一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法

专利名称：一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。 我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因
之一 O新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。侯氏黑散处方来源于《金匮要略》卷上。该方的药物组成为菊花40分，白术10分，细辛3分,获茶3分,牡贩3分，桔梗8分，防风10分,人参3分,帆石3分,黄岑5分，当归3分，干姜3分,弯3分,桂枝3分。用法上为散。每服方寸匕，酒送下,每日I次,初服20日，温酒调服。常宜冷食60日止。药积在腹中不下也，热食即下矣，冷食自能助药力。功用驱风除热，通经活络。主治大风四肢烦重，风癫，中风瘫痪。目前临床将本方广泛运用于痹证、中风、顽麻、痫证、狂证、头痛、眩晕等多种与风邪有关的疾病，疗效卓著。此方临床应用发现具有降血压、降血脂、改善血液流变性，加快血流速度，改善微循环等作用，有临床报道该方治疗美尼尔氏综合征、慢性溃疡性结肠炎、支气管哮喘等疾病，亦取得良好效果。方论本证为阳气不足，大风直中脏腑所致。病位主要在脾，病势却在欲化热而尚未化热之际，故四肢烦重与心中恶寒不足并见。《沈注金匮要略》云“直侵肌肉脏腑，故为大风，邪困于脾，则四肢烦重，阳气虚而未化热，则心中恶寒不足”。用侯氏黑散其玄机主要在于补脾胃、祛风邪。试用白术、茯苓、人参、干姜以补脾益气；菊花、防风、细辛、桂枝以祛风散邪。特别重用菊花，以能并去内外之风邪也；当归、川芎养血活血，此“治风先治血，血行风自灭”之义；桔梗、矾石降气化痰，以使风邪无所恋；黄芩、牡蛎清热敛阴，以制风邪之所散。全方药味虽多而不杂，配伍虽繁而严谨，可谓步步为营，丝丝入筘。
景岳论治中风，首推侯氏黑散。方中菊花清头明目，占全方比例40% ;矾石燥湿祛痰涤痰，因其末色黑，故名黑散。该方中菊花、黄芩清头胸之热、肝经之火，配合潜降虚阳的牡蛎，共奏清肝潜阳之功效；矾石涤痰排垢，配合桂枝有升有降，祛经络之痰；防风、桂枝、细辛搜散阴寒，祛风通络，温阳通脉；茯苓、白术、干姜温中健脾胜湿；人参、当归、川芎活血祛瘀通络。全方治寒、治热、治虚、治实各有所为；治风、治痰、治血、治痹、治火，中风之术尽矣。故临床用其辨证加味治疗脑梗塞疗效满意。各家论述I.《医方集解》:此手太阴、少阴、足厥阴药也。菊花秋生，得金水之精，能制火而平木，木平则风息，火降则热除，故以为君；防风、细辛以祛风；当归、川芎以养血；人参、白术以补气；黄芩以清肺热，桔梗以和膈气，茯苓通心气而行脾湿，姜、桂助阳分而达四肢，牡蛎、白矾酸敛涩收，又能化顽痰，加酒服者，以行药势也。2.《张氏医通》方中用菊花四十分为君，以解心下之蕴热；防、桂、辛、桔以升发腠理；参、苓、白术以实脾杜风；芎、归以润燥熄火；牡蛎、矾石，以固涩肠胃，使参术之性留积不散，助其久功；干姜、黄芩，一寒一热，寒为风之响导，热为火之反间。用温酒服者，令药性·走表以开其痹也。郭雍曰黑散本为涤除风热，方中反用牡蛎、矾石止涩之味，且令冷食，使药积腹中，然后热食，则风热痰垢与药渐而下之也。3.《医方论》:此方刘宗厚与喻嘉言俱谓其风药太多，不能养血益筋骨；汪(i刃I)庵谓用此方者，取效甚多。各执一见。予谓方中四物咸备，不可谓无血药也。若中风初起表邪重者，用之尚可取效，然石膏、细辛二味，必须减去。临床应用尚XX，男，60岁。患者身体肥胖，患高血压十余年，收缩压经常波动在190-220mmHg之间。自觉头昏，手足麻木，步履艰难。近一年多来，语言涩滞，行动迟呆。经常服用“脉通”、“降压灵”等药品，但只能将血压暂时降低，停药后即又回升。后给于侯氏黑散共180克，研为细末，凉开水送下，日服二次，共服半月，服完后血压降至180/120mmHg。此后患者对此药颇具信心，长期服用，血压一直稳定到160-1 IOmmHg之间。结语1、高血压病是慢性疾患，非短时间能治愈。如证状不太迫切时，可将本方研为散剂，日服12-15克，缓缓收功，以资巩固疗效。如病情严重，刻不容缓时，除配合西药降压外，可将此方用水煎服，菊花量可用60克，其它药按比例类推。美尼尔氏综合征患者，男，42岁，机关干部。2002年5月8日晨3时许，因连续I周饮酒熬夜，而突发头晕、目眩，伴耳鸣、恶心。急来我院急诊，初诊为“美尼尔氏综合征”，予低分子右旋醣酐、步复迈等扩血管药物治疗后，症状暂时控制，但I天后即复发，故求中医治疗。刻诊头晕、眼花、耳鸣、胸闷、恶心、乏力、四肢麻木、语声低微、汗出不止、恶风、手足欠温，舌质淡、苔白、脉浮大。证属肝肾亏虚、风阳上扰而致眩晕。治仿侯氏黑散养血补脾，化痰熄风。处方桂枝IOg,菊花15g,白术15g,获茶IOg,防风IOg,细辛5g,当归10g，川芎10g，桔梗10g，黄芩10g，牡蛎30g，首乌15g，阿胶15g，黑芝麻15g，白矾研末冲月艮lg。7剂，水煎服。服后眩晕止，诸症平。继以杞菊地黄丸养阴滋肾以善其后，并嘱其禁酒及劳欲，调理3个月未再复发。按该患者系中年男子，肝肾阴虚，酒湿生痰，终致风、火、痰上扰空窍，发为眩晕。以往治法常以镇肝熄风汤或天麻钩藤饮之属，虽亦可获一定疗效，但药后常易复发。因思脑为髓海，空窍之内隧隙颇多，而风气上扰无处不到，难以尽除，必须采用填补空隙之法，方可使空窍之风，无隙可乘。故用仲景侯氏黑散养血熄风，填补隧隙，佐以首乌、龟板、阿胶、黑芝麻等补肾填精而收全功。慢性结肠炎患者，女，50岁。自1995年起出现间歇性腹痛、腹泻，常便中带血，经检查诊断为慢性非特异性溃疡性结肠炎，曾多次住院治疗，予抗生素、激素及药物灌肠、穴位注射及中药奢苓白术散、痛泻要方、乌梅丸等加减均未见明显好转，于2003年5月人我科治疗。乙状结肠镜检查肠粘膜上覆盖灰白色渗出物，肠腔狭窄，管腔内见成片的豆粒大小肉芽组织增生，结肠段消失。症见腹痛，先痛后泻，泻后痛减，情绪激动后加重，矢气频做，肠鸣音亢进，舌质红，苔薄，脉 弦。证属肝风内动，肝气乘脾，治以平肝熄风，培土填塞。予侯氏黑散防风30g,白术30g，菊花IOg,桔梗IOg,人参IOg,获茶15g,当归IOg,川弯10g，干姜IOg,桂枝15g,细辛5g,牡虫厉30g，龙骨30g,赤石脂20g,五味子15g,白帆，研末冲服lg。水煎早晚服。经治2个月，痛泻便血消失。继以健脾益气之法调之。按《灵枢》曰“贼风邪气之伤人也……不出空窍之中”。而结肠之中尽是空穴之地，虽治以平熄内风之剂，但旧风虽除而新风旋即复人，无休无止，故病情反复不愈。治必以填补空窍之剂，使风无处可藏，方能切中病机。故于侯氏黑散中重用防风、白术扶土制木；龙骨、牡蛎、赤石脂驱风堵截，填塞穴窍。正如仲景所云“六十日止，即药积在腹中不下也。”支气管哮喘患者，女68岁。该患者于20年前被诊断为支气管哮喘，经解痉抗炎及中药小青龙汤等治愈，一肩未发。2001年9月出现高血压，经常头晕、目眩、月鸣，右侧拇指、食指麻木。2个月后哮喘复发，见胎闷、气喘、频频咳嗽，咯白色泡沫样痰，入夜尤甚，不能平卧，伴心悸、畏寒、汗多、便溏，舌质淡、苔薄白脉沉涩，肺部听诊可闻及哮鸣音，X线示双肺纹理蛇粗。证属风痰壅肺。治以祛风解痉，健脾化痰，崇土填白，以祛窠囊之痰，予侯氏黑散加减苍术15g,白术IOg,获茶15g,人参IOg,干姜IOg,防风IOg,萄花IOg,细辛5g,桂枝IOg,白帆研末冲服lg，桔梗IOg,当归IOg,川弯15g,全蝎IOg,牡贩30g。水月服。共进服25齐IJ，诸症悉平，随访至今未再发作。按胸乃阳位，痰为阴邪。气郁、痰阻、血瘀互为因果，阴据阳位，潜伏于肺，结成窠臼而成哮喘的宿根。遵前贤治痰不治窠囊之痰非其治之旨，以崇土填白之侯氏黑散法。偏瘫黄泰生医案陈某，男，63岁。退休工人，1984年6月27日诊。患脑栓塞，左侧肢体偏瘫已二年。由家属扶持勉强行走。血压160/90毫米汞柱。神清、语言欠流利，左侧鼻唇沟变浅，左侧上下肢肌张力减弱，呈弛缓型瘫痪。自诉头昏，全身沉重，畏寒。舌淡红，体歪、苔薄白，脉沉细。投以黄芪桂枝五物汤加减。15剂后自觉头昏稍减，肢体活动稍有进步，病侧上肢略能上举，可柱棍行走，步态不稳，四肢仍觉重着如灌铅，并恶风寒。舌淡红，苔薄白，脉沉细。血压150/90毫米汞柱。思《金匮》侯氏黑散可治“大风四肢烦重，心中恶寒不足者”。处方牡蛎、丹参各15克，菊花、云苓各12克，桔梗、防风、地龙各10克，当归、天麻各6克，黄芪20克，桂枝5克，细辛3克。连服5剂，感左侧肢体如释重负，左手能抬手过肩，端碗嗽口吃饭，晨起可弃棍行走半小时。又续服10剂后，上肢能抬举过头，终日可不用拐杖走路，语言清楚，上下肢功能活动接近正常，血压稳定在130/80毫米汞柱左右。嘱继服20齐[J，以固疗效，随访偏瘫肢体活动良好。(新中医1986 ； (10) 21 22)按语(原按)偏瘫一证，重在活血祛瘀治疗。黄芪桂枝五物汤是治疗“血痹”的常用方。但本例有四肢苦重、恶风寒的特点，是外邪风寒内侵空虚之络脉，使经脉之气痹阻而偏瘫，故用侯氏黑散合黄芪桂枝五物汤化裁，疗效颇佳。药理作用
对抑制脂质过氧化物的影响将上药研成碎末，水煎30分钟，过滤后用蒸馏水配成10mg/lml溶液。选用雄性大耳白兔，体重lOOOg。经实验观察，结果表明侯氏黑散可降低组织匀浆液脂质氧化物的含量，与生理盐水组比较有显著差异，提示本品有较强抑制脂质过氧化反应的作用，故可减经组织缺血造成的损伤，这可能是其治疗缺血性脑病的机理
之一 O本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出侯氏黑散现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“侯氏黑散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或·根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种候氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——菊花40份、白术10份、细辛3份、茯苓3份、牡蛎3份、桔梗8份、防风10份、人参3份、帆石3份、黄岑5份、当归3份、干姜3份、川弯3份、桂枝3份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β -环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。
再进一步地，上述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的菊花、白术、细辛、茯苓、牡蛎、桔梗、防风微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。步骤三取60%的人参、矾石、黄芩、当归、干姜、川芎、桂枝微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步 骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出侯氏黑散中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“侯氏黑散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。
进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配 伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——菊花40份、白术10份、细辛3份、茯苓3份、牡蛎3份、桔梗8份、防风10份、人参3份、帆石3份、黄岑5份、当归3份、干姜3份、川弯3份、桂枝3份。进一步来看，本发明的侯氏黑散整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强侯氏黑散疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强侯氏黑散的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强侯氏黑散中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至I -10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的菊花、白术、细辛、茯苓、牡蛎、桔梗、防风微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。取60 %的人参、矾石、黄芩、当归、干姜、川芎、桂枝微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物备用。将上述所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。 按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——菊花40份、白术10份、细辛3份、茯苓3份、牡蛎3份、桔梗8份、防风10份、人参3份、矾石3份、黄芩5份、当归3份、干姜3份、川弯3份、桂枝3份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——菊花40份、白术10份、细辛3份、茯苓3份、牡蛎3份、桔梗8份、防风10份、人参3份、矾石3份、黄芩5份、当归3份、干姜3份、川弯3份、桂枝3份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——菊花40份、白术10份、细辛3份、茯苓3份、牡蛎3份、桔梗8份、防风10份、人参3份、矾石3份、黄芩5份、当归3份、干姜3份、川弯3份、桂枝3份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。 通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出侯氏黑散中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是本药物整合型新剂型的精微圆融整合理论基础和指导思想。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进一步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在 ο纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。为侯氏黑散现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。
权利要求
1.一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比——菊花40份、白术10份、细辛3份、茯苓3份、牡蛎3份、桔梗8份、防风10份、人参3份、帆石3份、黄岑5份、当归3份、干姜3份、川弯3份、桂枝3份。
其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求I所述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求I或2或3任意一项所述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。
5.根据权利要求I或2或3或4任意一项所述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒齐IJ、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
6.一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤 步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。
步骤二 取60%的菊花、白术、细辛、茯苓、牡蛎、桔梗、防风微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。
步骤三取60%的人参、矾石、黄芩、当归、干姜、川芎、桂枝微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28ΚΗζ-120ΚΗζ、提取时间为10-100分钟，得提取物备用。
步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。
步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。
步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。
步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。
步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。
步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端广品。
步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
10.根据权利要求9所述的一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。
全文摘要
本发明涉及一种侯氏黑散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为菊花40份、白术10份、细辛3份、茯苓3份、牡蛎3份、桔梗8份、防风10份、人参3份、矾石3份、黄芩5份、当归3份、干姜3份、川芎3份、桂枝3份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61P11/06GK102895624SQ20111021455
公开日2013年1月30日 申请日期2011年7月29日 优先权日2011年7月29日
发明者杨洪舒 申请人:苏州知微堂生物科技有限公司, 杨洪舒