专利名称：可植入流体路由器的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种用于神经外科应用的可植入药物输送设备，尤其涉及ー种包括排气孔的可植入流体路由器(router )。
背景技术：
已知可植入药物输送系统用于其中血脑屏障阻碍许多全身施用药物到达期望标靶或其中药物或治疗剂输送到期望标靶以外的标靶可能产生无法接受的副作用的神经疾病的治疗。特别地，已知借助于ー个或更多个植入的导管将药物和其他治疗剂直接输送到脑实质内。这种治疗的示例包括将Y-氨基丁酸激动剂注入癫痫病灶或将妨碍Y-氨基丁酸激动剂传送的通路内；将细胞毒素剂直接输送到脑瘤内；并且注入用于保护和修复缺 失或受损的神经细胞的神经营养剂。可以利用注入这种神经营养剂来治疗各种神经退行性疾病，包括帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎縮性脊髓侧索硬化症，并且还可以用来在由于创伤、中风或发炎引起的损伤之后刺激受损神经组织修复。完全可植入的神经药物输送系统已经使用许多年了。泵典型地定位在腹部中，并且在皮下将管道穿到植入脑实质内的导管。已知在这种系统中的泵包括细菌过滤器，例如參见 GB2389791 或 W02009/128959。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种可植入流体路由器，该可植入流体路由器包括一个或更多个入ロ、一个或更多个出ロ以及至少ー个排气孔，所述至少一个排气孔用来从被从所述ー个或更多个入口路由到所述ー个或更多个出口的液体中去除气体。所述流体路由器的所述至少ー个排气孔用来从正被从入口路由到出口的任何液体中去除气体(典型地为空气)的气泡。以这种方式从液体去除空气防止气泡堵塞位于所述流体路由器下游的导管，由此改善治疗功效和可靠性。有利地，所述可植入流体路由器包括多个入口、多个出口和位于所述多个入口和所述多个出口之间的多个单独的流体通路。优选地，所述路由器包括多个排气孔。有利地，每个液体通路包括単独的排气孔。这样，通过单独的排气孔提供通过所述路由器的単独流体通路。这种装置可以用来将多内腔供给管(或多个单内腔供给管)単独地联接至多个导管。所述可植入流体路由器可以包括ー个入口、ー个出口和位于所述入口和所述出口之间的液体通路中的ー个排气孔。有利地，这种路由器可以以导管头部的形式提供。換言之，可以提供包括所述流体路由器的可植入导管装置。例如，所述流体路由器可以一体地形成在所述导管的头部中。优选地，这种导管装置包括(例如，用于直接插入脑实质内的)神经外科导管装置。本发明因而延伸至包括可植入路由器単元的神经外科导管。从每个排气孔退出的气体可以被路由至身体外部。例如，可以将管连接至每个排气孔，所述管与身体外部流体连通。因而可以设置返回排气管线。例如，流动管可以将流体供给到所述可植入流体路由器，返回管可以携带走通过所述排气孔从该流体去除的任何空气。优选地，将所述流体路由器的每个排气孔布置成将气体排出到植入有所述装置的受体的体内。換言之，所述流体路由器可以包括孔ロ或膜，从液体吸取的气体可以通过该孔ロ或膜退出。任何这种气体随后都可以进入身体而在身体中被自然吸收。所述流体路由器的每个排气孔都优选包括腔室。每个腔室都有利地包括可透过气体的膜，在通过所述过滤器腔室路由的液体中存在的气体可通过该膜。优选地，所述可透过气体的膜是疏水的。所述可透过气体的膜可以包括膨体聚四氟こ烯(ePTFE)。每个腔室还可以包括亲水材料，液体在通过该过滤器腔室路由时通过该亲水材料。所述亲水材料优选能保持细菌，由此还用作细菌过滤器。这样，所述流体路由器既用作气体过滤器又用作流体过滤器。优选的是，从所述ー个或更多个入口路由到所述ー个或更多个出口的液体包括治疗剂。这可以从植入的泵或从(身体)外部的泵供给。在优选实施方式中，所述流体通过经皮访问装置而被供给到所述流体路由器。可以提供一种神经外科套件，该神经外科套件包括以上所述的可植入路由器。该套件可以还包括神经外科导管、供给管和经皮访问装置中的至少ー个。 因而，这里描述了ー种可植入路由器単元，该可植入路由器単元包括一个或更多个入口和ー个或更多个出口，其中流体可从所述ー个或更多个入口路由到所述ー个或更多个出口，其中所述路由器単元包括空气过滤器，所述空气过滤器用于从被从所述一个或更多个入口路由到所述ー个或更多个出口的液体中去除空气。所述可植入路由器単元可以还包括细菌过滤器。优选地，所述可植入路由器単元包括多个入ロ，所述多个入口均単独地连接至所述多个出口中的ー个。如果所述可植入路由器単元具有多个单独的贯穿的流体路径(例如如果其包括多个入ロ，每个入ロ都连接至多个出ロ中的ー个出ロ)，则优选的是，对每个流体路径都施加単独的空气过滤。例如，每个流体路由可以包括単独的过滤器腔室。方便地，所述过滤器(例如过滤器腔室)包括疏水层和亲水层以提供气体(例如空气)排放或过滤功能。換言之，所述过滤器从正被输送的液体治疗剂分离并移除任何气体(例如空气)。还可以(例如邻近于所述疏水层)设置膜或膜片，任何排出的空气通过该膜或膜片消散到体腔内。所述可植入路由器単元可以作为导管装置的一部分来提供。例如，可以将具有单个入口和单个出口的可植入路由器单元结合在脑实质内导管的头部中。
现在将參照附图以示例方式描述本发明，在附图中图I示出了包括本发明的流体路由器的可植入神经药物输送设备；图2图示了植入在受体内的图I的装置；图3示出了另ー个可植入神经药物输送设备；图4示出了图3的设备的空气/细菌过滤器和经皮药物输送端ロ ；图5示出了图3和图4中所示的空气/细菌过滤器的分解图。图6示出了另ー个可植入神经药物输送设备；图7图示了具有单独过滤器单元的另ー个可植入神经药物输送设备；图8示出了具有一体排气孔的导管装置；图9示出了图8的导管装置的剖视图；以及
图10示出了具有排气孔的内嵌流体路由器。
具体实施例方式參照图1，示出了可植入神经药物输送设备。该设备包括恒压泵2，该恒压泵2包括内部储存器并且具有连接到单内腔供给管6的第一端部的出口 4。尽管示出了恒压泵2，但是应该注意，可以采用任何可植入泵(例如恒流量泵或可编程流量泵)。供给管6的第二端部可连接至端ロ单元10的入口 8。所述端ロ单元10包括两个出口，这两个出口通过双内腔供给管14联接至路由器単元12的两个入ロ。路由器単元12包括两个出ロ 16，每个出ロ16都与供给管14的相应内腔流体连通，这两个出ロ 16都可连接至神经导管装置18。端ロ単元10包括皮下部20和具有体外表面24的经皮部22。皮下部20适合于至少部分地插入形成在头骨中的适当形状的凹部内。特别地，皮下部20涂覆有在植入之后促进与骨生物融合的材料，并因而将变成固定至头骨而无需骨螺钉等。換言之，该皮下部20是骨结合的(也称为骨质结合的)。在该实施例中，设置在皮下部20的外表面上的涂层包括结合有羟基磷灰石的等离子喷涂的钛。可以提供其他涂层或表面修整以产生类似效果。皮下部20可以形成为单个部件，但是包括三个分立的功能部分。特别地，皮下部20的第一基本圆柱形部分26通过细长连接区段30连接至第二基本圆柱形部分28。如下面将參照图3详细地描述的那样，该第二基本圆柱形部分28具有用于从泵的出ロ 4接收承载流体的入ロ 8和用于双内腔供给管14的出ロ，该双内腔供给管14包括用于将流体借助于路由器単元12供给两个导管18中的每个导管的単独内腔。第一基本圆柱形部分26还可以附装至经皮部22，由此允许对通向两个导管装置18的単独流体通路进行外部访问。特别地，体外表面24包括两个密封的访问端ロ，这两个密封的访问端ロ允许将流体(例如药物或其他治疗剂)注射到从泵2延伸至导管装置18的流体流中。还设置了外部流体连接器単元23，该外部流体连接器単元23可以可释放地附装至经皮部22的体外表面24。当连接器单元23与端ロ单元10附装或配合在一起时，ー对突出针29刺穿密封件并且由此提供对端ロ単元10的两个端ロ的単独流体访问。流体连接器単元23的针可以借助于多内腔管25単独地连接至外部药物泵27或各个泵的不同通道。这样，该流体连接器単元23提供对端ロ単元10的不同端ロ的単独流体访问，以便能够将治疗剂等输送到导管装置18。流体连接器単元23可以仅以一个取向附装至体外表面24，以便确保同一个针总是访问同一个端ロ。还可以设置锁定机构，以按照需要和需要时将流体连接器23锁定至体外表面24。 第一基本圆柱形部分26通过细长连接区段30连接至第二基本圆柱形部分28。该细长连接区段30包括多个内腔(在本例中包括三个内腔)，所述内腔提供第一和第二基本圆柱形部分26和28之间的必要流体通路。另外，设置这种细长连接区段30具有減少感染风险的好处。通过将端ロ単元10与路由器単元12间隔开进ー步减少感染风险。该端ロ単元及其各种优点在申请人的共同未决PCT申请中进行了更详细的描述，该共同未决PCT申请与本申请在同一日提交，并且也要求英国专利申请No. 1002370. 3的优先权。參照图2，图2示出了当植入身体中时參照图I描述的药物输送设备。可以包括公知类型的膜片泵的恒压泵2在图2中没有示出，但是植入在腹部中。从泵2延伸出的供给管6在皮肤下面穿到受体的头部。端ロ単元10固定于在受体的头骨的骨中邻近耳朵形成的适当尺寸的凹部内。供给管6连接至端ロ単元10的入口 8，并且退出端ロ単元10的双内腔供给管14在头皮下面经皮穿到路由器単元12。路由器単元12在导管装置18穿过头骨中的孔并进入脑实质的位置附近例如利用骨螺钉固定至头骨。恒压泵2容纳储存器，该储存器储存诸如生理盐水(例如缓冲生理盐水)或人造脑脊髄流体(CSF)之类的承载流体。可以通过经皮注射到设置在泵2的表面上的再填充端ロ以公知方式对泵2进行再填充。在植入之后，泵2借助于供给管6在压カ下将承载流体供给端ロ単元10。端ロ単元10被布置成借助于双内腔供给管14和路由器単元12将少量的承载流体连续地引导到每个导管装置18。每个导管装置18的远端端部40精确地定位在位于所需标靶部位处的脑实质内。在W003/077785中描述了合适的导管装置的示例。在US6609020和W003/077784中描述了将导管邻近于所需标靶部位定位在脑实质中的技术。通过引用将这些文献内容结合于此。
对于植入之后的大多数时间，药物输送设备被布置成借助于导管装置18将少量承载流体泵送到脑实质内。恒定的或基本恒定的承载流体流減少了导管装置18由于组织生长而变得堵塞的几率。这允许将包括外径小于0. 25mm的精微管的导管装置长期植入。当需要输送治疗剂时，端ロ単元10的经皮部22的体外表面24提供了对通向每个导管装置18的流体通路的単独访问，因而允许将所需剂量的治疗剂输送到标靶部位。这种治疗剂的输送可以通过每个导管并行地连续执行(例如以几个小时或几天的周期)。另选地，治疗剂的输送可以顺序地(例如轮流通过每个导管)执行，以使得与被输送的治疗剂有关的任何副作用最小。多年以来，对于神经病学应用来说可完全植入的药物输送系统都是优选的，以使得绕过血脑屏障和在导管穿透血脑屏障的位置进入脑实质的感染几率最小。然而，已经发现这种可完全植入的系统具有若干缺点。例如储存容量可能受到限制，并且输送具有较短搁架寿命或需要储存在一定环境下(例如一定温度)的药物经常产生问题。使用单个植入的泵也无法提供使用多个导管以精确量将流体输送至不同部位时所需的流量控制。而且还可能难以访问皮下植入的泵的再填充端ロ，特别是对于肥胖患者来说。治疗剂的任何皮下泄漏都会引发对这种治疗剂的免疫反应。尽管之前已经提出了经皮访问端ロ或再填充端ロ，但这种端ロ往往都可植入在躯干中，由此需要较长长度的供给管，这增加了系统的静容量。该附加的静容量会降低对药物输送的控制，由此在某些情况下降低治疗功效。图I和图2中所示的药物输送设备包括附装至头骨的端ロ単元10，但是该设备被构造成使得包括经皮部22不会导致绕过血脑屏障的感染风险不可接受地増加。所述设备的若干特征使得该感染风险最小，并且这种特征中的一些特征或全部特征可以根据需要包含在所述设备中。端ロ単元10的皮下部20包括通过细长连接区段30连接至第二基本圆柱形部分28的第一基本圆柱形部分26。如下说明的那样，皮下部20的大部分位于形成在头骨中的凹部内。特别地，细长连接区段30的大部分埋设在形成于头骨中的槽或凹部中。优选地，细长连接区段30低于头骨骨的外表面，并且在植入之后将骨屑等安置在细长连接区段30的上面。这允许骨在植入之后再次生长在细长连接区段30的上面。在这种骨生长之后，第一基本圆柱形部分26通过埋设在头骨骨内的区域而与第二基本圆柱形部分28分离开。这用作最可能发生感染的供给管连接部和端ロ単元10的经皮部分之间的感染屏障。換言之，该布置降低了在皮肤和突出的经皮部22之间的界面处发生的任何感染传递至供给管14并沿着通向导管装置(其绕过血脑屏障)的各种管的外表面迁移的几率。而且，端ロ単元10的经皮部分的尺寸最小化，由此减少所需的切ロ尺寸，由此进一歩降低了感染风险。另外，可以看到路由器単元12远离端ロ単元10定位。在该实施例中，路由器単元12与端ロ単元10分离开大约15cm的双内腔管14。如以上所注意的，最可能感染的部位是皮肤与端ロ単元10的经皮部22之间的界面。将路由器単元12设置在来自端ロ単元10的管与导管装置18之间因而引入了对感染的进ー步屏障。可以在所述设备内设置细菌过滤器以去除在所输送的承载流体或治疗剂中存在的任何细菌。细菌过滤器可以例如位于端ロ単元10中(例如位于第二基本圆柱形部分28中)并且/或者位于路由器単元12中。泵2可以还或者另选地包括细菌过滤器。所述设备可以还包括空气过滤器，以便去除被输送至脑部的流体中存在的任何气泡。这种气泡最可能产生于管之间的连接处或将治疗剂注入端ロ単元10中的位置处。在该实施例中，空气过滤器位于路由器単元12中，从而其接近于导管装置18，由此从所述设备尽可能多地去除空 气。另选地或附加地，这种空气过滤器可以设置在端ロ単元10中，例如设置在第二基本圆柱形部分28中，或者作为导管装置的一部分。由空气过滤器从流体中提取的空气可以释放到身体中，空气在身体中被吸收。另选地，可以借助于端ロ单元10和连接器23将空气返回路径设置在身体外部。图3至图5示出了另ー神经设备，该神经设备包括端ロ単元510、供给管514、路由器単元512和四个导管装置518。特别地，图3示出了植入在受体中的设备，图4图示出了植入之前的设备，而图5更详细地示出了过滤器単元的部件。參照图3和图4，可以看出如何通过供给管514将端ロ単元510连接至路由器单元512。导管装置518均连接至路由器单元512的出口，该路由器单元512提供空气过滤功倉^:。參照图5，其更详细地示出了路由器単元512的结构。路由器単元512包括四个腔室流出部520、亲水(细菌)过滤器522、四个腔室流入部524、疏水(可透过气体的)过滤器526以及隔膜528。如以下更详细描述的，通过供给管514的四个内腔传送到路由器単元512的流体被単独地过滤并借助于出口 530输出到相应的导管装置518。換言之，通过路由器単元的每个流体路径都被単独地过滤，并且路由到不同的导管装置518的流体不会发生混合。在操作时，来自供给管514的每个内腔的流体传送到流入部524的流入腔室中的相应ー个腔室。流体的液流被吸引到亲水过滤器522并通过该亲水过滤器522传送到流出部520的相关的流出腔室。气体(例如空气)没有传送通过亲水过滤器522。来自流出部520的每个腔室的流体传送到出ロ 530，该出口 530又连接至导管装置518。疏水过滤器526用作液体屏障，但是允许任何气体(例如空气)气泡通过该疏水过滤器526。气体(例如空气)因而被从流体去除，并被允许通过隔膜528消散到身体内。亲水过滤器522也可以被构造成用来提供细菌过滤功能。从图13可以看出，路由器単元512尽可能接近于导管装置518定位。这确保了在下游尽可能远的地方执行空气移除，由此使得在从导管装置518排出的流体中存在的空气量最小。特别地，远离端ロ単元510和能够引入空气的大部分管连接部执行空气过滤。
參照图6，示出了本发明的神经设备的另ー个实施方式。该设备包括可植入腹部的恒压泵602、经皮端ロ単元610、路由器単元612和导管装置618。单内腔供给管606将来自泵602的承载流体供给路由器単元612。四内腔供给管614提供了从端ロ単元610到路由器単元612的四个单独流体通路。端ロ単元610优选是參照图4描述的类型的端ロ単元。该设备被布置成使得由腹部泵602供给的流体流以低流量被连续地泵送到导管装置618，以防止这些装置堵塞。还可以将含有治疗剂的流体泵送到端ロ単元610并且借助于路由器単元612引导到每个导管装置618。路由器単元612包括细菌过滤器和/或空气过滤器。图7图示出了參照图6描述的装置的变型。来自腹部泵602的承载流体借助于单内腔供给管606被泵送到过滤器単元620。路由器単元620将所接收的载体流体分成四个流，这四个流被路由到位于供给管622的近端的四个内腔。在供给管622的远端处，所述四个内腔分成四个单独的管，所述四个単独的管均连接至导管装置618。端ロ単元610通过四个内腔供给管624连接至过滤器単元620，并且通过过滤器単元620提供了到达四个单独流体流的四个单独流体链路。因而可以将治疗剂从端ロ単元610泵送至导管装置618中的任 一个导管装置618。 现在參照图8和图9，示出了导管装置，其中包括排气孔的流体路由器位于导管头部中。这使得能够从在甚至更接近输送位置的位置处输送的液体分离气体(例如空气)。图8示出了导管装置，该导管装置包括供给管800、其中形成有孔ロ 804的过滤器顶板802、疏水过滤器膜(排气孔)806、过滤器主体中间区段808、细菌保持亲水过滤器膜810、过滤器基部812和用于插入脑实质中的精微管814。该导管的各种部件还在图9的剖视图中示出，其中还可以看到内腔室816。流体(通常是含有不必要的气泡和细菌的液体)在压力作用下借助于供给管800供给到导管装置并进入腔室816。液体通过亲水过滤器膜810退出所述腔室(注意，流体中的任何细菌都被过滤器膜810保持)并传送到精微管814。该液体然后被从该精微管814的远端排出到身体中的期望部位。包含在流体中的任何气泡都被收集在疏水过滤器膜806处并通过该疏水过滤器膜806扩散。空气然后通过过滤器顶板802中的孔ロ 804退出装置。从流体中排出的相对少量的空气于是由身体自然地吸收。所述导管装置可以单独插入脑实质内，或者可以借助于之前植入的引导管将导管装置插入。植入之后，可以将导管装置皮下埋设，并且或者周期性地使用或者连续地使用以将治疗剂直接输送到脑实质。在US6609020和W02003/077785中描述了用于插入神经外科导管的引导管及相关方法。在W02009/047094中还描述了当插入导管时所用的头部支架。以前描述的方法也可以用来植入这里參照图8和图9描述的导管装置。方便的是，在如上所述的具有多个入口/出口的流体路由器単元中或导管装置的头部中包含排气孔。然而，本领域技术人员应意识到，所述排气孔可以包括在可植入设备的任何部分中，或者作为独立的可植入部件。參照图10，图10示出了可植入的内嵌式气泡过滤器装置。该装置包括入口 900、出ロ 902、亲水(细菌保持)膜904和外部气体可透过(疏水)膜906(由膨体聚四氟こ烯(ePTFE)制成)。ePTFE具有能够被处理从而使得细胞不会生长或附着其上的附加优点。尽管没有示出，可以设置外部保护网。所述装置可以被包括为可植入药物输送系统的一部分。本领域技术人员应意识到，除了以上概括的实施例之外，本发明的排气孔可以使用各种不同材料实现。例如，可以提供聚偏氟こ烯(PVDF)膜或聚醚砜(PES)膜，它们可以是疏水的或亲水的。还可以使用烧结钛，例如由多孔钛制成的栓塞、杯或管来进行细菌保持。因此，以上描述的各种材料绝不能看作是对本发明的范围的限制。类似地，所述排气孔可以 结合到任何可植入的医疗装置，并且以上提供的各种实施方式绝不是为了限制本发明的范围。
权利要求
1.一种可植入流体路由器，该可植入流体路由器包括一个或更多个入口、一个或更多个出口以及至少一个排气孔，所述至少一个排气孔用来从被从所述一个或更多个入口路由到所述一个或更多个出口的液体中去除气体。
2.根据权利要求I所述的可植入流体路由器，该可植入流体路由器包括多个入口、多个出口和位于所述多个入口和所述多个出口之间的多个单独的流体通路。
3.根据权利要求2所述的可植入流体路由器，该可植入流体路由器包括多个排气孔，其中每个液体通路包括单独的排气孔。
4.根据权利要求I所述的可植入流体路由器，该可植入流体路由器包括一个入口、一个出口和位于所述入口和所述出口之间的液体通路中的一个排气孔。
5.根据权利要求4所述的可植入流体路由器，该可植入流体路由器以导管头部的形式 提供。
6.根据前述权利要求中任一项所述的可植入流体路由器，其中每个排气孔都被布置成将气体排出到植入有所述装置的受体的体内。
7.根据前述权利要求中任一项所述的可植入流体路由器，其中每个排气孔都包括腔室。
8.根据权利要求7所述的可植入流体路由器，其中每个腔室都包括可透过气体的膜，在通过所述过滤器腔室路由的液体中存在的气体可通过该膜。
9.根据权利要求8所述的可植入流体路由器，其中所述可透过气体的膜是疏水的。
10.根据权利要求8或9所述的可植入流体路由器，其中所述可透过气体的膜包括膨体聚四氟乙烯(ePTFE)。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的可植入流体路由器，其中每个腔室都包括亲水材料，液体在被路由通过该过滤器腔室时通过该亲水材料。
12.根据权利要求11所述的可植入流体路由器,其中所述亲水材料能保持细菌，由此还用作细菌过滤器。
13.根据前述权利要求中任一项所述的可植入流体路由器，其中从所述一个或更多个入口路由到所述一个或更多个出口的液体包括治疗剂。
14.一种神经外科导管，该神经外科导管包括根据前述权利要求中任一项所述的可植入路由器单元。
15.一种神经外科套件，该神经外科套件包括神经外科导管、供给管和经皮访问装置中的至少一个以及根据权利要求I至13中任一项所述的可植入路由器。
全文摘要
描述了一种可植入流体路由器(12；512)，该可植入流体路由器(12；512)包括一个或更多个入口、一个或更多个出口和至少一个排气孔(526)，所述至少一个排气孔(526)用于从被从所述一个或更多个入口路由到所述一个或更多个出口的液体中去除气体。所述可植入流体路由器(12；512)可以与可植入药物输送设备一起使用。还描述了一种包括这种流体路由器的导管装置。
文档编号A61M5/142GK102753217SQ201180009002
公开日2012年10月24日 申请日期2011年2月11日 优先权日2010年2月12日
发明者保罗·大卫·菲尔德, 大卫·尤恩·约翰逊, 马克斯韦尔·罗伊·伍利 申请人:瑞尼斯豪(爱尔兰)有限公司