专利名称：吸入组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及干粉吸入组合物、其制备方法和应用。本发明特别涉及混有颗粒乳糖 的药物福莫特罗及其药物上可接受的衍生物的制剂。
背景技术：
为了使药物吸入患者肺中的关键靶部位，一般将吸入药物制成具有直径为至多10 微米平均颗粒大小的微粉化形式。已经研发了大量有助于这类药物转运入患者肺部的装 置。在一类装置、即干粉吸入器(DPI)装置中，待吸入的药物被分配入通过患者的吸气作用 产生的气流中。已经研发出了大量这类装置。该装置可以为单剂量装置(例如，其中通过 预计量的剂量装置、诸如胶囊分配药物)或多剂量装置(其中将药物储存在储器中且然后 在分散入气流前计量，或其中预计量药物然后储存在诸如泡罩这类多剂量药包中)。在大 量DPI装置中，将颗粒药物与较大平均颗粒大小的赋形剂粉末混合并将药物颗粒与赋形剂 掺合成一般均勻的混合物。较大颗粒大小的赋形剂使得粉末混合物可流动且混合物的均勻 性能够将其计量成可精确测定的剂量。这一结果在仅需要极小量的药物剂量时特别重要。 例如，美国专利US 3，957，965中描述了这类赋形剂粉末和使用这类赋形剂的吸入用药物 粉末组合物。高度有效的吸入剂药物的精确计量产生了特定的问题，因为组合物中药物的量相 对于载体的量而言可能特别小(对50份载体而言药物小于1份)。这种情况以通常对患者 给予低于60微克剂量的药物福莫特罗为典型(剂量可以小至6微克)。Trofast的美国专利US 6，199，607中描述了制备福莫特罗干粉组合物的多步骤 法。所述的方法包括混合成分、随后使掺合物微粉化。随后处理微粉化颗粒以便在其晶体 结构中除去非晶形区。然后使颗粒聚集、过筛并球形化，随后进行第二次过筛、球形化并过 筛。需要的是生产干粉药剂、同时维持分散后所需的流动性和沉积特性的简单方法。发明概述本发明提供了用于药物干粉吸入的组合物，包括颗粒药物和确定颗粒大小和比例 的乳糖载体。该组合物在例如用于多剂量干粉吸入器时提供了更精确、均勻和一致性的分 散。本发明还公开了本发明组合物的使用方法。因此，描述了颗粒药物(例如福莫特罗)和确定颗粒大小和比例的乳糖的干粉吸 入组合物，它们易于控制且易于将它们填充入多剂量干粉吸入器(MDPI)的储器(例如，参 见TO 92/10229)中。另外，可以更精确地计量这些组合物且在用MDPI装置分配时，这些组 合物提供了更均勻和连续性的分散。某些组合物还可能更为稳定。本发明在一个方面中提供了干粉吸入组合物，包括药物颗粒和具有约70-约120微米VMD和小于250微米直径的乳糖颗粒的混合物，该混合物的特征在于多达96%重量的 乳糖颗粒的直径小于150微米且其中多达25%重量的乳糖颗粒的直径小于5微米。本发明在另一个方面中提供了包括本发明组合物的多剂量干粉吸入器。本发明在一个方面中提供了颗粒药物的给药方法，包括从多剂量干粉吸入器中吸 入本发明组合物的步骤。本发明在另一个方面中提供了治疗有效量的通过本发明方法制备的组合物的给 药方法，用于治疗对选择的药物起反应的疾病。附图简述附
图1 乳糖颗粒的颗粒大小分布的图解表示。附图2:每次启动有代表性的带有标示要求的6yg福莫特罗市售产品(0XIS TURBUHALER , Batch ZE226)产生药物的图解表示。附图3 每次启动带有标示要求的6 μ g IVAX MDPI产生的药物转运的图解表示。发明详述本发明提供了用于药物干粉吸入的组合物，包括颗粒药物和确定颗粒大小和比例 的乳糖载体。该组合物在例如用于多剂量干粉吸入器时提供了更精确、均勻和一致性的分 散。本发明还公开了本发明组合物的使用方法。本文参照的专利、公开申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识并将它们的 全部内容引入本文作为参考，就如同将这些文献特别和分别引入作为参考。本文引入的任 何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何矛盾应以有利于后者的方式得到解决。同 样，现有技术中认可的对措词或术语的定义与本说明书中教导的对措词或术语的定义之间 的任何矛盾也应以有利于后者的方式得到解决。除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有本发明涉及的本领域技术人 员通常所理解的含义。本文参考了本领域技术人员所公知的各种方法和材料。阐述 药理学一般机理的标准参考书包括Goodman和Gilman的《治疗剂的药理学基础》OM Pharmacological Basisof Therapeutics),IOth Ed. ， McGraw Hill Companies Inc.， NewYork(2001)。可以将本领域技术人员公知的任何合适的物质和/或方法用于实施本发明。不 过，描述了优选的物质和方法。除非另有说明，下文描述和实施例中涉及的物质、试剂等获 自商品来源。将本说明书、无论是在过渡性术语还是在权利要求主题中所用的术语"包括 (CompriSe(S))"和〃包括(comprising)“解释为开放式含义。即将这些术语解释为与术 语"至少含有"或"至少包括"同义。当用于方法的上下文中时，术语"包括"指的是该 方法至少包括所述的步骤，而还可以包括其它步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时， 术语"包括"指的是化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，而还可以包括其它特征 或成分。除非另有清楚的说明，本说明书中所用的单数形式"一种(a)“、“ 一种(an)“ 和"所述的(the)“还特别包括该术语涉及的复数形式。本文所用的术语"约"指的是近似、在...附近、大约或大约在。当术语"约"与 数值范围联用时，它改变的是扩展所述上限与低于所述下限的范围。一般来说，本文所用的术语"约"改变所述数值上限和下限的变化在5%。除非另有特别的说明，本文所用的措词"或"以"禾P/或"中的"包括"含义使 用，而不以"两者之一 /或"中的"排他"含义使用。下文详细涉及本发明的具体实施方案。尽管结合这些具体实施方案描述了本发 明，但是可以理解这类具体实施方案并非用来限定本发明。相反，可以包括另外的选择、改 变和等同技术方案，它们均包括在如待批权利要求中所定义的本发明实质和范围内。在下 文的描述中，列举了大量详细内容以便对本发明提供充分的理解。可以不使用这些具体描 述中的某些或全部来实施本发明。在其它情况中，为了不干扰对本发明的理解，没有详细描 述众所周知的方法操作。本发明的一个方面提供了干粉吸入组合物，包括药物颗粒和具有约70-约120微 米体积平均直径(VMD)和小于250微米直径的乳糖颗粒的混合物，该混合物的特征在于多 达96%重量的乳糖颗粒的直径小于150微米且其中多达25%重量的乳糖颗粒的直径小于 5微米。在一种实施方案中，多达85%重量的乳糖颗粒的直径小于约90微米，而在另一种 实施方案中，多达37%重量的乳糖颗粒的直径小于约60微米。在另一种实施方案中，多达35%重量的乳糖颗粒的直径小于约30微米，而在另一 种实施方案中，多达31. 5%重量的乳糖颗粒的直径小于约15微米。在该方面的其它实施方案中，多达30%重量的乳糖颗粒的直径小于约10微米，且 在某些实施方案中，多达6. 5-24. 5%重量的乳糖颗粒的直径小于约5微米。在该方面的某些实施方案中，组合物包括至多10%重量的药物。在其它实施方案 中，所述的药物为福莫特罗或其药物上可接受的衍生物或盐。在某些情况中，所述的药物为 福莫特罗富马酸盐二水合物本文所用的对可变数值范围的描述用以表述可以使用适用于该范围内的任意数 值的变量实施本发明。因此，就本身不连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围中的 任意整数值，包括范围的端点。类似地，就本身连续的变量而言，该变量可以等于所述数值 范围中的任意实际值，包括范围的端点。作为实例，就属于本身不连续的变量而言，描述为 具有0-2的值的变量可以为0、1或2，而就属于本身连续的变量而言，描述为具有0-2的值 的变量可以为0. 0,0. 1,0. 01,0. 001或任意其它实际值。本文所用的"多达"在与指定大小的乳糖颗粒百分比联用时指的是需要存在非 零的指定大小的颗粒用量且指定数值的百分比为存在的指定大小颗粒的上限。本发明的另一个方面提供了包括本发明组合物的多剂量干粉吸入器。本发明的另一个方面提供了颗粒药物的给药方法，包括从MDI中吸入本发明干粉 吸入组合物的步骤。任选用药物上可接受的赋形剂与任意众所周知的药物上可接受的医学惰性部分， 诸如载体配制本发明的组合物，所述载体包括稀释剂、赋形剂、表面活性剂和调味剂(参见 《Remington 氏药物禾斗学〉〉(Remington' s Pharmaceutical Sciences)，18th Ed. ,Gennaro, Mack Publishing Co.，Easton, PA 1990 和 Remington :《制药科学与实践》(The Science and Practice of Pharmacy), Lippincott, ffilliams & ffilkins, 1995)。尽管用于生产本 发明组合物的药物上可接受载体/赋形剂的类型随组合物对哺乳动物的给药方式的不同
5而改变，但是一般药物上可接受的载体为生理上惰性和无毒性的。另外参见kng等《干粉 吸入制剂中的颗粒相互作用》(Particulatelnteractions in Dry Powder Formulations of Inhalation)，Taylor&Francis, London，2001。本文所用的"药物"或"活性组分"用以包括适合于吸入疗法的干粉剂型中的 活性药物。有代表性的非限制性实例包括支气管扩张药(例如肾上腺素、奥西那林、特布他 林、沙丁胺醇等)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵)、黄嘌呤(例如二羟丙茶碱、氨茶碱)、吸入 用皮质类固醇(例如氟尼缩松、倍氯米松、布地奈德等)或β -2肾上腺素能受体激动剂(例 如沙美特罗和福莫特罗)。所述药物可以为任意异构形式或异构形式的混合物，例如其纯对映体，特别是R， R-对映体，对映体混合物，其外消旋物或混合物(例如福莫特罗)。福莫特罗的药物上可接 受的衍生物包括药物上可接受的盐，特别是与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸这类无机酸形 成的酸加成的盐。还可以与有机酸成盐，诸如乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石 酸、乳酸或苯甲酸。活性组分及其药物上可接受的衍生物可以以溶剂合物、特别是水合物形 式存在。用于本发明的活性组分形式为福莫特罗富马酸盐，尤其是福莫特罗富马酸盐二 水合物，通常是其外消旋形式。可以通过公知方法、例如如美国专利US 3，994，974或US 5，684，199中所述制备如上所述的福莫特罗、其盐及其水合物及其盐的水合物。一般来说，药物在干粉组合物中的含量低于10%、优选低于2%且最优选低于
重量的组合物。药物在组合物中的实际用量在很大程度上取决于干粉吸入器的性质和对各 单个剂量计量的组合物用量。如果计量大剂量的组合物，那么药物在剂量中的比例会减少。 W001/39745中公开了特定稀释的组合物，例如0. 02%重量。在某些实施方案中，药物的平均颗粒直径至多为10微米直径，而在其它实施方 案中，平均颗粒大小至多为5微米直径。在其它实施方案中，平均颗粒大小在约1-约 5微米直径范围。可通过常规方式将药物的颗粒大小减小至所需水平，例如通过在研 磨机中研磨，所述的研磨机例如有空气喷射机、球磨机或振动研磨机；通过过筛；通过 结晶；通过喷雾干燥；或通过冻干。可以使用激光散射测定颗粒大小(Sympatec GmbH, Claasthal-Ze11erfeld, Germany)0可以按照类似方式制备所需颗粒大小分布的乳糖。然而，优选通过掺合两份或多 份上述制备和分级的乳糖、例如乳糖的细掺合物制备乳糖，其中平均颗粒直径小于10微米 直径且其中部分平均颗粒直径为相对近似值(coarse)。在通过90微米筛目大小后，将特征 近似的乳糖提供为在63微米筛目大小上收集的分级乳糖。可以便利地将本发明的组合物制剂制成单位剂型且可以通过常规制药技术制备 它们。这类技术包括使本发明的化合物与药物上可接受的载体或赋形剂接触的步骤。一般 来说，通过将活性组分与固体载体细粉均勻和紧密混合且然后如果必要制备分散的产品剂 量单位来制备所述制剂。可以计量干粉组合物并将其填充入胶囊，例如明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊，使 得该胶囊含有单位剂量的药物。本发明所用的药物剂量一般可以在1-60微克。例如，当药物为福莫特罗富马酸盐 二水合物时，剂量可以在6-M微克的范围。优选的剂量为6-M微克，尤其是6微克、12微克和M微克的单位剂量。可以将这些剂量每天给药一次或两次。当干粉在含有单位剂量药物的胶囊中时，组合物的总量取决于胶囊的大小和使用 该胶囊的吸入装置的特性。不过，每粒胶囊中干粉的有代表性特征总填充重量为l_25mg，例 如 5、10、15 或 20mg。另一方面，可以将本发明的干粉组合物填充入多剂量干粉吸入器(MDPI)的储器， 例如WO 92/10229中解释的类型(下文称作IVAXTMMDPI)。易于通过将所需量的活性组分与所需量的所需颗粒大小分布的颗粒乳糖掺合来 制备本发明的组合物。优选乳糖为α乳糖一水合物。本发明在另一个方面中提供了治疗有效量的通过本文所述方法制备的组合物的 给药方法，用于治疗对选择的药物起反应的疾病。疾病的非限制性实例包括慢性阻塞性肺 病、哮喘、晚期过敏反应或肺炎。术语"治疗有效量"用于表示获得所需的治疗效果的有效治疗剂量。此外，本领 域技术人员可以理解可以通过精细调整和/或通过给予一种以上本发明的组合物或通过 给予本发明的组合物与另一种化合物或组合物来降低或增加本发明组合物的治疗有效量。 本发明由此提供了适合于特别对指定哺乳动物而言特定的紧急情况给药/治疗的方法。下列实施例用于进一步解释本发明的某些优选实施方案，但实际上不起限定作 用。本领域技术人员认为或能够不再使用常规实验确定与本文所述的具体物质和步骤等同 的技术方案。
具体实施方案实施例1福莫特罗乳糖掺合物的颗粒大小分布、剂量转运和细颗粒部分将0.265克福莫特罗(作为富马酸二水合物盐)与99. 735克具有表1中所示范围 内的颗粒大小分布的乳糖掺合。使用鼓转混合法(TURBULA ，Glen Creston, New Jersey, USA)进行掺合。将福莫特罗乳糖掺合物填充入IVATM MDPI装置的储器。表1 载体乳糖的颗粒大小分布颗粒大小分布的中位值必须在70-120 μ m范围。
大小/μιη累积的筛底料·/。目标范围<1011. 08-13. 5<3017. 510-25<6031. 020-42<9045. 030-60<174>90=<250100= 然后在欧洲药典Q001)中指定的条件下测试含有制剂的吸入器的药物性能，包括转运剂量和细颗粒剂量的均勻性。使用剂量单位取样装置与IPK型临界流量控制器、 高容量泵和流量计(CopleyScientific，Nottingham, U. K.)测定每次启动时产生的药物 (DPA)，同时使用也来自Copley Scient ific的5_步液体碰撞取样器MSL测定细颗粒剂量 (FPD)和细颗粒部分(FPF)。当将良好比例的药物细颗粒(表3)与IVAX MDPI装置结合使用时，组合物产生 了具有范围在4-13% (表幻转运剂量的相对标准偏差(RSD)的剂量均勻性。在未保护地 接触提高的储存条件后，吸入器的药物性能保持稳定。表 2.在25 V /60% RH下未保护储存1个月之前和之后来自含有使用所述乳糖作为赋 形剂的制剂的各吸入器装置的10个剂量(开始时为3、中间为4且装置使用结束时为3)的 相对标准偏差(RSD)
权利要求
1.干粉吸入组合物，包括(a)药物颗粒；和(b)具有约70-约120微米VMD和小于250微米直径的乳糖颗粒的混合物，所述的混合 物的特征在于多达96%重量的乳糖颗粒的直径小于150微米且其中多达25%重量的乳糖 颗粒的直径小于5微米。
2.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达85%重量的乳糖颗粒混合物的直径小于约 90微米。
3.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达37%重量的乳糖颗粒混合物的直径小于约 60微米。
4.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达35%重量的乳糖颗粒混合物的直径小于约 30微米。
5.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达31.5%重量的乳糖颗粒混合物的直径小于 约15微米。
6.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达30%重量的乳糖颗粒混合物的直径小于约 10微米。
7.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达6.5-24. 重量的乳糖颗粒混合物的直 径小于约5微米。
8.权利要求1或7的干粉吸入组合物，包括多达10%重量的药物颗粒。
9.上述权利要求中任意一项的干粉吸入组合物，其中所述的药物颗粒为福莫特罗或其 药物上可接受的衍生物。
10.上述权利要求中任意一项的干粉吸入组合物，其中所述的药物颗粒为福莫特罗富 马酸盐二水合物。
11.多剂量干粉吸入器，包括上述权利要求中任意一项的干粉吸入组合物。
12.颗粒药物的给药方法，包括从MDPI中吸入权利要求1、7、9或10的干粉吸入组合物。
全文摘要
本发明涉及干粉吸入组合物，包括药物颗粒和具有约70-约120微米VMD和小于250微米直径的乳糖颗粒的混合物，该混合物的特征在于多达96％重量的乳糖颗粒的直径小于150微米且其中多达25％重量的乳糖颗粒的直径小于5微米。该组合物在例如用于多剂量干粉吸入器时提供了更精确、均匀和一致性的分散。本发明还公开了使用所述组合物的方法。
文档编号A61K31/65GK102138902SQ201110061378
公开日2011年8月3日 申请日期2003年8月21日 优先权日2002年8月21日
发明者曾宪明 申请人:诺顿·希尔思凯尔有限公司