专利名称：一种乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种药物的新剂型，具体涉及一种透明稳定的乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物及其制备方法。
背景技术：
乙酰异戊酰泰乐菌素又称泰万菌素，作为一种新犁大环内酯类抗生素，是由英国伊科动物保健品有限公司商品化的全新大环内酯类抗生素，通过微生物转化将泰乐菌素第 3位进行乙酰化和第4位进行异戊酰化而获得，具有突破性意义。泰万菌素对大环内酯类敏感菌、耐药呼吸道病病原体均有很好的活性，克服了许多大环内酯类药物的不足，具有高效、广谱、不易产生耐药性、毒副作用小等特点，成为目前临床上防治急慢性呼吸道系统和消化道系统疾病的良好抗生素。乙酰异戊酰泰乐菌素临床应用主要是其酒石酸盐。但是这种剂型生物利用度低， 用药量较大，易产生耐药性。因此，如何寻找一种合适的剂型以更加充分的发挥乙酰异戊酰泰乐菌素的药效已经成为当前的一个急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解性好、载药量高、物理性质稳定、生物利用度高的乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物。实现上述发明目的的技术方案是一种乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物，该纳米乳液滴直径大小在1 IOOnm之间，由下列质量百分比的原料组成
表面活性剂15. 00% 36. 00%、助表面活性剂2. 00% 20. 00%、油1. 00% 5. 00%、乙酰异戊酰泰乐菌素0. 01% 2. 00%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。所述的表面活性剂为RH-40、吐温-80、EL-40中的任一种或几种的混合物。所述的助表面活性剂为乙醇、1，2_丙二醇、丙三醇、1，3_ 丁二醇中的任一种或几种混合物。所述油为肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、油酸的任一种或几种的混合物。本发明乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物的优选配比是表面活性剂20. 00% 30. 00%、助表面活性剂5. 00% 15. 00%、油2. 00% 4. 00%、乙酰异戊酰泰乐菌素0. 10% 1. 20%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。本发明乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物的最佳配方是表面活性剂27. 00%、助表面活性剂9. 00%、油3. 00%、乙酰异戊酰泰乐菌素1. 00%、蒸馏水60. 00%。
本发明的另一目的是提供乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物的制备方法，步骤如下 (1)按配方比例称取表面活性剂和助表面活性剂进行复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均勻；
(2 )根据表面活性剂相的HLB值，选择一种或几种油，调节其比例，使其乳化所需的HLB 值与表面活性剂相的HLB相近；(3)按9 :1 1 :9的规律改变表面活性剂相和油相的比例，向其中加入配方比例的乙酰异戊酰泰乐菌素和辅料，搅拌使之全部溶解，在20°C 25°C缓慢加蒸馏水充分搅拌， 直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色透明的纳米乳状液。本发明采用的纳米乳基质由表面活性剂、助表面活性剂、油相、和水4部分组成， 是一种粒径在10 IOOnm之间的各向同性的热力学稳定体系。处方设计原则作为药物载体，纳米乳首先应符合一般药物载体的要求，即无毒、无刺激、无不良药理作用、具有良好的生物相容性、不影响主药的药效和稳定性；另外由于纳米乳自身的特性，它对处方组成还有特殊的要求，对药物有较强的增溶能力并能在较大范围内形成稳定的纳米乳区。本发明遵循此原则。在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10 15之间的液态非离子型表面活性剂，或者与一种HLB<10的非离子型表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有RH-40、吐温-80、EL-40中的任一种或几种的混合物。常见的乳化剂的HLB值可以在一些化工手册中查到，如化工出版的《化学产品手册》。由于表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值具有加合性，可用质量平均法求出表面活性剂的HLB值。例如，两种表面活性剂A、B混合后，其混合表面活性剂的亲水亲油平衡值HLBab 值为
HLBAB= (WA XHLBA+WB XHLBB)/(WA+WB) 式中 WA，WB—混合表面活性剂A、B的质量； HLBA, HLBB—表面活性剂A、B的HLB值。在助表面活性剂的选择上，助表面活性剂能调节表面活性剂的HLB，并且能够降低油水界面张力，纳米乳多选短链醇和中链醇为助表面活性剂，本发明选用的助表面活性剂为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一种或几种混合物。本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油脂有肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、油酸中的任一种或几种的混合物。这些油在常温下呈液态、无不良气味。本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在IOnm lOOnm，外观为黄色透明液体，具有很好的稳定性
1、经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳口服液在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物持久透明，未发现浑浊或沉淀，则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳的一个重要指标。2、热贮稳定性
将该乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物置于试管，密封，置于37 °C恒温水浴箱中贮存 14天，该液热贮后外观透明。3、抗冷冻稳定性
将该乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物在冰箱中_4°C保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳在_4°C成固体，恢复至室温，恢复至透明，且放置一周后继续透明，则认为抗冷冻性好。4、加速稳定性
将该乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20 分钟，没有分层，仍澄清透明。本发明的乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物与现有技术相比，具有以下优点
1)热力学稳定性高。制备时操作比较简单，不分相、不沉淀，贮存稳定性提高；
2)透光性好，任何不均勻性或沉淀物的存在易被发现，感观品质提高；
3)防腐性能提高，因为分散相液体比较小，能防止细菌的侵入，同时增加一些有效成分的溶解度；
4)具有良好的增溶作用，可以有效的提高难溶性药物的溶解度；
5)能提高乙酰异戊酰泰乐菌素的溶解性，延缓乙酰异戊酰泰乐菌素的消退时间，从而提高了乙酰异戊酰泰乐菌素的生物利用度；
6)方法工艺简单，适合规模化生产。
图1是本发吸乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物透射电镜图。
具体实施例方式以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的粒径和本发明药物的体外抗菌效果。试验例1
本发明药物用透射电子显微镜进行微观形态观察，结果显示见图1，图1是乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳透射电镜照片，显示乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳滴，呈球形且分布均勻、分散性良好，粒径均小于lOOnm。试验例2本发明乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物的体外抗菌试验结果
以乙酰异戊酰泰乐菌素原料药、替米考星、恩诺沙星为对照，本发明乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳抗菌药物对鸡毒支原体的抗菌效能如下所述。体外药效试验可见乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳抗菌药物对鸡毒支原体的MIC显著低于乙酰异戊酰泰乐菌素原料药、替米考星、恩诺沙星，这表明其抑制支原体效果强于乙酰异戊酰泰乐菌素原料药、替米考星和恩诺沙星。结果见表1
表1最低抑菌浓度(MIC)(单位:ug/ml)
权利要求
1. 一种乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物，其特征在于，该纳米乳液滴直径大小在1 IOOnm之间，由下列质量百分比的原料组成表面活性剂15. 00% 36. 00%助表面活性剂2. 00% 20. 00%油1. 00% 5. 00%乙酰异戊酰泰乐菌素0.01% 2. 00%余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%; 所述的表面活性剂是吐温-80、RH-40、EL-40中的任一种或几种的混合物； 所述的助表面活性剂是乙醇、1，2_丙二醇、丙三醇、1，3_ 丁二醇中的任一种或几种混合物；所述油是肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、油酸中的任一种或几种的混合物；
2.根据权利要求1所述的乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成表面活性剂20. 00% ‘ 30. 00%助表面活性剂5. 00% ,15. 00%油2. 00% ,4. 00%乙酰异戊酰泰乐菌素0. 10% 一 1. 20%余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。2.—种乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成表面活性剂27. 00%助表面活性剂9. 00%油3.00%乙酰异戊酰泰乐菌素1.00%蒸馏水60. 00%O
3.—种乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成RH-40 3. 6g、乙醇0. 5g、丙二醇0. 5g、乙酸乙酯0. 5g、乙酰异戊酰泰乐菌素0. 05g、蒸馏水4. 85g。
4.一种乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成EL-40 1. 5g、乙醇0. 3g、油酸0. 2g、乙酰异戊酰泰乐菌素0. 005g、蒸馏水7. 995g。
5.一种乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成吐温-80 3. 0g、乙醇0. 6g、油酸0. 2g、乙酸乙酯0. 2g、乙酰异戊酰泰乐菌素0. lg、蒸馏水 5. 9g。
6.一种乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成吐温-803. 0g、乙醇1. 4g、油酸0. 4g、乙酰异戊酰泰乐菌素0. 07g、蒸馏水5. 13g。
7.权利要求1所述的乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)按配方比例称取表面活性剂和助表面活性剂进行复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均勻；2)根据表面活性剂的HLB值，选择一种或几种油，调其比例，使其乳化所需的HLB值与表面活性剂相的HLB值相近；3)按9:1 1 :9的规律改变表面活性剂相和油相的比例，向其中加入配方比例的乙酰异戊酰泰乐菌素，搅拌使之全部溶解，在20°C 25°C缓慢加蒸馏水充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色透明的纳米乳状液。
全文摘要
本发明公开了一种乙酰异戊酰泰乐菌素纳米乳抗支原体药物，该纳米乳液滴直径大小在1～100nm之间，由下列质量百分比的原料组成表面活性剂15.00%～36.00%、助表面活性剂2.00%～20.00%、油1.00%～5.00%、乙酰异戊酰泰乐菌素0.01%～2.00%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。本发明提高了乙酰异戊酰泰乐菌素药物稳定性，提高了乙酰异戊酰泰乐菌素的生物利用度，延缓其在体内的药物代谢时间，减少辅佐用量，降低生产成本，在医药领域有广阔的市场前景。
文档编号A61K9/107GK102274178SQ201110246179
公开日2011年12月14日 申请日期2011年8月25日 优先权日2011年8月25日
发明者宋冰, 欧阳五庆, 欧阳伸雨 申请人:西北农林科技大学