量占混合溶剂总量的0.01％-5％w/v；所述的有机酸含有两个以上羧酸基团。本发明白消安注射剂可显著提高主成分的稳定性，使产品保质期延长至24个月以上，且产品各项指标(外观性状、四氢呋喃含量、主成分含量、杂质含量、内毒素、无菌检查等)符合质量标准要求。本发明注射剂活性成分及辅料无注射刺激性，且可作为临床注射用，在提高产品稳定性的同时又能够保证不会降低用药安全性。
文档编号A61K9/08GK102151257SQ201110039360
公开日2011年8月17日 申请日期2011年2月17日 优先权日2011年2月17日
发明者宋庆国, 陈刚 申请人:四川科瑞德凯华制药有限公司