专利名称：一种治疗应激性胃溃疡的龙血竭口服凝胶剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗应激性胃溃疡的龙血竭口服凝胶剂的制备及应用，属于药品领域。
背景技术：
人体在日常生活中受到各种各样强烈刺激，如外伤、感染、中毒、出血、手术剧痛、 休克、脱水、缺氧、饥饿、过冷、过热和情绪激动等，都可引起应激性溃疡(stress ulcer, SU)，SU是指机体在各类严重创伤危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变，最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化的急性致死性并发症。目前引起应激性溃疡的病因很多，且发病率极高，主要来自以下几方面
1.危重病人危重病人合并应激性溃疡大出血的死亡率目前仍在50%以上。而近期研究发现，高血压性脑出血急性期并发应激性溃疡出血高达14% 76%，致使其病死率高达 78.6%。2.精神压力国外学者塞里指出，精神紧张是应激因素之一，而引起的胃粘膜病变，只是全身应激性反应的局部表现。目前现代人往往受到来自不同的压力困扰，使心理或身体处于应激状态容易发生应激性溃疡。3.部队训练及战争文献表明，消化性溃疡是部队常见病，而应急作战部队的应激性溃疡出血常常影响部队作战，造成非战斗减员。研究证实，基层部队官兵由于激烈运动、炮震噪声、恐惧心理、创伤等应激刺激，均可致大脑皮质兴奋性增强，肾上腺素大量分泌，使血液和尿内的儿茶酚胺含量增多，损及下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)，释放多种应激激素，进而促发脑-内脏综合征。由于强烈的心理和身体应激或慢性应激等因素作用于靶器官——胃、肠黏膜，使其血流量减少、屏障能力减弱、通透性增加、细胞更新迟缓、前列腺素合成物分泌减少、胆汁反流等，使胃内H和被激活的胃蛋白酶作为攻击力量，并向黏膜内弥散增多，造成细胞损坏和急性胃黏膜病变。应激性溃疡的病变基础是黏膜糜烂，与一般软组织损害单纯出血的病因不同，因此，常用的血管收缩药物或促进凝血的药物难以达到止血的目的。胃局部应用的药物可选用硫糖铝、凝血酶，全身应用的药物可用奥美拉唑、生长抑素等。上述药物能在很大程度上使病情缓解，但生长抑素需要注射给药，不适合战争和集训部队应用，硫糖铝常见便秘等副作用，个别患者可出现口干、恶心、皮疹、胃痉挛等；奥美拉唑效果突出，但存在大量副作用， 包括胃肠道反应，肝肾毒性，过敏反应，口腔溃疡及心律失常、心绞痛、右束支传导阻滞及高血压等。综上所述，应激性胃溃疡具有多发性，常见于目前生活压力较大的城市，一些高压力的特种职业也有大量的发病率，鉴于以上问题的存在，开发一种特效、便于服用的治疗应激性胃溃疡的药物是市场急需的
发明内容
根据上述原因，我们设计一种以龙血竭及白及提取物为原料的治疗应激性胃溃疡的药物。本发明目的是提供一种治疗应激性胃溃疡的口服凝胶剂。本发明的另一目的是提供治疗应激性胃溃疡口服凝胶剂的制备工艺。本发明的又一目的是该龙血竭口服凝胶剂还可用于酒精性胃溃疡、胃出血、十二指肠溃疡等内消化道出血症。龙血竭是我国用来代替进口血竭的药用资源，为百合科龙血树属剑叶龙血树 Dracaena cochinchinensis ( Lour.) S. C. Chen的含脂木质部提取的树脂，主产于云南南部和广西南部。具有活血化瘀、消肿止痛、收敛止血、软坚散结、生肌敛疮等功效。临床用于心血管疾病、跌打损伤、烧烫伤、褥疮、痔疮、宫颈糜烂、子宫肌瘤、结肠炎等多种疾病，有显著疗效。龙血竭主要含有糖、挥发油、强心苷、黄酮及其他酚类化学成分，现代药理研究表明，龙血竭有活血化瘀、止血、抗菌消炎等药理作用。通过对龙血竭所含成分3，4-二羟基-5-甲氧基二苯乙烯，剑叶龙血素A，龙血素B在浓度为200、300 μ g/mL时对体外ADP诱导的健康志愿者血小板聚集均有一定的抑制作用。且在相同的浓度的比较下，3，4-二羟基-5-甲氧基二苯乙烯在300 μ g/mL的时候对健康志愿者的血小板聚集的抑制作用最大。白及Bletilla striata (Thunb. ) Reichb. F.为传统止血药，具有止血收敛、消肿生肌之作用，索有“必涩而收，人肺止血，生肌治疮，……外科最善之称”，临床主要用于治疗肺伤咳血，咯血，外科创伤，溃疡肿毒等。从白及中提取的白及胶为一种粘多糖类的高分子化合物，由4分子甘露糖和1分子葡聚糖聚合而成的葡配甘露糖，具有抑菌、抗炎、抗肿瘤、抗凝血等作用，在体内可生物降解，经肝脏代谢水解为二氧化碳和水，可形成亲水凝胶， 无抗原性和毒副作用，由于白及胶水溶性好，粘附性强，本身就是治疗咳血、消化道出血及溃疡、创伤、痈疥疮疡的良药，近年来受到广泛关注，研究表明(1)白及胶可长时间附着在胃肠粘膜上形成一道屏障，减少胃酸及胃蛋白酶答对胃肠粘膜的损伤，且白及胶有刺激胃肠粘膜愈合的作用。(2)白及胶的局部止血作用原理类似凝血酶，可促进出血创面血小板的聚集，缩短凝血时间及凝血酶原时间，从而促使继发性血栓形成。( 白及胶可提高创面愈合的速度和质量，增加巨噬细胞数量可能是其促愈合的重要机制之一。前期实验证实同等剂量的单独龙血竭和白及粉应用治疗应激性胃粘膜损伤没有合用两者效果突出。后期研究采用小鼠胃排空时间的实验证实采用白及为胶体研制的口服凝胶能使龙血竭在胃内滞留时间延长，这样的结果(1)有利于龙血竭对胃粘膜出血的改善以及去腐生肌作用，(2)龙血竭的胃内滞留时间延长也有助于其发挥活血作用，增加胃部血流，减少应激副作用。(3)此外本身白及胶体作为助悬剂口服能迅速在胃粘膜表面形成一道屏障，有利于保护胃黏膜因为应激作用产生的大量胃酸对其的腐蚀。可见无论从组方还是实际研究中发现，该口服凝胶能发挥龙血竭和白及各自的药理活性和剂型优点，取得更好发挥药效的可行性。具体讲，本发明通过以下技术方案进行实施 1.龙血竭提取物的制备。取龙血竭原料粗粉1重量份，加入75-95%乙醇5_10倍量，于70-100°C进行提取 l_3h，过滤，残渣提取方法如前，提取两次，最终合并三次提取上清液，600C减压干燥，得到龙血竭提取物。
2.白及提取物。取白及原料粗粉1重量份，加入水1-10倍量，于80-100°C提取l_3h，过滤得到上清液，60°C减压干燥，得到白及提取物。3. 口服凝胶剂的制备。取卡波姆1-10重量份、壳聚糖1-3重量份、羧甲基纤维素钠1-2重量份加入5-20 份水搅拌进行溶胀，放置过夜，加入龙血竭提取物1-4重量份，白及提取物1-4重量份进行混合搅拌均勻，加入三乙醇胺进行搅拌测定PH值，控制pH值在6. 8-7. 4，得到半流动性的固体。 4. 口服凝胶剂对大鼠应激性胃溃疡的治疗作用。(1)实验动物及分组
取大鼠分为空白组、阳性对照组、高剂量组、中剂量组、低剂量组五组，每组10只。(2)造模
禁食不禁水，束缚水浸法制造应激性胃溃疡模型，将大鼠固定在鼠板上，放入水槽中液面至剑突，水温13-15°C，水浸Mh。(3)给药
高、中、低剂量组分别给予浓度为15-20mg/mL、10-15 mg/mL、5_10 mg/mL的凝胶剂5mL， 空白组给予5mL空白凝胶剂，阳性对照组给予10 mg/mL硫糖铝溶液5mL，给药一周，处死，取出胃体标本，腹动脉取血约5mL。(4)指标检测
胃体标本结扎幽门，由贲门注入10%甲醛固定lOmin，再将整个胃体取出放入10%甲醛溶液中固定30min，取出胃，沿大弯剪开，生理盐水冲洗，展平胃壁内侧面，用小棉球轻轻擦掉胃粘膜上的粘液及血凝块，观察胃粘膜的损伤程度。损伤程度采用Guth计数法，用溃疡指数(ulcer index, UI)表示，即依照粘膜损伤的长径(d )计算d彡Imm为1分， lmm<d<2mm为2分，依次类推；损伤宽度>2 mm者，分数加倍。每只动物的累计分数即为该只动物的溃疡指数。血清腹主动脉取血，离心，取血清，备用。采用ELISA试剂盒测血清中NO和TNF含量。(5)实验结果
计算空白组、阳性组、高剂量组、中剂量组、低剂量组的溃疡抑制率。表1不同剂量龙血竭口服凝胶对大鼠应激性胃溃疡的治疗作用
组别η渍疡指数(mm)抑制率(％)空白组1040. 65±4. 35—阳性对照组1030. 74±6. 87*24. 38高剂量组1021.32±3.98**47. 55中剂量组1029. 89±5.01林26. 47低剂量组1034. 78±4. 20*14. 44
注*表示与空白组比有显著性差异；**表示与空白组相比有极显著差异测定空白组、阳性组、高剂量组、中剂量组、低剂量组的血清中NO与TNF含量差别。
表2不同剂量龙血竭口服凝胶对应激性胃溃疡大鼠血清中NO、TNF的影响
组别ηNO ( μ /mol · Γ1)TNF (μ /mol · U1)空白组1035. 76±4. 3528. 76±4. 35阳性对照组1032. 84±6. 87*20. 44 ±6. 87*
权利要求
1.一种治疗应激性胃溃疡的龙血竭口服凝胶剂，其特征在于该制剂由下述物质组成 龙血竭提取物1-4重量份、白及提取物1-4重量份、卡波姆1-10重量份、三乙醇胺0. 5-1重量份份、羧甲基纤维素钠1-2重量份、壳聚糖1-3重量份。
2.如权利要求1所述的一种治疗应激性胃溃疡的龙血竭口服凝胶剂的制备工艺，其特征在于，取卡波姆1-10重量份、壳聚糖1-3重量份、羧甲基纤维素钠1-2重量份加入5-20 份水搅拌进行溶胀，放置过夜，加入龙血竭提取物1-4重量份，白及提取物1-4重量份进行混合搅拌均勻，加入三乙醇胺进行搅拌测定PH值，控制pH值在6. 8-7. 4，得到半流动性的固体。
3.如权利要求2所述的龙血竭提取物的制备工艺，其特征在于取龙血竭原料粗粉1 重量份，加入75-95%乙醇5-10倍量，于70-100°C进行提取l_3h，过滤，残渣提取方法如前， 提取两次，最终合并三次上清液，60°C减压干燥，得到龙血竭提取物。
4.如权利要求2所述的白及提取物的制备工艺，其特征在于取白及原料粗粉1重量份，加入水1-10倍量，于80-100°C提取l_3h，过滤得到上清液，60°C减压干燥，得到白及提取物。
5.如权利要求1所述的治疗应激性胃溃疡的龙血竭口服凝胶剂，还可用于酒精性胃溃疡、胃出血、十二指肠出血等内消化道出血等症。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗应激性胃溃疡的龙血竭口服凝胶的制备方法及在酒精性胃溃疡、胃出血、十二指肠溃疡等内消化道出血症方面的应用。具体制备方法为取龙血竭原料粗粉用75-95%乙醇于70-100℃提取3h，提取三次，合并上清液，减压干燥，得到龙血竭提取物。再取白及原料粗粉利用水于80-100℃提取三次，合并提取液，减压干燥，得到白及提取物。取卡波姆、壳聚糖、羧甲基纤维素钠加入水搅拌进行溶胀，放置过夜，加入龙血竭提取物、白及提取物进行混合搅拌均匀，加入三乙醇胺进行搅拌测定pH值，得到口服凝胶剂，该凝胶剂在治疗应激性胃溃疡、酒精性胃溃疡、促胃黏膜细胞生长等方面具有显著作用。
文档编号A61K47/38GK102397474SQ20111036302
公开日2012年4月4日 申请日期2011年11月16日 优先权日2011年11月16日
发明者李光, 李学兰, 陈曦 申请人:中国医学科学院药用植物研究所云南分所