专利名称：渗透泵型择时缓控释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种渗透泵型择时缓控释胶囊及其制备方法，该缓控释胶囊能在一定时滞后恒速释药，用于治疗有昼夜节律性的疾病。
背景技术：
缓控释制剂按药物释放类型可分为三种定速、定位和定时释药。定速释放技术指制剂以一定速率在体内释放药物，基本符合零级释放动力学规律。普通口服制剂血药浓度波动大，病人依从性差，不利于临床治疗，将其开发一日一次的缓控释定速释放制剂符合临床发展的需要。以渗透压为主要释药动力的渗透泵型控释制剂是最主要的定速释放制剂之一，其由于在设计时间里内外能维持恒定的渗透压差，为制剂内遇水溶解或均勻混悬的药物以零级释放提供了恒定的释药动力。药物的恒速释放有效地避免了体内血药浓度的峰谷现象，减少了因峰浓度导致的药物副作用，同时也提高了患者的顺应性。目前渗透泵型制剂多为单层片和多层片形式，药物与辅料压制成片芯，外包一层半透性的多聚物薄膜衣，在膜上用激光或机械打一个孔。在胃肠道中，水可透过衣膜溶解药物和辅料，片内渗透压高于外部介质，药物溶液或混悬液从小孔中不断被释放出来。定时给药技术就是一种根据疾病的昼夜节律特点释放需要量的新的给药系统，通过制成多剂量的定时脉冲制剂能减少给药次数，提高病人的依从性；而且，由于脉冲制剂中的药物是在疾病发作时才给予药物，可避免服用普通制剂时，机体因长时间处在高浓度药物中引起的副作用，显示出重要的临床应用价值和广阔的发展前景。1999年一季度FDA又批准了 Elan公司采用CODAS技术制成的用于治疗原发性高血压的维拉帕米脉冲制剂(商品名Verelan PM)。这种技术是普通的双层渗透泵包两层衣膜并激光打孔而成，其不但工艺较为复杂，并且药理活性物质有可能在包衣过程中产生杂质。
发明内容
本发明的目的是提供一种渗透泵型择时缓控释系统及其制备方法。本发明是通过如下技术方案实现的
本发明由带有释药孔的非勻质膜胶囊身、非水透过性胶囊帽及装载在里面的药理活性物质和辅料组成。所述的非勻质膜胶囊身是一种由囊材液和淬火液制备而成的不对称双层膜壳，详见
图1。外层为致密薄层用以保证壳的刚性，内层为多孔厚层用以保证壳的通水性； 它的形成原理为囊材液中含有纤维素类聚合物及其溶剂和非溶剂，当模具浸入囊材液并抽出后，最表层的溶剂挥发，致使溶解其中的聚合物首先形成了薄的致密层，之后发生相转变，液态囊材液逐渐转变为固态并沉降在模具之上。当模具浸入淬火液后，由于囊材液中的非溶剂与聚合物不相溶但与淬火液相溶，故非溶剂脱离固态囊材液，从半透性致密层流出进入淬火液，遂在固态囊材液中形成孔道。剥壳干燥后就形成了内层多空外层致密的非勻质膜胶囊。
非水透过性胶囊帽是一种由胶囊液灌注到模具中挥发干燥而成的对水不透的致密膜壳，详见图2。它形成的原理为胶囊液中含有纤维素类聚合物及其溶剂，灌满胶囊液的模具在适宜温度下溶剂挥发，当纤维素的重力和其对模具壁的粘附力相等时，溶剂不断以一定速度挥发至干燥即得。本发明是将用以压制渗透泵制剂的药理活性物质和辅料直接以颗粒或粉末形式灌入非勻质膜胶囊身中，将非水透过性囊帽与囊身扣紧并封口，在胶囊帽的顶部打一小孔， 见图3。整个系统模拟了普通渗透泵片剂的结构本发明中药理活性物质和辅料的粉末与普通渗透泵压制的片芯相同，本发明中非勻质膜胶囊身与普通渗透泵片外包的半透性多聚物薄膜衣功能类似，并且都打孔且释药机理一致。不同的是，本发明直接以粉末灌装胶囊， 包衣和药理活性物质分开操作，很好的避免了药理活性物质的破坏，并且由于胶囊帽的水不透性，给药的一段时间内有释药空一侧不能被水化而不能释药，而后通过胶囊内部水的传递，整个胶囊内容物全部水化后，以渗透压为动力恒速释药，故口服本释药系统可以用于治疗具有时辰动力学特征的疾病。减少了药物副作用，提高了患者的顺应性。非水透过性胶囊帽是由一种胶囊液灌注到模具中挥发而成，壳薄而致密，对水不透；将内容物以粉末或颗粒形式直接装载非勻质膜胶囊身中，并用囊材液将囊帽和囊身密封；因释放介质从水透的一端进入到释药空一端需要一定时滞，从而实现使药物在特定的时间内释放出来，可用于治疗具有时辰动力学特征的疾病，同时以渗透压为动力控制释药； 内容物由药理活性物质、混悬剂和促渗剂组成，其中药理活性物质包括所有适用于治疗哮喘、关节炎、心绞痛、心律失常、高血压、心肌梗塞、脑梗塞、帕金森综合症、睡眠混乱、大小便失禁、胃溃疡、牙痛，过敏性鼻炎等有节律疾病的活性药物。混悬剂选自分子量为100000 500000的聚氧乙烯和/或阿拉伯胶和/或海藻酸钠和/或羟丙甲纤维素中的一种或几种； 促渗剂选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/或硫酸钠和/或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇中的一种或几种。药理活性物质、混悬剂和促渗剂的重量百分比为药理活性物质 5%-30%，混悬剂40%-80%，促渗剂10%-50%。所述的释药孔是在胶囊的任意一头打一个直径为0. 3-0. 5mm的小孔。胶囊身的囊材液按重量百分比含有如下组分纤维素类聚合物10%-20%，溶剂 60%-80%，致孔剂2%-20%、增塑剂0%-10%。其中纤维素类聚合物选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或醋酸丁酸纤维素中的一种或几种；所述的溶剂选自丙酮和/或乙醇和/或异丙醇和/或丁醇和/或辛醇中的一种或几种；所述的致孔剂选自甘油和/或聚乙二醇400 和/或聚乙二醇600 ；所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯和/或邻苯二甲酸二甲酯和/或邻苯二甲酸二乙酯和/或邻苯二甲酸二辛酯和/或邻苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一种或几种。淬火液按重量百分比含有如下组分水65%_95%，甘油5%_35%。非水透过性胶囊帽的胶囊液的溶质包括IOcp IOOcp的乙基纤维素，所述的溶剂选自二氯甲烷和/或丙酮和/或乙酸乙酯和/或无水乙醇和/或异丙醇和/或丁醇和/或辛醇中的一种或几种。本发明所述的渗透泵型择时缓控释系统的制备方法包括以下步骤 A、非勻质膜胶囊身的制备
(1)将内径为0.6cm的囊身模具浸入囊材液10秒钟；
(2)以0.2-0. 3cm/s的速度缓慢将模具抽出，保持模具水平并旋转5秒钟，使囊材液均勻沉降在模具周围；
(3)将模具浸入淬火液中60分钟；
(4)将模具取出随即剥壳，将囊壳于室温下干燥12小时以上，然后根据内容物的量将囊身切割成10-20mm ；
B、水不透性胶囊帽的制备
(1)配制胶囊液；
(2)将胶囊液灌入模具中，在4°C下干燥12小时以上，然后根据时滞的需要切割成成 5-15mm ；
C、渗透泵型择时缓控释胶囊系统
(1)将药理活性物质、混悬剂和促渗剂过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均勻， 制粒过20目筛；
(2)将上述混合粉末灌入非勻质膜胶囊身，将非水透过性性胶囊帽紧扣在囊身外，同时用囊材液封口，室温下干燥；
(3)在胶囊帽顶部用激光或机械钻打孔。渗透泵型择时缓控释系统体外处方优化
渗透泵型择时缓控释系统既实现了择时释药、减小了血药浓度波动、降低了副作用、 提高了疗效、减少了服用次数、提高了患者的顺应性，又较之以往通过包衣制备择时片简化了制备工艺，为制备择时缓控释提供了一个简易便捷的新方法，本研究对处方工艺因素进行预试和考察，筛选出适宜的处方和工艺条件。1、考察不同促渗剂对释放的影响
由于胶囊内容物中不同促渗剂的溶解速度和产生的渗透压不同，会影响时滞和最终释放量，本研究选用了三种常用的促渗剂氯化钠、蔗糖、乳糖进行体外释放度(如实例3)的考察，结果如下表
权利要求
1.一种渗透泵型择时缓控释胶囊，其特征在于它由具有半透膜性质的非勻质膜胶囊身、非水透过性胶囊帽及装载在里面的内容物组成，所述的非勻质膜胶囊身是一种由囊材液和淬火液制备而成的不对称双层膜壳，外层为致密薄层，内层为多孔厚层；非水透过性胶囊帽是由一种囊材液灌注到模具中挥发而成，壳薄而致密，对水不透；将内容物以粉末或颗粒形式直接装载在非勻质膜胶囊身，将非水透过性囊帽与囊身扣紧并封口，在胶囊帽的顶部打一释药孔；所述的内容物包括药理活性物质、混悬剂和促渗剂，其重量百分比为药理活性物质 5%-30%，混悬剂 40%-80%，促渗剂 10%-50% ；所述的释药孔是在胶囊帽的顶部打一个直径为0. 3-0. 5mm的小孔。
2.根据权利要求1所述的渗透泵型择时缓控释胶囊，其特征在于所述的胶囊身囊材液按重量百分比含有如下组分纤维素类聚合物10%-20%，溶剂60%-80%，致孔剂2%-20%、增塑剂 0%-10%。
3.根据权利要求2所述的渗透泵型择时缓控释胶囊，其特征在于所述的纤维素类聚合物选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或醋酸丁酸纤维素中的一种或几种；所述的溶剂选自丙酮和/或乙醇和/或异丙醇和/或丁醇和/或辛醇中的一种或几种；所述的致孔剂选自甘油和/或聚乙二醇400和/或聚乙二醇600 ；所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯和 /或邻苯二甲酸二甲酯和/或邻苯二甲酸二乙酯和/或邻苯二甲酸二辛酯和/或邻苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的渗透泵型择时缓控释胶囊，其特征在于所述的淬火液按重量百分比含有如下组分水65%-95%，甘油5%-35%。
5.根据权利要求1所述的渗透泵型择时缓控释胶囊，其特征在于所述的非水透过性胶囊帽是将胶囊液灌入普通胶囊体内形成的厚度为100 μ m-250 μ m的非水透过性层。
6.根据权利要求1所述的渗透泵型择时缓控释胶囊，其特征在于所述的非水透过性胶囊帽的胶囊液由溶质和溶剂组成，所述的溶质为IOcp IOOcp的乙基纤维素，所述的溶剂选自二氯甲烷和/或丙酮和/或乙酸乙酯和/或无水乙醇和/或异丙醇和/或丁醇和/ 或辛醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的渗透泵型择时缓控释胶囊，其特征在于所述的药理活性物质包括适用于治疗哮喘、关节炎、心绞痛、心律失常、高血压、心肌梗塞、脑梗塞、帕金森综合症、睡眠混舌L、大小便失禁、胃溃疡、牙痛，过敏性鼻炎类有节律性疾病的活性药物。
8.根据权利要求1所述的渗透泵型择时缓控释胶囊，其特征在于所述的混悬剂选自分子量为100000 500000的聚氧乙烯和/或阿拉伯胶和/或海藻酸钠和/或羟丙甲纤维素中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的渗透泵型择时缓控释胶囊，其特征在于所述的促渗剂选自选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/或硫酸钠和/或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇中的一种或几种。
10.一种如权利要求1-9任何一项所述的透泵型择时缓控释胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤A、非勻质膜胶囊身的制备(1)将内径为0. 6cm的囊身模具浸入囊材液10秒钟；(2)以0.2-0. 3cm/s的速度缓慢将模具抽出，保持模具水平并旋转5秒钟，使囊材液均勻沉降在模具周围；(3)将模具浸入淬火液中60分钟；(4)将模具取出随即剥壳，将囊壳于室温下干燥12小时以上，然后根据内容物的量将囊身切割成10-20mm ；B、非水透过性胶囊帽的制备(1)配制胶囊液；(2)将胶囊液灌入模具中，在4°C下干燥12小时以上，然后根据时滞的需要切割成 5-15mm ；C、渗透泵型择时缓控释系统(1)将药理活性物质、混悬剂和促渗剂过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均勻， 制粒过20目筛；(2)将上述混合粉末灌入非勻质膜胶囊身，将非水透过性性胶囊帽紧扣在囊身外，同时用囊材液封口，室温下干燥；(3)在胶囊帽顶部用激光或机械钻打孔。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域，公开一种渗透泵型择时缓控释胶囊及其制备方法。它由非匀质膜胶囊身、非水透过性胶囊帽及装载在里面的内容物组成。内容物包括药理活性物质、混悬剂和促渗剂，其重量百分比为药理活性物质5%-30%，混悬剂40%-80%，促渗剂10%-50%；非匀质膜胶囊身是一种由囊材液和淬火液制备而成的不对称双层膜壳，非水透过性胶囊帽是由一种胶囊液灌注到模具中挥发而成，将内容物以粉末或颗粒形式直接装载其中，并用囊材液将囊帽和囊身密封，同时在胶囊帽顶部打一个直径为0.3-0.5mm的小孔。本发明可用于治疗具有时辰动力学特征的疾病，同时系统又以渗透压为动力恒速释药，有效地避免了体内血药浓度的峰谷现象，减少了药物副作用，提高了患者的顺应性。
文档编号A61K47/04GK102379861SQ20111034073
公开日2012年3月21日 申请日期2011年11月2日 优先权日2011年11月2日
发明者关津, 刘丹丹, 张文骥, 潘卫三, 潘昊, 潘裕生 申请人:沈阳药科大学