专利名称：一种复方土霉素注射液的配方及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及制药领域，主要是兽药的一种复方土霉素注射液配方以及制备工艺。
背景技术：
在现代养殖行业中，细菌性疾病为最常见的疾病，如支原体肺炎、链球菌病、巴氏杆菌病等，且容易继发或混合感染以及病变。在天气突变或季节交替时，经常出现呼吸系统疾病，而且常常是混合感染或继发感染，如猪气喘病与附红细胞体病混合感染；猪链球菌病与气喘病混合感染，临床症状见于前期精神沉郁，体温升高，不食，出现短咳和干咳，在皮肤发红，随着病情加剧则出现: 呼吸困难和气喘，并呈典型的腹式呼吸，全身皮肤由发红变为出血点或蓝紫色。针对这种病症，临床兽医多会开具土霉素注射液、安乃近注射液、地塞米松注射液、氨茶碱注射液等两种或两种以上药物配合使用，目的是对症治疗与对因治疗相结合，由于药效力较小而用药量较大，肌肉注射时，需要分点注射，且一天用药2-3次。由于长期反复使用，不仅总用药量大、对机体刺激性强，而且容易产生耐药性，出现反弹现象。《中国兽药典》2010年版收载了土霉素和盐酸土霉素，在《兽药质量标准》2003年版收载了土霉素注射液和盐酸土霉素注射液，《进口兽药质量标准》1999年版收载了长效土霉素注射液。其在我国兽药厂家所生产的土霉素注射液或盐酸土霉素注射液，都是采用以上标准生产，其产品中的主要成份为土霉素，主要针对猪气喘病、传染性胸膜肺炎等细菌性疾病的治疗。土霉素(Oxytetracycline)属于四环素类广谱抗生素，其抗菌谱包括许多革兰氏阳性菌和阴性菌、立克次氏体、支原体、衣原体、放线菌等，现在主要用于立克次氏体病、布氏杆菌病、支原体肺炎、螺旋体病、衣原体病，也可用于敏感的革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌所引起的感染。对肠道感染，包括阿米巴痢疾，疗效略强于四环素。双嘧达莫(Persantin)，又名潘生丁，双嘧哌胺醇，哌醇定。主要作用于血液循环系统，影响血液和造血功能，对血管有较强的扩张作用，可明显增强血流量，增强心肌的供氧量。兽医临床上，主要用于改善浅表血液循环，针对皮肤发红或有出血点等症状，具有明显缓解作用。氨溴索(Ambroxol)，又名溴环已胺醇，沐舒痰，美舒咳。主要作用于呼吸系统，本品为溴乙新活性代谢产物，能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体的分泌，促进粘痰溶解， 显著降低痰粘度，增进支气管粘膜纤毛运动，促进痰液排出。改善通气功能和呼吸困难状况。其祛痰作用明显超过溴乙新，且毒性小，耐受性好，雾化吸入或口服后1小时生效，作用持续3-6小时。主要用于急慢性支气管炎、肺炎，肺气肿，肺疫等病症。
发明内容
本发明目的是为了解决现有土霉素注射液的药效低导致用药量大、药效持续时间短的缺点和不足，提供一种复方土霉素注射液，针对细菌混合感染引起的疾病，起到综合治CN 102423296 A
说明书
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疗的效果。本发明的主要有效成分为土霉素、双嘧达莫、氨溴索。其特征为所述的主药包括土霉素、双嘧达莫、氨溴索三种成分组成。 其土霉素是抗菌药，主要针对如猪气喘病、附红细胞体病等疾病的病因，起到对因治疗；双嘧达莫是改善血液循环系统药物，针对疾病引起皮肤发红或有出血点症状的治疗， 起到对症治疗；氨溴索是祛痰药，缓解疾病引起的呼吸系统症状，也起到对症治疗。三种有效成分联用，起到对症治疗和对因治疗相结合作用。本发明是通过以下方法实现的，其每单元组方含量特征是土霉素5_20g、氨溴索 0. 5-4g、双嘧达莫0. 5-4g、混合有机溶剂30-80ml、抗氧化剂0. 5_2g、络合剂2_8g、PH值调节剂l_5ml，注射用水加到100ml。本发明原辅料的配比有主药5- %、抗氧化剂0. 5-2%、络合剂2-8%、PH值调节剂1_5%、混合有机溶媒30-80%、注射用水5-20%等组成。本发明所述的混合有机溶媒包括二甲基亚枫、α-吡咯烷酮、丙二醇、乙醇等中的两种或两种以上溶剂组成。本发明所述的抗氧化剂为甲醛合次硫酸氢钠。本发明所述的PH值调节剂为乙醇胺，其调节溶液的PH值在8. 0-9. 0之间。本发明所述的络合剂为氯化镁或氧化镁。复方土霉素注射液配方以及制备工艺，按照下述方法制备①取注射用水5-20%，加热至50-60°C，加入氯化镁和甲醛合次硫酸氢钠，搅拌使其全部溶解，为A液，备用。②取二甲基亚枫、α -吡咯烷酮，加热至60-70°C，加入土霉素，搅拌均勻，为B液，③取丙二醇、乙醇，加热至60_7(TC，加入双嘧达莫和氨溴索，搅拌使其全部溶解， 为C液，备用。
④将A液加入B液中，搅拌均勻，将C液加入B液中，搅拌均勻，加入乙醇胺调节PH 值在8. 0-9. 0之间，合格后，继续搅拌30分钟，经直径为0. 45微米和0. 22微米的有机滤膜过滤，得到滤液，用灌封机分别灌装于瓶中，经100°C，压力0. 2Mpa，灭菌30分钟，即可得到复方土霉素注射液。本发明的有益效果是1. 土霉素为四环素类广谱抗生素；氨溴索为祛痰药；双嘧达莫为改善血液循环。 临床上三种药物分别都有注射剂型，三者分别单独使用，只是起到各自的作用；且使用量大，而将三者合用，不仅起到对症治疗，而且还有对因治疗。2.针对细菌性感染，如猪气喘病、巴氏杆菌病、立克次氏体病等引起的精神不振、 体温升高或高烧不退、全身炎症等症状，具有标本兼治的效果。3.选用复合的有机溶剂，包括二甲基亚枫、α-吡咯烷酮、丙二醇、乙醇等，药物溶解在有机溶剂中能缓慢释放，药效高，持续时间长，达到长效的作用。4.本发明为复方的长效药物制剂，使用量小、药效发挥时间长、用药次数少、刺激性小、标本兼治的特点。5.将几种药物混合一起使用，节约了生产成本，提高了产品附加值。减少在治疗时
4药物配合不当，出现的毒副作用，甚至致死现象。6.本发明制备方法简单，原辅料价廉易得，适合兽药厂家的规模化工业化生产。研究与实验1.本发明制备的复方土霉素注射液的体外抑菌试验观察本发明复方土霉素注射液与同浓度单方制剂土霉素注射液，盐酸土霉素注射液的体外抑菌效果，以确定疗效差别。材料与方法复方土霉素注射液，规格10ml :lg+0.2g+0.2g( 土霉素Ig与氨溴索0. 2g、双嘧达莫0. 2g)，采用本发明制备土霉素注射液，规格IOml Ig,实验室自制盐酸土霉素注射液，规格IOml Ig,实验室自制盐酸四环素注射液，规格IOml Ig,实验室自制M-H肉汤和普通琼脂培养基、蛋白胨粉、琼脂粉、牛肉膏粉等均为分析纯或生化试剂。巴氏杆菌，标准菌株。药敏试验方法采用微量肉汤稀释法测定复方土霉素注射液、土霉素注射液、盐酸土霉素注射液、 盐酸四环素注射液等制剂对巴氏杆菌的最低抑菌浓度(MIC)。菌悬液的制备将分离菌种接种于M-H肉汤培养基中，置37°C温箱中培养M小时，通过麦氏标准比浊法对增菌细菌进行比浊计数，使其生长浊度达3 6X108cfu/mL。然后再用灭菌生理盐水将细菌稀释至3 6X IO6CfuAiL浓度的菌液备用。药液的双倍连续稀释取96孔无菌塑料培养盘两个，从第1 M孔加入M-H肉汤培养基50 μ L0然后于第1孔加入药液50 μ L，混合后吸出50 μ L加入第2孔中，用同样的方法稀释至第22孔，弃去50yL。第23孔为只加药液不加细菌的阴性对照孔。第 24孔为只加细菌不加药液阳性对照孔。各孔中药物浓度分别为10000、5000、2500、1250、 625,312.5,156.25,78.125,39.0625,19.5313,9.7656,4. 8828,2. 4414,1. 2207,0. 6104、 0.3052,0.1526,0.0763,0.03815,0. 01907,0. 0095,0. 0048 μ g/mL。细菌培养板置37°C培养M小时，观察结果。与对照孔比较，以目测法找出开始变澄清的第1孔，该孔的浓度即为最小抑菌浓度(MIC)。结果对沙门氏菌的MIC分别为(见下表1)
权利要求
1.一种复方土霉素注射液的配方及制备工艺，主要有效成分为土霉素、双嘧达莫、氨溴索，其特征为主药包括土霉素、双嘧达莫、氨溴索三种成分组成，每单元组方含量是土霉素5-20g、氨溴索0. 5-4g、双嘧达莫0. 5-4g、混合有机溶剂30_80ml、抗氧化剂0. 5_2g、络合剂2-8g、PH值调节剂l_5ml，注射用水加到100ml。
2.根据权利要求1所述的一种复方土霉素注射液的配方及制备工艺，其特征是本发明原辅料的配比有主药5- %、抗氧化剂0. 5-2%、络合剂2-8%、PH值调节剂1_5%、混合有机溶媒30-80%、注射用水5-20%等组成。
3.根据权利要求1所述的一种复方土霉素注射液的配方及制备工艺，其特征是本发明所述的混合有机溶媒包括二甲基亚枫、α-吡咯烷酮、丙二醇、乙醇等中的两种或两种以上溶剂组成。
4.根据权利要求1所述的一种复方土霉素注射液的配方及制备工艺，本发明所述的抗氧化剂为甲醛合次硫酸氢钠。
5.根据权利要求1所述的一种复方土霉素注射液的配方及制备工艺，本发明所述的PH 值调节剂为乙醇胺，其调节溶液的PH值在8. 0-9. 0之间。
6.根据权利要求1所述的一种复方土霉素注射液的配方及制备工艺，本发明所述的络合剂为氯化镁或氧化镁。
7.根据权利要求1所述的一种复方土霉素注射液的配方及制备工艺，其制备工艺如下步骤①取注射用水5-20%，加热至50-60°C，加入氯化镁和甲醛合次硫酸氢钠，搅拌使其全部溶解，为A液，备用。②取二甲基亚枫、α-吡咯烷酮，加热至60-70°C，加入土霉素，搅拌均勻，为B液，备用。③取丙二醇、乙醇，加热至60-70°C，加入双嘧达莫和氨溴索，搅拌使其全部溶解，为C 液，备用。④将A液加入B液中，搅拌均勻，将C液加入B液中，搅拌均勻，加入乙醇胺调节PH值在8. 0-9. 0之间，合格后，继续搅拌30分钟，经直径为0. 45微米和0. 22微米的有机滤膜过滤，得到滤液，用灌封机分别灌装于瓶中，经100°C，压力0. 2Mpa,灭菌30分钟，即可得到复方土霉素注射液。
全文摘要
一种复方土霉素注射液的配方及制备工艺，为了解决传统解决现有土霉素注射液的药效低导致用药量大、药效持续时间短的缺点和不足的缺点，本发明公开了一种复方土霉素注射液的配方及制备工艺，其原辅料配比包括土霉素5-20g、氨溴索0.5-4g、双嘧达莫0.5-4g、混合有机溶剂30-80ml、抗氧化剂0.5-2g、络合剂2-8g、pH值调节剂1-5ml。其优点是生产成本降低、使用量小、药效发挥时间长、制备方法简便，原辅料价廉易得，适合规模化生产。
文档编号A61K31/137GK102423296SQ20111036313
公开日2012年4月25日 申请日期2011年11月16日 优先权日2011年11月16日
发明者杨卫宇, 杨灵杰, 王素军 申请人:河南省亮点动物药业有限公司