专利名称：一种醒脑静注射用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种醒脑静注射用组合物及其制备方法，本发明属药物制剂领域的范
背景技术：
心脑血管疾病是人类健康的头号杀手，目前，我国约有1亿人患有高血压、动脉硬化等心脑血管疾病。随着我国逐渐步入老龄化社会，心脑血管疾病对我国人民的影响也越来越大，尤其是脑血管疾病，包括急性脑出血、脑血栓以及颅脑外伤引起的脑水肿、颅内压升高、昏迷等，死亡率极高，严重地威胁着患者的生命，如果得不到及时有效的治疗，很容易引起死亡。本发明的注射乳剂由祖国医学传统名方——凉开方剂的代表方“安宫牛黄丸”经减味而成，方中以麝香开窍醒神，为君药；臣药山桅清热泻火解毒，以清心包之火；冰片、郁金芳香辟秽，通窍开闭，以加强麝香开窍醒神之效。方剂处方麝香7. 5g，郁金30g，桅子30g，冰片Ig提取液的制备取桅子、郁金加水1500mL进行蒸馏，收集蒸馏液IOOOmL ；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250mL进行蒸馏，收集蒸馏液IOOOmL备用。醒脑静注射液具有醒神止痉、清热凉血、行气活血、解毒止痛等功效。现代研究表明其具有较强的兴奋中枢神经细胞的作用，起效迅速，对于意识障碍、重型颅脑损伤、脑出血、脑梗死、流行性乙型脑炎、肝昏迷、神经系统感染引起的昏迷、抽搐、中毒性脑病及药物中毒等方面有较好疗效。由于现有醒脑静注射液的制备工艺主要只是采用简单的水蒸气蒸馏法提取，收集到的只是部分低沸点的挥发性物质，导致了活性成分的提取不充分，尤其是其工艺中没有收集水溶性成分，导致了桅子药材中具有很好清热泻火、凉血解毒活性的桅子苷类的完全损失，严重影响了疗效，同时由于在原制剂的制备工艺中，为了使其挥发性脂溶性成分充分溶解，在处方中加入了大量的吐温80，众所周知，吐温80具有很强的溶血性，因此原醒脑静注射液在治疗过程中存在较大的副作用和安全隐患。为克服现有醒脑静注射液的缺陷，CN1562292A公开了一种醒脑静粉针剂，对桅子、郁金、麝香三种成分分别采用一定浓度的乙醇提取分离处理，并采用羟丙基-β-环糊精对麝香醇提取物和冰片进行了包合，但是，该方法所得到提取物中的杂质量较多，操作步骤长，工业化大生产困难。CN1616020A的中国专利文献公开了一种醒脑静粉针剂，对桅子、 郁金、麝香采用与药物规定标准一致的方法提取芳香水，然后再用芳香水量5-30%的羟丙基-β -环糊精对芳香水进行包合后制备醒脑静粉针。但由于该法得到的芳香水量大，再对该芳香水进行羟丙基-β -环糊精的包合增加了大生产操作的难度，同样也不利于工业化的大生产
发明内容
本发明的目的在于提供一种醒脑静注射用組合物。本发明的另ー目的在于提供一种醒脑静注射用組合物的制备方法。本发明的醒脑静注射用組合物，由如下原辅料制成药材原料
麝香5-15g
郁金15-60g
栀子15-60g
冰片14g辅料
溶解剂10-40g
甲氧基聚乙ニ醇-磷脂酰乙醇胺l-50g
磷脂2-20g
胆固醇l-30g
生理盐水1-20L
大豆油2-40L
甘氨酸-HCl缓冲溶液1-10L
pH调节剤l-4g
稳定剂0.05-5g上述的醒脑静注射用組合物，其特征在于按照如下制备方法制成(1)提取过程梔子用石油醚渗漉提取挥发油，备用；(2)将脱挥发油的梔子用乙醇提取，提取液过滤，浓缩至一定体积后过阳离子交換 树脂，以5%盐酸溶液作为洗脱剂，所得洗脱液浓縮，再过DlOl大孔吸附树脂，以45%乙醇 溶液作为洗脱剂，所得洗脱液减压浓縮，得梔子总皂苷；(3)取麝香、郁金，粉碎，置于乙醇-水的混合溶剂中，加入梔子总皂苷，使其充分 接触，离心，过滤，滤液回收有机溶剂后，从水中析出麝香和郁金的挥发油，备用；(4)取冰片，加溶解剂使其溶解，备用；(5)混合以上三种备用成分，加入生理盐水；将磷脂甲氧基聚乙ニ醇-磷脂酰乙醇 胺和胆固醇加入大豆油，室温溶解；将以上两种液体混合，探头超声形成初乳，置于密闭容 器中，室温下减压旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液、稳定剂、pH调节剂加入 密闭容器，继续减压蒸发，形成均勻乳剤，于配滤室内，将已配好的乳剂用蠕动泵输送至微 孔滤膜过滤器，进行除菌过滤，灌装，即得。上述的醒脑静注射用組合物的制备方法，其特征在于所述充分接触的方法为渗 漉、冷浸；混合溶剂中乙醇的体积比是60% -90%。上述的醒脑静注射用組合物的制备方法，其特征在于所述pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠、或氢氧化钠。上述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于所述稳定剂为甘油、甘露醇、 木糖醇、或山梨醇。上述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于所述冰片的溶解剂为棉子油、红花油、鱼油、芝麻油、橄榄油或C8 C14的中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种以任何比例混合的混合物。上述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于磷脂选自蛋黄卵磷脂或大豆磷脂中的一种或它们以任何比例混合的混合物。上述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于麝香为天然麝香或人工麝香。上述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)桅子用石油醚渗漉提取挥发油，备用；(2)将脱挥发油的桅子用25倍量75%乙醇在65°C水浴下提取2次，每次1. 5h，， 合并提取液，过滤，并浓缩至IOOml，加入1 %的硫酸铝，在70°C搅拌池，过滤，滤液依次过阳离子交换树脂，以5%盐酸溶液作为洗脱剂，DlOl大孔吸附树脂，以45%乙醇溶液作为洗脱剂，洗脱液减压浓缩得桅子总皂苷；(3)取麝香、郁金，粉碎，置于乙醇-水的混合溶剂中，加入桅子总皂苷，使其充分接触，离心，过滤，滤液回收有机溶剂后，从水中析出麝香和郁金的挥发油，备用；(4)取冰片，加注射用大豆油使溶解，备用；(5)混合以上三种备用成分，加入生理盐水；将大豆磷脂、甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺和胆固醇加入大豆油，室温溶解；将以上两种液体混合，探头超声形成初乳，置于密闭容器中，室温下减压旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液碳酸氢钠加入密闭容器，继续减压蒸发1小时，超声处理，形成均勻乳剂，在配滤室内，将已配好的乳剂进行除菌过滤，灌装，即得。本发明还涉及一种醒脑静注射用组合物在制备治疗心脑血管疾病药物上的应用。本发明的发明点在于发明点1.复方配伍增溶方法本发明对麝香、郁金中难溶性成分的增溶，不是照搬化学药物的增溶方法，如添加例如吐温-80等助溶剂、增溶剂，而是利用中药复方自身的特点，通过复方配伍而实现成分增溶，无需另行添加辅料和借助特殊工艺或设备，减少了使用辅料增溶等带来的安全性隐患，并且具有一定的药理作用，更有利于药效的发挥。通过“取麝香、郁金，混合，粉碎，置于乙醇-水的混合溶剂中，加入桅子总皂苷，使其充分接触，离心，过滤，滤液回收有机溶剂后，从水中析出麝香和郁金的挥发油，备用”的过程，薄层色谱检测显示，从水中析出的麝香和郁金的挥发油中含有桅子总皂苷。本发明发现，桅子中存在着对麝香、郁金中的难溶性成分具有增溶作用的物质——桅子总皂苷，而桅子总皂苷位于被醒脑静传统提取工艺所抛弃的药渣部分，本身能抑菌抗氧化，清除自由基，增强挥发油成分的稳定性。本发明的复方配伍不是将桅子总皂苷直接添加到麝香、郁金的难溶性成分中，而是基于桅子总皂苷属于三萜类皂苷化合物，具有良好的表面活性能力，用其提取麝香、郁金中的难溶性成分，这种复方配伍的方法是国内外首创。 昏迷、抽搐、中毒性脑病等病人往往阴虚内热，桅子总皂苷能起到清热凉血的效果。作为表面活性剂的桅子总皂苷，能帮助其他活性成分突破血脑屏障，从而起到药引的作用。这样的配伍体现出了中药制剂的特点。 桅子总皂苷来自于桅子挥发油提取之后的药渣，节约了成本，提取工艺简单，而且还可以用于其他药物的生产。发明点2. “麝香、郁金”脂溶性成分的湿式提取方法现有技术中从麝香、郁金药材中提取脂溶性成分时多采用水蒸汽蒸馏法，提取时间长，脂溶性成分受热会损失，而用石油醚提取二氧化碳超临界萃取，成本高。本发明的复方配伍增溶方法，在另一个方面就是“麝香、郁金”脂溶性成分的湿式提取方法，本发明以桅子总皂苷为表面活性剂降低表面张力，使“麝香、郁金”在渗漉、冷浸的过程中，易被60% -90%的乙醇润湿，从而提高溶剂渗入细胞内部的效能。然后是有效成分扩散和溶解于溶剂中，达到提高提取效率的目的。渗漉、冷浸的温度远远低于水蒸汽蒸馏的温度，能提高“麝香、郁金”脂溶性成分的稳定性。发明点3. “甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺”增强药效桅子总皂苷是两性表面活性剂，也含在“麝香、郁金”的脂溶性成分之中，本发明采用两亲线型聚合物——甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺，使得桅子总皂苷与“麝香、郁金、桅子中的挥发性成分”均勻混合在一起，促进胶束形成，协调诸药，使复方药剂成为一个有机整体，突破血脑屏障。冰片是使药冰片的作用主要是引经，引导“麝香、郁金、桅子中的挥发性成分”的药力直达病所。甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺能协助冰片发挥引经的作用。本发明的优点在于根据本发明制备的醒脑静注射用组合物与原醒脑静注射用组合物相比，具有以下优点1.尊重复方配伍规律，提高药材的利用率本发明利用其桅子药材中具有很好清热泻火、凉血解毒活性的桅子总皂苷作为表面活性剂，提取麝香、郁金中的脂溶性成分，这种方法不仅是一种现代的提取方法，使活性成分提取更充分，更体现了本发明尊重复方配伍规律的巧妙构思。2.疗效确切、安全性好本发明采用了乳化技术，更有利于药物透过血脑屏障，作用更加迅速，稳定，处方中不再使用溶血性很强的吐温80，因此，用药的安全性大大提高。实验表明，本发明可以直接透过血脑屏障，减轻脑水肿，降低颅内压，改善脑脊液酸碱度，有明显的促醒作用和良好的脑保护作用，并具有抗凝、增强组织细胞耐缺氧能力及对中枢神经系统的平衡调节作用，明显提高昏迷患者的清醒率。3.稳定性好本品经过M个月的稳定性试验研究，结果表明本品稳定性良好。4.质量可控采用多种质控技术对本发明的制剂的质量进行控制，相对原制剂有了大幅提高。采用气相色谱法对本品的挥发性成分进行含量测定，严格控制产品的质量，进一步增强了药品的安全性，本方法的精密度、稳定性、重复性好，灵敏度极高。
具体实施例方式实施例1 原辅料用量之1一种醒脑静注射用组合物，由如下原辅料制成药材原料
麝香15g郁金60g梔子30g冰片4g辅料
大豆油40g甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺50g磷脂20g胆固醇30g生理盐水20L大豆油40L甘氨酸-HCl缓冲溶液10L碳酸氢钠4g实施例2 原辅料用量之2一种醒脑静注射用组合物，由如下原辅料制成药材原料
麝香5g郁金15g栀子15g冰片Ig辅料大豆油IOg
申氧基聚乙ニ醇-磷脂酰乙醇胺Ig
磷脂2g
胆固醇Ig
生理盐水IL
大豆油2L
甘氨酸-HCl缓冲溶液IL
碳酸氢钠Ig实施例3 原辅料用量之3—种醒脑静注射用組合物，由如下原辅料制成药材原料
麝香7.5g
郁金30g
梔子30g
冰片Ig辅料
大豆油20g
甲氧基聚乙ニ醇-磷脂酰乙醇胺30g
磷脂IOg
胆固醇20g
生理盐水IOL
大豆油20L
甘氨酸-HCl缓冲溶液5L
碳酸氢钠2g实施例4 制备过程之1按照实施例1的原辅料用量进行制备；桅子用石油醚渗漉提取挥发油，备用；将脱挥发油的桅子用800ml75%乙醇在65°C水浴下提取2次，每次1.证，合并提取液，过滤，并浓缩至IOOml，加入1 %的硫酸铝，在70°C搅拌池，过滤，滤液依次过阳离子交换树脂，以5%盐酸溶液作为洗脱剂，DlOl大孔吸附树脂，以45%乙醇溶液作为洗脱剂，洗脱液减压浓缩，得桅子总皂苷2. 5g ；取麝香和郁金，粉碎，置于75%乙醇中，加入桅子总皂苷，渗漉，离心，过滤，滤液回收有机溶剂后，从水中析出麝香和郁金的挥发油，备用；取冰片，加注射用大豆油使溶解，备用；混合以上三种备用成分，加入生理盐水，将大豆磷脂、甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺和胆固醇加入大豆油，室温溶解，待溶解后，将以上两种液体混合，探头超声形成初乳， 置于密闭容器中，室温下减压旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液、碳酸氢钠加入密闭容器，继续减压蒸发1小时，形成均勻乳剂，在10000级的配滤室内，将已配好的乳剂用蠕动泵输送至己安装好的孔径为0. 45 μ m和0. 22 μ m的微孔滤膜过滤器，进行除菌过滤，开始的滤液立回流至原液桶中，待澄明度检查合格后，药液用已高压灭菌的血清瓶接收；除菌完毕后，药液移入灌装室，灌装，即得。实施例5 制备过程之2按照实施例2的原辅料用量进行制备，只是将麝香替换为人工麝香；制备过程按照实施例4进行。实施例6 制备过程之3按照实施例3的原辅料用量进行制备，只是将麝香替换为人工麝香；制备过程按照实施例4进行。实施例7 本发明的醒脑静注射用组合物对小鼠的促醒作用1、试药与试验动物试验动物健康昆明种小鼠，体重18_20g，雌雄各半。试药氯化钠注射液、醒脑静注射用组合物(无锡山禾)，本发明实施例1的药物。2、方法与结果小鼠随机分组，分别尾静脉注射氯化钠注射液醒脑静注射用组合物(无锡山禾)， 本发明实施例1的药物，每天一次，连续给药3天，于末次给药后15min，腹腔注射戊巴比妥钠生理盐水溶液(3mg/ml)0. :3ml/20g，记录小鼠翻正反射消失至恢复的时间，计算各组均值和标准差，进行t检验，结果见表1。表1醒脑静注射用组合物对小鼠自由活动的影响(n = 10，χ士s)
权利要求
1. 一种醒脑静注射用组合物，其特征在于由如下原辅料制成 药材原料麝香5-15g郁金15-60g栀子15-60g冰片l-4g辅料溶解剂10-40g甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺l-50g磷脂2-20g胆固醇l-30g生理盐水1-20L。大豆油2-40L甘氨酸-HCl缓冲溶液1-10LpH调节剂l-4g稳定剂0.05-5g
2.根据权利要求1所述的醒脑静注射用组合物，其特征在于按照如下制备方法制成(1)桅子用石油醚渗漉提取挥发油，备用；(2)将脱挥发油的桅子用乙醇提取，提取液过滤，浓缩至一定体积后过阳离子交换树脂，以5%盐酸溶液作为洗脱剂，所得洗脱液浓缩，再过DlOl大孔吸附树脂，以45%乙醇溶液作为洗脱剂，所得洗脱液减压浓缩，得桅子总皂苷；(3)取麝香、郁金，粉碎，置于乙醇-水的混合溶剂中，加入桅子总皂苷，使其充分接触， 离心，过滤，滤液回收有机溶剂后，从水中析出麝香和郁金的挥发油，备用；(4)取冰片，加溶解剂使其溶解，备用；(5)混合以上三种备用成分，加入生理盐水；将磷脂甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺和胆固醇加入大豆油，室温溶解；将以上两种液体混合，探头超声形成初乳，置于密闭容器中， 室温下减压旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液稳定剂、pH调节剂加入密闭容器，继续减压蒸发，形成均勻乳剂，于配滤室内，将已配好的乳剂用蠕动泵输送至微孔滤膜过滤器，进行除菌过滤，灌装，即得。
3.权利要求1-2任一项所述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于所述充分接触的方法为渗漉、冷浸；混合溶剂中乙醇的体积比是60% -90%。
4.根据权利要求3所述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于所述pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠、或氢氧化钠。
5.根据权利要求3项所述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于所述稳定剂为甘油、甘露醇、木糖醇、或山梨醇。
6.根据权利要求3所述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于所述冰片的溶解剂为棉子油、红花油、鱼油、芝麻油、橄榄油或C8 C14的中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种以任何比例混合的混合物。
7.根据权利要求3所述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于磷脂选自蛋黄卵磷脂或大豆磷脂中的一种或它们以任何比例混合的混合物。
8.根据权利要求3所述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于麝香为天然麝香或人工麝香。
9.根据权利要求1所述的醒脑静注射用组合物的制备方法，其特征在于(1)桅子用石油醚渗漉提取挥发油，备用；(2)将脱挥发油的桅子用25倍量75%乙醇在65°C水浴下提取2次，每次1.证，，合并提取液，过滤，并浓缩至IOOml，加入1 %的硫酸铝，在70°C搅拌池，过滤，滤液依次过阳离子交换树脂，以5%盐酸溶液作为洗脱剂，DlOl大孔吸附树脂，以45%乙醇溶液作为洗脱剂， 洗脱液减压浓缩得桅子总皂苷；(3)取麝香、郁金，粉碎，置于乙醇-水的混合溶剂中，加入桅子总皂苷，使其充分接触， 离心，过滤，滤液回收有机溶剂后，从水中析出麝香和郁金的挥发油，备用；(4)取冰片，加注射用大豆油使溶解，备用；(5)混合以上三种备用成分，加入生理盐水；将大豆磷脂甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺和胆固醇加入大豆油，室温溶解；将以上两种液体混合，探头超声形成初乳，置于密闭容器中，室温下减压旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液碳酸氢钠加入密闭容器，继续减压蒸发1小时，超声处理，形成均勻乳剂，在配滤室内，将已配好的乳剂进行除菌过滤，灌装，即得。
10.权利要求1或2所述的醒脑静注射用组合物在制备治疗心脑血管疾病药物上的应用。
全文摘要
本发明提供一种醒脑静注射用组合物及其制备方法，以麝香、郁金、栀子、冰片为原料，利用中药复方自身的特点，通过复方配伍实现成分增溶，从而制备得到醒脑静注射用组合物，减少了安全隐患，提高了药效。
文档编号A61P25/00GK102319394SQ20111025434
公开日2012年1月18日 申请日期2011年8月31日 优先权日2011年8月31日
发明者赵联华 申请人:赵联华