专利名称：作为蛋白酶抑制剂的螺环腈类的制作方法
作为蛋白酶抑制剂的螺环腈类本申请是中国申请号为200780020148. X、发明名称为“作为蛋白酶抑制剂的螺环腈类”且申请日为2007年5月23日的专利申请(PCT申请号为PCT/EP2007/004550)的分
案申请。本发明涉及抑制巯基蛋白酶的式I的取代的碳环和杂环的螺环化合物、其制备方法及其作为药物的用途。蛋白水解酶类，又称蛋白酶和肽酶，是很重要的酶类，其构成了约2%的人类有机体、病原微生物和其他生命形式的基因。其特别的重要性在于它们通过在其他蛋白的激活、 合成或降解中发挥重要作用而影响许多生理过程。这必然引起对受孕、出生、成长、成熟、衰老、疾病乃至死亡等的重要调节功能。不同过程之间的平衡对于生命和有机体的存活来说至关重要。当蛋白酶催化过程的平衡由于内源性或外源性因素如遗传倾向或环境因素而被打破时，正常发育过程可能会出现大量断裂，以致形成急性到严重的慢性疾病，包括危及生命的疾病。同样，蛋白酶在引起例如传染病的病毒、细菌和其他寄生有机体的复制和传播过程中是必需的，当然，其对于在植物和动物宿主中所有进一步的生理学和病理生理学过程也是必需的。由于其对于我们健康的重要性，已经开发了大量的蛋白酶抑制剂，它们有的已经上市，或者处于各种开发阶段不仅作为药物，也作为诊断试剂、疫苗或食品添加剂。可以根据与酶促水解相关的催化活性基团将蛋白水解酶类分成5类天冬氨酰蛋白酶类、丝氨酸蛋白酶类、半胱氨酸蛋白酶类、金属蛋白酶类和苏氨酸蛋白酶类。上述各类的抑制剂在治疗多种疾病的较宽领域内成为人们广泛研究的目标。已有一些非常有效的蛋白酶抑制剂上市，例如ACE抑制剂、HIV-I蛋白酶抑制剂以及凝血酶和弹性蛋白酶抑制剂，随后还有很多种抑制剂正处于临床试验阶段。例如，相关概述可以参见Medicinal Chemistry，2005，卷 1，No. 1，71-104 页。半胱氨酸(巯基)蛋白酶主要分成3类木瓜蛋白酶类、ICE类(半胱天冬酶类)和小核糖核酸病毒蛋白酶类。根据其作用机制，酰胺键的水解与丝氨酸蛋白酶的情况相类似， 其通过硫醇盐阴离子对羰基碳的攻击形成四面体过渡态。作为最大和最重要的一类巯基蛋白酶，在木瓜蛋白酶超家族占绝对优势的代表是组织蛋白酶类，其广泛分布于天然的不同组织中，对正常生理学和病理学过程有重要功能。特别需要强调的是胞内蛋白质降解和重塑过程。因此，半胱氨酸组织蛋白酶在以下类型的一般疾病中具有作用肌肉骨骼疾病特别是骨降解疾病、炎性疾病特别是关节炎、动脉粥样硬化性疾病、肺气肿、营养不良、癌症、牙周器官疾病、传染病(病毒、寄生虫和细菌感染)、神经变性疾病、免疫系统疾病、缺血、脑白质营养不良症、肾小球肾炎。根据该蛋白酶的性质，致病特性尤其是通过3种高水平机制来进行(结缔)组织的降解，其启动多种类型的症状和进一步的进程；病原性或生物活性的蛋白质和多肽的产生，其自身直接发挥作用或通过信号级联发挥作用；以及抗原加工，例如抗原性多肽在细胞表面的呈递，其最终启动免疫应答。已知的代表性的半胱氨酸组织蛋白酶尤其是组织蛋白酶B、H、K、L、F、V、W、X、0、C 禾口 S(A. J. Barrett ；N. D. Rawlings ；J.F. Woessner 编辑；Handbook of Proteolytic Enzyme，第二版，2004 ；出版社Elsevier，伦敦)。组织蛋白酶F是在巨噬细胞中首次发现，并参与抗原加工。由于其在受刺激的肺巨噬细胞中出现，推测其在炎性呼吸道疾病中具有重要功能。组织蛋白酶L与正常的溶酶体蛋白酶解有关，此外还与多种疾病例如黑色素瘤转移有关。组织蛋白酶S在抗原呈递和使抗原呈递细胞水平升高的许多重要过程中起到关键作用。在此方面，组织蛋白酶S的抑制剂可能是预防、抑制或治疗免疫病或自体免疫病的活性剂。而且，组织蛋白酶S还通过一些抗原呈递细胞分泌，从而在细胞外基质相互作用方面起作用，所述的相互作用同样在许多病理学过程中具有重要意义。这里需要强调的是多种(自身)免疫病和炎性病症，特别是阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、青少年糖尿病、多发性硬化、寻常型天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、IBD、风湿性关节炎和桥本甲状腺炎、MS、ALS，过敏性疾病例如哮喘、异源免疫应答，如器官移植物或组织移植物的排斥反应。此外，组织蛋白酶S还与COPD (例如肺气肿)、毛细支气管炎、哮喘和支气管炎中呼吸道弹性组织离解过度、肺炎、心血管病如斑块破裂和粥样斑、以及子宫内膜异位症和慢性神经性疼痛有关。组织蛋白酶S也与纤维性病症有关，因此其抑制剂可用于治疗系统性淀粉样变性。已在多种肿瘤中发现组织蛋白酶B水平的升高和相应的分布，因此认为组织蛋白酶B对肿瘤侵袭和转移有作用。在风湿性关节炎、骨关节炎、急性胰腺炎、炎性呼吸道疾病、 卡氏肺囊虫以及骨和关节疾病中也发现了组织蛋白酶B活性的升高。在骨关节炎模型中检测到滑液的组织蛋白酶B水平的显著上升。在A. Baici等人，Seminar in arthritis and Rheumatism, 34，6，增刊2，24-28 (2005)中可以找到关于非细胞因子依赖的过表达和骨关节炎关系的综述。组织蛋白酶K的表达在破骨细胞中尤其显著(但并非只有其表达)(例如D. Br0mme等人，J. Biol. Chem. 271,2126-32 (1996))，其代表了约98%的总半胱氨酸蛋白酶活性，主要位于胞内的溶酶体内。组织蛋白酶K表达的常染色体隐性断裂(经突变缺失)， 即致密性成骨不全症，其特征为骨硬化的表型，伴有骨质吸收下降、骨化障碍和整块生长障碍。采用组织蛋白酶K的反义核苷酸和基因敲除的小鼠，同样能够显示组织蛋白酶K负责破骨细胞介导的骨降解。因此推测抑制组织蛋白酶K可导致骨质吸收下降，从而提供对特征为骨降解水平升高的疾病的治疗，特别是用于治疗骨质疏松。由于在pH4-8的微酸性范围内活性显著上升，骨骼中胶原网络的酶解伴随着矿物基质的酸性破坏。在这里，人的I型胶原是骨骼中受到蛋白酶影响的主要成分；已经证明其是组织蛋白酶K的一种良好的底物。 因此，其他伴有胶原水平的分解代谢活性升高的病症也和组织蛋白酶、特别是组织蛋白酶K 有关。其中最常见的是骨关节炎，其特征为软骨基质的积累和分解失衡，这是由分解代谢的活性酶如金属蛋白酶等引起的。因此，组织蛋白酶K的抑制对所述疾病过程同样具有益处， 这一点是显而易见的，并且已经得到证实(由组织蛋白酶K造成滑液的成纤维细胞介导的胶原降解描述于W. -S. Hou等人，Am. J. Pathol. 159，2167-2177 (2001))。组织蛋白酶K和
S在肌肉骨骼病症如骨质疏松和骨关节炎中的重要性详述于D. Bromme等人，Advanced Drug Delivery Reviews57，973—993(2005)。
鉴于上文详述的关于半胱氨酸组织蛋白酶在多种疾病过程中的发现，它们被视为药物开发中很有希望的靶点，因此对特异性的、种群专一性的甚至非特异性的抑制剂都进行了广泛的寻找。半胱氨酸蛋白酶抑制剂的发现已经有一段时间了，例如胱抑素作为内源性多肽抑制剂。1981年，首次从曲霉属中分离得到低分子量抑制剂。它们是有效的低毒性的不可逆抑制剂，但特异性不够，这是由于不仅组织蛋白酶B、K、L、S和H被抑制，而且钙蛋白酶也被广泛抑制。从那以后，发现了大量特异性或机制不同的抑制剂，因此，不可逆的共价结合抑制剂和可逆的共价结合抑制剂或可逆的非共价结合抑制剂均已被发现或合成。更近以来的研究详述于(W. Kim，K. Kang，Expert Opin. Ther. Patent 13，3，419-32 (2002)； U. B. Grabowska, Curr. Opin. Drug Disc Dev. 8, 5,619-30 (2005) ；R. L. Thurmond等人，Curr. Opin.Invest. Drugs 6，5，473—482(2005))。其中特别引人关注的是可逆的共价结合抑制剂。在这类抑制剂中，特别是腈类抑制剂被认为很有希望。它们详述于例如申请W099/24460、W02000/55125、W02004/05^21和 W02005/040142o在寻找用于治疗由半胱氨酸组织蛋白酶直接或间接造成的疾病的有效化合物过程中，现已发现本发明的螺环化合物，即螺环腈类是半胱氨酸组织蛋白酶、特别是组织蛋白酶K和/或S的强抑制剂，而对于其他的半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶的抑制作用则明显下降，甚至没有抑制。而且，本发明的化合物具有改善的生物利用度，这一点在体外相应的 Caco渗透性试验中已经得到了证实。因此，本发明涉及式I的化合物和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或所述形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物生理上耐受的盐、和/或式I化合物的溶剂化物或水合物、和/或式I化合物的前药，
权利要求
1.式I的化合物和/或式Ia化合物的所有立体异构体形式、和/或所述立体异构形式的任何比例的混合物、和/或式Ia的化合物生理上耐受的盐、和/或式Ia化合物的溶剂化物或水合物，
2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中亚环(A 选自下列基团
3.如权利要求1所述的式Ia的化合物，其中亚环各自选自环丙烷、环
4.如权利要求1所述的式Ia的化合物，其中亚环口各自独立地选自氮杂环丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1，3-二氢异苯并呋喃、2，3-二氢异唑、2，5-二氢异唑、4，5-二氢异巧悉唑、1，3-二巧悉烷、二氧戊环、1，3-二氧戊环、咪唑烷、茚满、 吗啉、1，3-巧悉嗪烷、巧悉唑烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃和1，2，3，4_四氢萘，其中所述两个亚环未被取代或根据环的大小各自独立地被R4单、二或三取代，R4 为=0、 = S、-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-RKK-(C0-C3)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C3)-亚烷基-NH-C(O) -R2U -(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基-R23、-(Ctl-C3)-亚烷基-0-R10、-(CQ-C4)-亚烷基-苯基，其中苯基未被取代或独立的被 R8单、二或三取代；或-(Ctl-C4)-烷基，其中烷基未被取代或独立的被R9单、二或三取代， R8为氟、氯、溴、-0- (C1-C3)-氟代烷基或-0- (C1-C4)-烷基，R9 为卤素；-NO2 ；CN ； = 0 ；-OH ；-CF3 ；-C(O)-O-RlO ；-C(0)-N(R21)-R22 ；-N(R21)-R22 ；-(C3-C8)-环烷基；-(Ctl-C3)-亚烷基-0-R10 ；-Si-(CH3) 3 ；"N (RlO) -S (0) U-R10，其中 u 为整数1或2 ；-S-RlO ；-SO厂R10，其中r为整数1或2 ；-S(0)V_N(R10)-R20，其中ν为整数 1 或 2 ；-C(0)-RlO ；-(C1-C8)-烷基；-(C1-C8)-烷氧基；苯基；苯氧基；-(C1-C3)-氟代烷基；-0-R19 ；-NH-C (0) -NH-RlO ；- (C0-C4)-烷基-C (0) -O-C (Rl 1，R19) -O-C (0) -R12 ； -NH-C (0) -NH-R21 ；-N(R21)-C (0) -R22 ；-(Ctl-C4)-烷基 -C (O)-O-C(Rl1，R19)-0-C(0)-0-R12 ；-NH-C (0)-0-R10 或-0-CF3， RlO和R20相同或不同地各自独立地是氢原子或-(C1-C6)-烷基， Rll和R19相同或不同地各自独立地是氢原子或-(C1-C6)-烷基， R12 为-(C「C6)-烷基；_(C「C6)-烷基-OH;-(C「C6)-烷基-0-(C「C6)_ 烷基；-(C3-C8)-环烷基；-(C1-C6)-烷基-0- (C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基；-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或独立的被-0H、-0- (C1-C4)-烷基或RlO单、 二或三取代，R21和R22相同或不同地各自独立地是氢原子、-(C1-C6)-烷基、-0-R12、-(Ctl-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基、-SOt-RlO,其中t为整数1或2，或-(C1-C3)-氟代烷基， R23为氢原子、-OH或-O-(C1-C4)-烷基， X为共价键或_N(R7)-，其中 R7为氢原子或-(C1-C4)-烷基， Y 为-C(O)-或-S (O2)-, P为整数1或2， R26为氢原子，R27 为氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基；-(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基未被取代或被卤素、-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C3)-氟代烷基或-0- (C1-C6)-烷基所取代；或-(Ctl-C2)-亚烷基-吡啶基，RM和R25相同或不同地各自独立地是氢原子、-(C1-C4)-烷基或-(Ctl-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，R24和R25与其所连接的碳原子一起构成环烷基环，该环选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且未被取代或独立的被RlO或氟单、二或三取代，R24和R25与其所连接的碳原子一起构成3-6元杂环烷基，该杂环烷基选自氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、二氮杂环丙烷、六氢哒嗪、六氢嘧啶、咪唑烷、吗啉、巧恶二嗪烷、巧i.二唑烷、氧杂硫杂环己烷、巧 1噻戊环、氧杂氮杂环丁烷、巧恶唑烷、氧杂环丁烷、氧杂环丙烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四嗪烷、噻二唑烷、硫杂氮杂环丁烷、硫杂氮杂环丙烷、噻唑烷、硫杂环丁烷、硫杂环丙烷、硫吗啉、三氮杂环丁烷、三嗪烷或三唑烷，所述杂环烷基未被取代或独立的被RlO或氟单、二或三取代。
5.如权利要求1-4中一项或多项所述的式Ia的化合物，其中亚环选自氮杂环丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1，3-二氢异苯并呋喃、1，3-二烷、1，3-二氧戊环、 咪唑烷、茚满、吗啉、1，3-巧悉嗪烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃和1，2，3，4-四氢萘，亚环、U选自氮杂环丁烷、环丙基、环戊基、环己基、吗啉、$唑烷、哌啶和吡咯烷，并且所述的两个亚环未被取代或根据环的大小被R4独立的单、二或三取代，其中R4 为-0- (C1-C4)-烷基、=0、- (C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C1-C4)-烷基或-(Ctl-C4)-亚烷基-苯基，其中苯基未被取代或被F、Cl、Br或-O-(C1-C4)-烷基取代， X为共价键或-NH-， Y 为-C(O)-或-S (O2)-, P为整数1，R27为氢原子、-(C1-C6)-烷基、4-F-苄基或苄基， R26为氢原子，R24和R25相同或不同地各自独立地是氢原子、甲基或乙基， R24和R25与其所连接的碳原子一起构成环丙基或环丁基，或R24和R25与其所连接的碳原子一起构成哌啶环，该环未被取代或被-(C1-C4)-烷基取代。
6.如权利要求1-5中一项或多项所述的式Ia的化合物，其为 N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-3-氮杂螺[5. 5]十一烷-3-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-8-氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-1，4- 二氧杂-8-氮杂螺[4. 5] 癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-2-氮杂螺[5. 5]十一烷-2-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟己基]-8-氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟己基]-3-氮杂螺[5. 5]十一烷-3-甲酰胺，N-[(S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-3，3_ 二氟丁基]-2- -甲氧基苯基)-1-氧代-2，8- 二氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-1，5- 二氧杂-9-氮杂螺[5. 5] 十一烷-9-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-1-氧代-2，8- 二氮杂螺[4. 5] 癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-2-甲基-1-氧代-2，8- 二氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-3，3- 二甲基-1-氧杂-5，9- 二氮杂螺[5. 5]十一烷-9-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟-4-苯基丁基]-8-氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-2-氮杂螺[4. 4]壬烷-2-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-2-苄基-1-氧代-2，8- 二氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[(Q-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-3，3_ 二氟丁基]-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2， 8- 二氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[(幻-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-1，4-二氧杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-3-苯基-1，5- 二氧杂-9-氮杂螺[5. 5]十一烷-9-甲酰胺，N-[l-(l-氰基环丙基氨甲酰基)_环己基]-8-氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺， N-[⑶-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)环己基甲基]-8-氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺， N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-9- 丁基-3，9- 二氮杂螺[5. 5] 十一烷-8-甲酰胺，N-[⑶-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-3，3_ 二氟丁基]-9-环丙基-3，9-二氮杂螺 [5. 5]十一烷-8-甲酰胺，N-[(S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-螺[2.3]己烷-1-甲酰胺， N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟-4-苯基丁基]-8-氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[(S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)-3，3_ 二氟丁基]螺[2.3]己烷-1-甲酰胺， N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-2，2- 二甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4. 5]癸烷-8-甲酰胺，N-[ (S)-1-(1-氰基环丙基氨甲酰基)_3，3- 二氟丁基]-2-氮杂螺[4. 5]癸烷-2-甲酰胺，
7.制备如权利要求1-6中一项或多项所述的式Ia化合物、和/或式Ia化合物的立体异构形式、和/或式Ia化合物的生理上耐受的盐、和/或式Ia化合物的溶剂化物或水合物、 和/或式Ia化合物的N-氧化物的方法，该方法包括a)将式II的化合物，其中A和B各自如式Ia的化合物中所定义，
8.—种药物，其特征在于含有如权利要求1-6中一项或多项所述的式Ia的化合物以及可药用的和生理上可耐受的载体、添加剂和/或其他活性成分和/或赋形剂。
9.如权利要求1-6中一项或多项所述的式Ia化合物在制备预防、二级预防和治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为异常升高的骨降解、过敏症、阿尔茨海默病、淀粉样变性病、ARDS、动脉血栓形成、哮喘、粥样斑、动脉粥样硬化、自身免疫疾病、细菌感染、毛细支气管炎、脑出血、脑血管缺血、亨廷顿舞蹈症、慢性炎症、CIPD (慢性炎性多神经根脱髓鞘神经病变)、克雅氏病、克罗恩病、糖尿病、尤其是青少年型糖尿病、肺气肿、脑脊髓炎、子宫内膜异位症、炎性呼吸道疾病、炎性胰腺炎、癫痫症、特征为血管发生增强的病症、呼吸道弹性组织离解过度、组织移植、牙龈炎、肾小球肾炎、糖皮质激素诱导的骨质疏松、格雷夫斯病、 格-巴二氏综合征、桥本甲状腺炎、肝炎、HIV感染、亨廷顿病、高钙血症、IBD、免疫缺损、间质性膀胱炎、骨折、骨丢失、癌症、红斑狼疮、疟疾、异染性脑白质营养不良症、转移性骨生成、瘤转移、多发性硬化症、多发性骨髓瘤、肌营养不良、重症肌无力、神经变性疾病、神经性疼痛、慢性或糖尿病性神经病变、治疗后神经痛、三叉神经痛、疼痛性糖尿病多发性神经病变、脑卒中后疼痛、截肢后疼痛、脊髓病或脊神经根病变疼痛、不典型性颜面疼痛和灼性神经痛类综合征、器官移植物排斥、骨关节炎、成骨不全、骨质疏松症、佩吉特病、胰腺炎、帕金森病、寻常型天疱疮、牙周炎、斑块破裂、卡氏肺囊虫、肺炎、银屑病、再狭窄、风湿性关节炎、 硬皮病、系统性红斑狼疮、脑外伤、脊髓外伤、肿瘤细胞侵袭、病毒感染、牙缺失、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、脑瘤、卡波西肉瘤、B细胞和T细胞白血病、肺癌、淋巴结癌、胰腺癌、前列腺癌和肉瘤。
全文摘要
本发明涉及抑制组织蛋白酶的式(I)的取代的杂环螺环化合物、其制备方法及其作为药物的用途。
文档编号A61P33/06GK102417480SQ201110216860
公开日2012年4月18日 申请日期2007年5月23日 优先权日2006年6月1日
发明者A.科尔曼, A.鲍尔, M.瓦格纳, M.舒多克 申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司