固体制剂的制作方法

专利名称：固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及固体制剂(特别适合经口给药的固体制剂)和药物的溶出性的改善方法。
背景技术：
作为经口给药剂，已知例如固体状的固体制剂、胶冻状(或凝胶状)的半固体制剂等。作为固体制剂的一例，已知在被覆药物层的被覆层形成了孔部的固体制剂。例如，日本特公平7-119171号公报(专利文献I)中公开了将缓释性素剂收纳于水溶性的胶囊中而成的缓释制剂，所述缓释性素剂包含(a)包括I种以上的有效剂和水凝胶的混合物和(b)将上述混合物卷取、具有多个细孔的涂层。对于该制剂，记载了药物的放出速度主要能够由水凝胶的挤出度控制。此外，特公平6-47530号公报(专利文献2)中公开了肠疾病用药剂胶囊， 其中，在由天然多糖类 多元醇组合物形成、设置了穿孔的难消化性可食性胶囊内收纳作用于肠的药剂，将上述胶囊用难以被胃液分解的原料被覆。对于该胶囊，记载了利用穿孔的大小和每单位面积的穿孔数能够控制药物的放出度。但是，对于这些固体制剂，由于表面被胶囊被覆，因此水向药物层的浸透不充分，药物的溶出性降低。此外，由于在被覆药物层的被覆层形成了孔部，因此不能抑制药物的苦味、气味，有时服用感下降。作为固体制剂的其他例子，也已知在表面层形成了孔部的固体制剂。例如，特表2003-516809号公报(专利文献3)中公开了一种剂型，该剂型具有(a)限定内部隔室的外壁；(b)在内部隔室内存在的治疗剂；(c)在外壁存在的至少I个激光器形成的出口开口部；和((1)在外壁和内部隔室之间、在至少与至少I个出口开口部相当的区域配置的阻隔层，上述阻隔层含有在出口开口部的形成中能够无损伤地使阻隔层残留的材料。但是，在采用激光的出口开口部的形成中，由于透过阻隔层的一部分光，有损害药物的稳定性的情况。此外，因阻隔层的种类(例如非连续膜)，不能抑制药物的苦味、气味，不仅服用感降低，而且控制药物的溶出性困难。此外，专利文献I 3中记载的固体制剂，由于一般难以原样地饮用，通常必须与大量的水一起服用。特别地，对于老年人、幼儿，常常难以饮用固体制剂。此外，对于这样的固体制剂，存在失误而阻塞气道的危险性、附着于食道的危险性。作为固体制剂的其他例子，还已知膜状的固体制剂。例如，W02002/087622 (专利文献4)和WO 2005/097080 (专利文献5)中提出了在被覆药物含有层的最外层形成了吸收唾液而溶胀、成为凝胶状的水溶胀性凝胶形成层的制剂(或膜状的制剂)。该固体制剂通过水溶胀性凝胶形成层吸水而形成凝胶层，因此用少量的水分就能够服用。但是，对于该固体制剂，即使崩解，网状的凝胶断片等也停留在药物附近，因此有药物的溶出性下降的情况。特别地，使用阴离子性或酸性高分子形成水溶胀性凝胶形成层，使药物含有层含有具有阳离子性或碱性的药物，则药物的溶出性大幅度地下降。另一方面，半固体制剂由于为胶冻状，因此咽下容易，老年人、幼儿服用也容易。但是，半固体制剂由于大量地含有水分，因此存在药物容易分解·变质的问题。现有技术文献专利文献专利文献I :日本特公平7 - 119171号公报(专利权利要求、第5页右栏第3 4行)专利文献2 :日本特公平6 - 47530号公报(专利权利要求、第3页第5栏第10 12行)专利文献3 :日本特表2003 - 516809号公报(专利权利要求)专利文献4:W0 2002/087622 (专利权利要求) 专利文献5:W0 2005/097080 (专利权利要求)

发明内容
发明要解决的课题因此，本发明的目的在于提供能够容易地控制(或改善)药物的溶出性的固体制剂和药物的溶出性的改善方法。本发明的另一目的在于提供即使使水溶胀性凝胶形成层含有阴离子性或酸性高分子、使药物含有层含有阳离子性或碱性药物，也能够提高药物的溶出性的固体制剂和药物的溶出性的改善方法。用于解决课题的手段本发明人等为了完成上述课题进行了深入研究，结果发现在吸收水能够形成凝胶的固体制剂中，如果在凝胶形成层形成从表面向被覆药物含有部的中间层延伸的细孔，则能够提高水向固体制剂的浸透性，提高固体制剂的崩解性，能够改善药物的溶出性，完成了本发明。S卩，本发明的固体制剂(例如膜状制剂)具有含有药物的药物含有部、夹隔中间层被覆该药物含有部并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层。在上述凝胶形成层中形成了从表面向中间层延伸的细孔(或微小的贯通孔)。换言之，形成了在凝胶形成层的表面开口、向中间层延伸(或贯通)的细孔。通过该细孔，口腔内的唾液等的少量的水分向固体制剂浸透，因此能够提高固体制剂的崩解性，能够改善药物的溶出性。固体制剂可具有将凝胶形成层直接地或间接地被覆并且溶解于水、防止附着于口腔内壁的防附着层(表面层)。在该固体制剂中可形成在上述防附着层的表面开口并且与上述凝胶形成层的细孔相连的细孔(或微小的贯通孔)。该方式下，能够防止固体制剂附着于口腔内壁，同时促进中间层的吸水，能够提高固体制剂的崩解性和药物的溶出性。此外，可在凝胶形成层和防附着层两者中相互间隔地形成多个细孔。通过相互间隔地形成多个细孔，从而提高水向中间层的浸透性，同时使水不是局部地而是均一地浸透到中间层，能够进一步提高固体制剂的崩解性。多个细孔中，相互邻接的细孔的中心间距离根据固体制剂的表面形状、细孔直径等适当选择，例如，可以为O. I 3000 μ m左右。平均细孔直径根据水向固体制剂的浸透和与该浸透相伴的药物的溶出的程度适当选择，可以为O. I 2000 μ m左右。细孔可通过激光或穿孔形成。本发明的固体制剂中，药物含有部可以包含阳离子性或碱性药物(以下有时简单地总称为阳离子性药物)，凝胶形成层可包含阴离子性或酸性高分子(以下有时简单地总称为阴离子性高分子)。即使是这样的制剂，通过细孔，也能提高水向固体制剂的浸透性，提高药物的溶出性。此外，如果使药物含有部和中间层的至少一方含有药学上允许的电解质，则能够进一步提高药物的溶出性。作为电解质，可以是选自碱金属氯化物、碱土类金属氯化物、磷酸碱金属盐、磷酸碱土类金属盐、醋酸碱金属盐、羟基羧酸碱金属盐(乳酸碱金属盐等)、醋酸碱土类金属盐和羟基羧酸碱土类金属盐(乳酸碱土类金属盐等)中的至少一种，特别地，可以是磷酸碱土类金属盐等磷酸盐。这样的固体制剂，例如，可经过如下工序制造在凝胶形成层形成细孔的工序、在该凝胶形成层层合中间层的工序、用包含该凝胶形成层和中间层的层合体以中间层为内侧将药物内包而形成药物含有部的工序。应予说明，作为药物含有部形成工序，例如，可以是使在中间层侧相互对向的一对层合体的对向面之间夹隔药物，将一对层合体的中间层之间粘接的工序。
本发明还包括改善药物的溶出性的方法，是在具有含有药物的药物含有部、夹隔中间层被覆该药物含有部并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层的固体制剂中，改善上述药物的溶出性的方法，其中，在上述凝胶形成层形成从表面向中间层延伸的细孔(或微小的贯通孔)。发明的效果本发明中，在吸收水能够形成凝胶的固体制剂(凝胶化型固体制剂)中，如果在凝胶形成层形成从表面向被覆药物含有部的中间层延伸的细孔，则能够提高水向固体制剂的浸透性，提高固体制剂的崩解性，能够改善药物的溶出性。此外，由于通过该细孔，水向凝胶形成层浸透，因此能够迅速地形成凝胶层，即使是少量的水分也能够容易地将固体制剂咽下，能够提高服用感。进而，在具有被覆凝胶形成层的防附着层的固体制剂中，如果形成在防附着层的表面开口并且与上述凝胶形成层的细孔相连的细孔，能够防止附着于口腔内壁，提高药物的溶出性。本发明的固体制剂中，特别地，即使使水溶胀性凝胶形成层含有阴离子性高分子，使药物含有层含有阳离子性药物，固体制剂的崩解性高，能够防止阳离子性药物与阴离子性高分子的附着，能够提高药物的溶出性。本发明中，用中间层被覆药物含有部，在该中间层没有形成细孔，因此能够抑制药物的苦味、气味，能够顺利地服用固体制剂。


图I为表示本发明的固体制剂的一例的简要剖面图。图2为图I中所示的固体制剂的简要平面图。
具体实施例方式以下、根据需要参照附图对本发明详细说明。本发明的固体制剂具有含有药物的药物含有部、夹隔中间层被覆该药物含有部并且吸收水溶胀形成凝胶的凝胶形成层。
图I是表示本发明的固体制剂的一例的简要剖面图。图2为图I中所示的固体制剂的简要平面图。应予说明，图I中所示的固体制剂的底面图与平面图大致相同。图I中所示的片剂状的固体制剂(经口给药剂)1具有含有药物的药物含有部(或药物含有层)2、被覆该药物含有部的中间层(或粘接层)3、被覆该中间层并且吸收水而溶胀形成凝胶的凝胶形成层4、被覆该凝胶形成层并且用于防止附着于口腔内的水溶性防附着层(或最外表面层)5。该例中，上述各层以层合形式形成。即，上述中间层3包括在药物含有部2的一侧的面层合的第I中间层3a、在上述药物含有部2的另一侧的面层合的第2中间层3b，在药物含有部2的外周边部，第I中间层3a和第2中间层3b接合将药物含有部2密封。此外，凝胶形成层4包括在上述第I中间层3a层合的第I凝胶形成层4a、在第2中间层3b层合的第2凝胶形成层4b，防附着层5包括在上述第I凝胶形成层4a层合的第I防附着层5a、在上述第2凝胶形成层4b层合的第2防附着层5b。而且，该例中，形成了贯通防附着层5和凝胶形成层4、从固体制剂I的表面到中间层3的多个细孔(微小的贯通孔)6。上述多个细孔6彼此以等间隔形成为千岛状。即，如图2中所示，在固体制剂I的表面(和里面)，各个细孔的中心在格子的交点上(或X/Y轴上等间隔地)排列。 对于这样的固体制剂1，能够在口腔内从水溶性防附着层5的表面和细孔6的表面高效率地吸收唾液等的水分，因此水溶性防附着层5迅速地溶解，同时在固体制剂的最表面形成低粘度的膜，因此能够防止凝胶形成层4导致的固体制剂I附着于口腔内壁。此外，在口腔内利用唾液、水分，经由防附着层5以及从细孔6的表面，凝胶形成层4吸水溶胀，形成凝胶。因此，即使无大量的水，固体制剂I也具有容易饮用的大小、形状、弹力、粘度等，在口腔内变化为光滑的易滑动的剂形，患者能够容易地服用固体制剂I。此外，固体制剂I阻塞患者的气道的危险性降低，即使是老年人(老人)、幼儿，也能够安全地服用。而且，在固体制剂的整个表面形成贯通凝胶形成层4和防附着层5的多个细孔6，因此经由细孔6，水从固体制剂的整个表面高效率地浸透到中间层3，能够大幅度地提高固体制剂的崩解性，能够显著地改善药物的溶出性。应予说明，上述固体制剂中，细孔(微小的贯通孔)的形状，只要水向中间层浸透，则并无特别限定，可以是平面圆形状、平面椭圆形状。形成了多个细孔的情况下，各个细孔的形状可以彼此不同，通常相同。多个细孔，从由固体制剂的整个表面高效率地使水浸透的方面出发，可彼此之间留有间隔地不规则地形成，通常多个细孔规则地或周期地形成。例如，在凝胶形成层的表面，可以以各细孔的中心在格子的交点上[或X/Y轴上留有间隔地(或在纵横方向上等间隔地)]排列的方式，形成多个细孔。细孔(或微小的贯通孔)的平均孔径，根据中间层的吸水性和药物的溶出性适当选择，例如，可以为O. I 2000μπι，优选为I 1800μπι，更优选为10 1500μπι左右。此外，细孔的平均孔径因细孔的形成方法而变动，例如，采用激光形成的情况下，为10 150 μ m，优选为30 120 μ m，更优选为50 100 μ m左右，用穿孔形成的情况下，为500 2000 μ m，优选为800 1800 μ m,更优选为1000 1500 μ m左右。多个细孔中，彼此邻接的细孔的中心间距离，根据固体制剂的表面形状、细孔径、细孔的数密度等适当选择，例如，可以为O. I 3000 μ m，优选为O. 5 2500 μ m，更优选为I 2000 μ m左右。
凝胶形成层的表面的细孔的数密度，从维持通过防附着层的溶解形成的低粘性的膜、通过凝胶形成层的吸水形成的凝胶膜的构造，同时使适度的水分浸透到固体制剂中的方面出发，例如，可以为I 30个/cm2,优选为5 20个/cm2,更优选为10 15个/cm2左右。上述固体制剂中，未必需要上述防附着层(表面层)，但如果形成防附着层，能够有效地防止固体制剂附着于口腔内壁，能够提高服用感。此外，如果形成从防附着层的表面延伸并且与凝胶形成层的细孔相连的细孔，能够高效率地摄入口腔内的唾液等的少量的水分，能够提高药物的溶出性，在这些方面是有利的。上述细孔可例示与上述凝胶形成层的细孔同样的细孔，通常，以与上述凝胶形成层的细孔相同的形状形成相同数目。(药物含有部)药物含有部中所含的活性成分(药物)只要能够经口给药，则并无特别限制，例如，可以是药理活性成分或生理活性成分的任一种，也可以是药理活性成分与生理活性成分相互组合使用。这些成分可以是固体或半固体形状，只要能够维持固体或半固体形状，也能够 并用液体的活性成分。此外，这些成分可以是阴离子性(或酸性)成分、中性成分，也可以是阳离子性(或碱性)成分。药物含有部中所含的阴离子性或酸性药物(以下有时简单地总称为阴离子性药物)具有至少一种酸性基，例如羧基、磺酸基、磷酸基等。阴离子性药物可具有至少I个酸性基，也可具有相同或不同种类的多个酸性基。此外，药物可形成盐(例如与钠、钾等碱金属等的盐)。应予说明，阴离子性或酸性药物中也包括代谢物、在生物体内显示活性的药物前体为阴离子性或酸性的药物。药物含有部中所含的阳离子性药物具有至少一种碱性基，例如伯氨基(-NH2)、仲氨基(亚氨基-NH-)、叔氨基(> N-)、酰氨基、含碱性氮的杂环基(吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹啉基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、三唑基等)等。应予说明，氨基中也包括肼基(-NH-NH2)、1，2-亚肼基(-NH-NH-)等。阳离子性药物可具有至少I个碱性基，也可具有相同或不同种类的多个碱性基。此外，药物可形成盐(例如与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸等有机羧酸、甲磺酸等有机磺酸等的盐)。应予说明，阳离子性或碱性药物中也包括代谢物、在生物体内显示活性的药物前体为阳离子性或碱性的药物。作为药物含有部中所含的中性药物，可举出例如不具有上述酸性基和碱性基的药物等。此外，药物可形成盐(例如与钠、钾等碱金属等的盐)。应予说明，中性药物中也包括代谢物、在生物体内显示活性的药物前体为中性的药物。对药理活性成分的种类并无特别限制，可以是例如作用于中枢神经系、植物神经性、呼吸器官系、循环器官系、消化器官系、代谢系等的药物，也可以是血液和造血作用药、眼科领域、耳鼻科领域的药物、生物体内活性物质(自身有效物质)等。作为具体的种类，可以是解热剂、镇痛剂、抗炎症药、催眠·镇静药、风湿治疗药、抗抑郁剂、抗癫痫剂、抗眩晕剂、抗变态反应剂、强心药、β阻断剂、钙拮抗剂、抗心律不齐剂、利尿药、心绞痛治疗药、心力衰竭治疗药、心肌梗塞治疗药、降压剂(高血压治疗药)、末梢循环障碍治疗药、升压剂(低血压治疗药)、支气管扩张药、哮喘治疗药、抗结核药、糖尿病治疗药、糖尿病性并发症治疗药、高血脂症治疗药、高尿酸血症治疗药、镇咳祛痰药、消化性溃疡治疗剂、甲状腺疾病治疗药、前列腺肥大症治疗药、抗癌剂、骨质疏松症治疗药、阿尔茨海默病治疗药、抗生物质、维生素类、抗纤维蛋白溶酶剂等。作为药理活性成分的阴离子性药物的具体例，可例示例如解热·镇痛·抗炎症药(阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、舒林酸、氯索洛芬钠水合物、扎托洛芬等)、抗变态反应剂(色甘酸、塞曲司特等)、抗癫痫剂(丙戊酸等)、利尿药(利尿酸等)、高血脂症治疗药(普伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀等他汀类、氯贝特、双贝特、克利贝特、苯扎贝特、非诺贝特等贝特类、葡聚糖硫酸钠硫等)、消化性溃疡治疗剂(索法酮、奥诺前列素、硫糖铝水合物、乙呱仑钠水合物等)、泻剂(番泻叶甙等)、肝疾病治疗药(葡糖醛酸等)、植物神经系作用药(曲匹布通等)、贫血治疗药(硫酸铁、柠檬酸亚铁钠等)、激素类和内分泌治疗药(泼尼松龙等)、抗生物质(磷霉素等)、维生素类(琥珀酸生育酚等)、或这些的药学上允许的盐等。作为药理活性成分的阳离子性药物的具体例，可例示解热·镇痛·抗炎症药(甲磺酸二甲替嗪等解热镇痛药、甲磺酸双氢麦角胺、盐酸洛美利嗪、琥珀酸舒马普坦等头痛药、芬那酸、甲芬那酸、夫洛非宁、马来酸丙谷美辛、倚匹唑、盐酸噻拉米特等抗炎症药等)、 抗风湿药(青霉胺、氨甲蝶呤等)、高尿酸血症治疗药(别嘌呤醇等)、催眠·镇静药(盐酸利马扎封、酒石酸唑吡坦等)、抗抑郁剂(盐酸去甲替林、盐酸米怕明、盐酸阿米替林、盐酸氯米帕明、马来酸氟伏沙明、盐酸米那普仑等)、抗眩晕剂(盐酸异丙肾上腺素、甲磺酸倍他司丁等)、抗变态反应剂(盐酸苯海拉明、哌海菜碱、富马酸氯马斯丁、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、盐酸异丙嗪等抗组胺剂；富马酸酮替芬、盐酸氮卓斯汀、盐酸依匹斯汀等组胺H1拮抗剂(或碱性抗变态反应剂)等)、强心药(地诺帕明、盐酸异丙肾上腺素等)、抗心绞痛药(尼可地尔、盐酸依他苯酮、双嘧达莫、曲匹地尔、盐酸曲美他嗪等)、β阻断剂(盐酸普萘洛尔、盐酸地芬尼多、盐酸布非洛尔、盐酸布拉洛尔、丙二酸波吲洛尔、盐酸氧烯洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸茚诺洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸塞利洛尔等)、钙拮抗剂(盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、苯磺酸氨氯地平、盐酸异搏定、盐酸地尔硫卓等)、抗心律不齐剂(盐酸安搏律定、盐酸吡西卡尼、盐酸普罗帕酮、盐酸胺碘酮、盐酸尼非卡兰、盐酸索他洛尔、盐酸苄普地尔等)、利尿药(氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、布美他尼、阿佐塞米、氨苯蝶啶等)、降压剂(盐酸可乐定、甲基多巴、醋酸胍那苄、盐酸胍法辛、利血平、盐酸哌唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸特拉唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪等交感神经抑制剂、盐酸肼屈嗪、布屈嗪、盐酸乙肼苯咕嗪、卡屈嗪等血管扩张剂、马来酸依那普利、盐酸地拉普利、赖诺普利、盐酸贝那普利等ACE抑制剂、坎地沙坦(西)酯、缬沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂等)、末梢循环障碍治疗药(六烟酸肌醇酯、癸烟酯、盐酸妥拉唑林、盐酸异克舒令等)、升压剂(酒石酸氢间羟胺、盐酸甲氧胺、盐酸米多君、甲基硫酸氨甲氧苯嗪、盐酸依替福林、盐酸苯福林等)、支气管扩张药和哮喘治疗药(盐酸麻黄素、盐酸甲基麻黄素、盐酸异丙肾上腺素、硫酸奥西那林、盐酸氯丙那林、盐酸沙丁胺醇、盐酸特布他林、富马酸福莫特罗、盐酸妥洛特罗、氢溴酸非诺特罗、盐酸丙卡特罗、盐酸克仑特罗等β2_肾上腺素受体刺激剂、茶碱、氨茶碱、胆茶碱、丙羟茶碱等黄嘌呤衍生物等)、镇咳剂(磷酸二甲啡烷、羟苄基苯甲酸替培啶、柠檬酸奥昔拉定、氢溴酸右美沙芬、柠檬酸喷托维林、氯哌斯丁、磷酸苯丙哌林等)、糖尿病治疗药(甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列本脲、格列美脲、盐酸丁福明、盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、伏格列波糖等)、祛痰药(盐酸L-甲基半胱氨酸、盐酸氨溴索、盐酸溴己新等)、消化性溃疡治疗剂(西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁等H2受容体拮抗剂、兰索拉唑、奥美拉唑等质子泵抑制剂、盐酸哌仑西平等覃毒碱受体拮抗剂等)、抗生物质(克拉霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗红霉素、阿奇毒素等)、麻药类(安非他明、度冷丁等)、维生素类(盐酸硫胺、硝酸硫胺、盐酸地赛硫胺、赛可硫胺、苯磷硫胺、双丁酰硫胺、呋喃硫胺、丙硫硫胺、奥托硫胺、双苯酰硫胺、二硫硫胺等维生素B1类；核黄素、磷酸核黄素钠、丁酸核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸钠等维生素B2类；盐酸吡多辛、醋酸吡多辛、磷酸吡哆醛等维生素B6类；烟酸、烟酰胺等烟酸类；甲钴胺、氰钴胺素、羟钴胺(盐酸羟钴胺、醋酸羟钴胺等))、甲基钴胺素等维生素B12类；叶酸、泛酸类、生物素、维生素P (橙皮酸等)等]、抗纤维蛋白溶酶剂(ε-氨基己酸、止血环酸等)等。作为药物含有部中所含的中性药物的具体例，可例示强心药(毛地黄毒甙、地高辛等)、利尿药(安体舒通等)、消化性溃疡治疗剂(替普瑞酮等)、高尿酸血症治疗药(苯溴马隆等)、抗癌剂(依托泊甙等)、中枢性骨格松弛药(美芬新等)、高血脂症治疗药(普罗布可等)、抗血栓症药(苄丙酮香豆素钾等)、激素类和内分泌治疗药(倍他米松等)、维生素类(维生素K2、棕榈酸视黄醇、α -骨化醇等)、或者它们的药学上允许的的盐等。这些药理活性成分，根据预防或治疗目的等，可单独或二种以上组合使用。
作为生理活性成分的阴离子性药物，可例示有机酸或其盐[例如α -硫辛酸、L-抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、草酸、富马酸或它们的碱金属盐(钠、钙盐)等]、氨基酸或其盐[例如L-谷氨酸、L-天冬氨酸、或它们的碱金属盐(钠盐等)]等。作为生理活性成分的阳离子性药物，可例示氨基酸或其盐[例如甘氨酸、L-赖氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-胱氨酸、L-蛋氨酸、或它们的碱金属盐(钠盐等)等]、肽或其盐[例如L-赖氨酸谷氨酸盐、胶原及其胶原肽等肽类、辅酶Q1(I、L-肉毒碱或其盐(富马酸盐、酒石酸盐等)等]、葡糖胺类(甲壳质、壳聚糖等)等。这些生理活性成分可单独或二种以上组合使用。生理活性成分可与上述药理活性成分组合使用。应予说明，可将阴离子性药物、阳离子性药物和中性药物组合使用。这些活性成分中，即使是阳离子性药物(例如具有从伯氨基、仲氨基、叔氨基和碱性含氮杂环基中选择的至少一种碱性基的药物或它们的盐)，也能够大幅度地提高药物的溶出性。即，如果使凝胶形成层中含有阴离子性高分子，由于阳离子性药物吸附于阴离子性高分子(通过离子间相互作用导致的吸附)或离子地结合于阴离子性高分子，因此药物的溶出率倾向于降低。但是，本发明的固体制剂中，由于在凝胶形成层形成从表面向中间层延伸的细孔，能够促进向中间层的吸水，大幅度地改善固体制剂的崩解性，因此能够防止阳离子性药物和阴离子性高分子的吸附，能够显著改善药物的溶出性。本发明中通过凝胶形成层能够内包药物含有部，因此即使含有比较大量的活性成分、容易使物理强度降低的疏松的活性成分，也能够赋予固体制剂物理强度。因此，作为活性成分，给药量为微量的(例如Img以下的)活性成分、给药量为大量的(例如300mg以上的)活性成分均能够使用。活性成分的单位给药量，例如，可以为O. 01 1500mg(例如O. 01 800mg),优选为O. I 1200mg(例如O. I 500mg),更优选为I IOOOmg(例如I 300mg)左右，通常，多为I 500mg (例如2 250mg)左右。活性成分的含量能够根据活性成分的种类等选择，通常，在药物含有部中，为O. 001 99. 9质量％，优选为O. 01 70质量％ (例如O. 01 50质量％)，更优选为O. I 35质量％左右。
本发明的固体制剂的服用感良好，用少量的水或基本上无水就能够有效地经口给药，例如，即使是单位给药量多的活性成分、疏松的活性成分、具有令人不愉快的味道(苦味、涩味等)的活性成分、水溶性高的活性成分等，也可优选地使用。这些成分中，通常通用药理活性成分。药物含有部可只由活性成分构成，通常，除了活性成分以外，含有添加剂(基剂或载体)。作为添加剂，并无特别限制，根据制剂的形态，可选择从惯用的载体，例如赋形剂、结合剂、润滑剂、崩解剂等中选择的至少一种载体。作为上述赋形剂，可例示乳糖、白糖、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等糖类；甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇类；玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉；结晶纤维素(也包括微晶纤维素)、环糊精、葡聚糖等多糖类；轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸镁、硅酸铝镁、滑石等氧化硅或硅酸盐；氧化钛等氧化物；碳酸钙、碳酸镁等碳酸盐；磷酸一氢钙等磷酸盐等。作为结合剂，可例示α化淀粉、部分α化淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精等可溶性淀粉或淀粉衍生物；琼脂、阿拉伯树胶、糊精、海藻酸钠、黄蓍胶、支链淀粉、黄原胶、透明质酸、果胶、硫酸软骨素钠、明胶等多糖类；聚乙烯基吡咯烷酮(聚乙烯基吡咯烷酮等)、醋酸 乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯基醇、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸系聚合物、聚乳酸、聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯等合成高分子；甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等纤维素醚类、醋酸纤维素等纤维素酯类等。作为润滑剂，可例示滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等。作为崩解剂，并无特别限定，可例示例如羧甲基纤维素或其盐(羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠等)等纤维素衍生物、羧甲基淀粉等淀粉衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯基吡咯烷酮(交联聚乙烯基吡咯烷酮)等)、低置换度羟丙基纤维素、硅酸铝镁等。这些载体可单独或二种以上组合使用。药物含有部可含有聚葡糖胺类(甲壳质、壳聚糖等)、蛋白质(酪蛋白、大豆蛋白质等)、肠溶性基剂(邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCF)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物LD)、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物L，S)等)、胃溶性基剂(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲铵甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-丙烯酸氯化三甲铵乙酯共聚物、聚乙烯基醇缩醛二乙基氨基乙酸酯)等。此外，肠溶性基剂和/或胃溶性基剂可作为上述结合剂使用。此外，药物含有部可包含油脂类。作为油脂类，可例示蜡类(蜂蜡、巴西棕榈蜡、可可脂、羊毛脂、石蜡、凡士林等)、长链脂肪酸酯、(饱和或不饱和脂肪酸烷基酯、脂肪酸与多元醇(聚C2_4亚烷基二醇、甘油或聚甘油等)的酯(甘油酯等)等)、硬化油、高级醇(硬脂醇等饱和脂肪族醇、油醇等不饱和脂肪族醇等)、高级脂肪酸(亚油酸、亚麻酸、油酸、硬脂酸等)、金属皂类(例如椰子油脂肪酸钠、硬脂酸钙等脂肪酸金属盐等)等。此外，在药物含有部中能够使用公知的添加剂。作为这样的添加剂，可例示例如崩解辅助剂、抗氧化剂或防氧化剂、非离子性表面活性剂等各种表面活性剂、分散剂、防腐剂或保存剂(羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丁酯等羟基苯甲酸酯类等)、杀菌剂或抗菌剂(苯甲酸钠等苯甲酸类等)、抗静电剂、矫味剂或掩蔽剂(例如甜味剂等)、着色剂(氧化钛、氧化铁红等染颜料等)、矫臭剂或香料(芳香剂等)、清凉化剂等。这些添加剂可单独或二种以上组合使用。添加剂的比例，相对于活性成分I质量份，例如，可以为O. 001 100质量份左右(例如O. 01 50质量份、优选O. I 30质量份、更优选O. 5 20质量份左右)。含活性成分与添加剂(基剂或载体)的药物含有部可加工或成形为各种固体剂的形态或剂形，例如粉剂、散剂、粒剂(颗粒剂、细粒剂等)、丸剂、片剂(也包含舌下片、口腔内崩解片、口含片剂、咀嚼片等)、胶囊剂(硬胶囊剂、软胶囊剂、微胶囊剂等)、层状或膜状制剂(或片状制剂)等形态。药物含有部的形态可以是例如球状、椭圆体状、多角体或多角柱状、层状、不定形状、粒状物的集合体等。应予说明，如果使用添加剂(基剂或载体)将药物造粒或被覆为颗粒等形态，能够抑制药物(阳离子性药物)与邻接的层的成分的接触，有能够提 高药物(阳离子性药物)的稳定性的情况。 本发明中，S卩使是与口腔内壁的接触面积大的形态，在无水或少量的水中能够容易地咽下。此外，即使药物的含量多，是剂形大的制剂，也能够容易地咽下。因此，药物含有部可由目前为止对于老年人、乳幼儿而言咽下困难的制剂[例如具有平坦部的形状的制齐U、扁平的形状的制剂、尺寸大的片剂(例如直径为5 15mm、优选6 14_、更优选7 13mm左右的片剂)等]构成。药物含有部，在这些形态中可以是层状或膜状(四边形等多边形、圆形、椭圆形等)的形态。层状的药物含有部的厚度为例如5 μ m 5mm,优选为10 μ m 3_，更优选为100 1000 μ m (例如100 500 μ m)左右。(中间层)本发明中，由于在药物含有部与凝胶形成层之间夹隔中间层(或粘接层)，因此能够将凝胶形成层紧密地粘接，有效地防止活性成分从药物含有部漏出，同时顺利地服用固体制剂。作为构成中间层(或粘接层)的基剂(粘接剂)，可例示(甲基)丙烯酸系聚合物[例如羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠等聚丙烯酸或其盐；丙烯酸共聚物或其盐等]、乙烯基吡咯烷酮系聚合物[聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物等乙烯基吡咯烷酮的共聚物]、多糖类[例如来自植物的多糖类(例如CMC、CMC钠盐、MC、HPC, HPMC等纤维素衍生物、刺梧桐树胶、果胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜胶、海藻酸或其钠盐等)、来自菌类的多糖类(例如支链淀粉、黄原胶、透明质酸、硫酸软骨素或其钠盐等酸性多糖类)]、醋酸乙烯酯系聚合物(聚醋酸乙烯酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等)、(甲基)丙烯酸系聚合物(例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物LD)、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物L，S)等)等。作为(甲基)丙烯酸系聚合物，可例示与后述的凝胶形成剂或防附着层的阴离子性高分子同样的聚合物。这些粘接剂可单独或二种以上组合使用。此外，粘接剂可以是中性崩解性、酸性崩解性、碱性崩解性的任一种。粘接剂可具有热粘接性(热熔融粘着性)。作为这样的具有热粘接性的粘接剂，可例示(甲基)丙烯酸系聚合物、乙烯基吡咯烷酮系聚合物、醋酸乙烯酯系聚合物等。如果使用具有热粘接性的粘接剂，通过在一对膜状的粘接层之间存在药物含有部，在药物含有部的周边部使粘接层热粘接，能够用简便的操作将药物含有部封入。中间层可含增塑剂。作为增塑剂，可例示水溶性增塑剂(乙二醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇、蔗糖、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇口二 〃 ^口夕寸^ 一等)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯yx—卜80等)、聚乙二醇(质均分子量300 6000的聚乙二醇等)、非水溶性增塑剂(甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、己二酸二辛酯、月桂酸等脂肪酸等)等。这些增塑剂可单独或二种以上组合使用。优选的增塑剂为水溶性增塑剂，例如甘油。增塑剂的使用量可根据中间层的基剂(粘接剂)的种类选择，相对于基剂100质量份，可以为I 100质量份，优选为5 75质量份(例如10 50质量份)，更优选为15 50质量份(例如20 40质量份)左右。中间层可将药物含有部的表面的至少一部分覆盖，将药物含有部与凝胶形成层粘接。中间层通常可将药物含有部的表面全体或一部分(例如层状的药物含有部的表面中至 少上下面等)被覆。中间层的厚度，只要药物含有部不露出，例如，可从I μ m Imm(例如5 500 μ m)左右的宽范围选择，可以是10 500μπι (例如15 300μπι)，优选为20 200 μ m (例如30 175 μ m)，更优选为50 150 μ m左右。[凝胶形成层]凝胶形成层只要是利用唾液等的少量的水分溶胀能够形成凝胶的层，则并无特别限定，通常作为凝胶形成剂含阴离子性或酸性高分子。凝胶形成层由于利用唾液等的少量的水分，内包药物含有部而凝胶化，因此能够大幅度地提高制剂的滑动性，变化为具有容易饮入的弹力、粘度等的形状或表面特性，改善服用感(例如使咽下容易等)。凝胶形成层的凝胶形成剂只要至少含药学上能够允许的阴离子性或酸性高分子即可，可以是合成高分子、纤维素衍生物、淀粉衍生物、天然多糖类等。作为构成凝胶形成剂的阴离子性或酸性高分子，可例示含羧基高分子(以选自(甲基)丙烯酸和衣康酸中的至少一种聚合性单体为聚合成分的含羧基聚合物、羧基乙烯基聚合物等合成高分子、CMC、羧甲基乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素等纤维素衍生物、羧甲基淀粉等淀粉衍生物、海藻酸、肝素、透明质酸、果胶、卜’力' 口一 7等纤维素衍生物、透明质酸、角叉菜胶、硫酸软骨素等天然多糖类等)、含磷酸基高分子(磷酸纤维素等纤维素衍生物等)或这些的盐等。这些阴离子性或酸性高分子可单独或二种以上组合使用。上述阴离子性高分子，可与例如无机碱[碱金属(钠、钾等)、氨]、有机碱[一乙醇
胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇等]形成盐。这些阴离子性高分子中，由于迅速吸收水分，因此优选水溶性阴离子性高分子，例如含羧基高分子和含磺酸基高分子，特别是以(甲基)丙烯酸为必要聚合成分的阴离子性高分子((甲基)丙烯酸的均聚物或共聚物或(甲基)丙烯酸系聚合物)。作为与(甲基)丙烯酸的共聚性单体，可例示(甲基)丙烯酸烷基酯[例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯等(甲基)丙烯酸Cu烷基酯、特别是(甲基)丙烯酸Cp4烷基酯等]、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯[例如(甲基)丙烯酸羟基乙酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯等(甲基)丙稀酸轻基C2_4烧基酷、特别是(甲基)丙稀酸轻基C2_3烧基酷等]、醋酸乙稀酷、乙稀基卩比略烧酮等。这些共聚性单体可单独或二种以上组合使用。(甲基)丙烯酸与共聚性单体的质量比例，例如，可以是(甲基)丙烯酸/共聚性单体=100/0 50/50，优选为 100/0 60/40(例如 99. 9/0. I 65/35)，更优选为 100/0 70/30 (例如 99/1 80/20 左右)。(甲基)丙烯酸系聚合物中包括聚(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸丁酯共聚物等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物可单独或二种以上组合使用。代表性的(甲基)丙烯酸系聚合物中，可例示羧基乙烯基聚合物(商品名力一#
一>)、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物LD (商品名才^ K 7 ￥ 卜L-30D55)等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物中，优选使用丙烯酸作为主要单体的聚丙烯酸或丙烯酸共聚物(即丙烯酸系聚合物)，特别是羧基乙烯 基聚合物。作为羧基乙烯基聚合物，可例示力一术*。一> 981、力一术*。一> 980、力一术*。'一* 974P、力 '一' ^ 水 '一■ 97IP、力 '一' ^ 水 '一■ 941、力 '一' ^ 水 '一■ 940、力 '一' ^ 水 '一■ 934P、力一术水。一卟71G (美国，7 才 >社制)、/、4 m 7 2— 103、O m 7 2— 104 (和光纯药(株)制)、y' 二 > π > (日本纯药(株))、AQUPEC (住友精化(株))等。阴离子性高分子(羧基乙烯基聚合物等)的O. 2质量％水溶液的粘度，在20°C下，可以为 1500 50000mPa · s，优选为 2500 20000mPa · s，更优选为 5000 15000mPa · s,特别优选为7500 12500mPa · s左右。应予说明，阴离子性高分子，根据需要可与其他的凝胶形成剂，例如蛋白质(胶原、酪蛋白等)、含羟基高分子(聚乙烯基醇等合成高分子、MC、HPC、HPMC等纤维素衍生物、羟丙基淀粉、糊精等淀粉衍生物、琼脂、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、瓜尔胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、阿拉伯半乳聚糖、罗望子胶、亚麻籽胶、葡聚糖等天然多糖类)等并用。凝胶形成层中的阴离子性高分子的含量，可从能够迅速地吸收水分形成凝胶，抑制凝胶形成剂的溶出的范围，例如，以不挥发分换算，5 90质量％ (例如10 80质量％)中选择，相对于凝胶形成层全体，以不挥发分换算，可以为10 70质量％(例如12 50质量％)，优选为15 35质量％ (例如15 25质量％)左右。凝胶形成层可含药学上能够允许的基剂或膜形成剂。基剂(膜形成剂)抑制凝胶形成层中生成裂纹等，使凝胶形成层的形状稳定，防止凝胶从药物含有部分离。作为基剂(膜形成剂)，可例示乙烯基系高分子[例如(甲基)丙烯酸系聚合物、乙烯基醇系高分子(聚乙烯基醇等)、乙烯基吡咯烷酮系高分子(聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物等)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基醋酸邻苯二甲酸酯等]、聚乙二醇、来自植物的多糖类[纤维素醚类(例如MC、羟甲基纤维素(HMC)、HEC、HPC、HPMC等)、黄原胶、角叉胶等]等。这些成分可单独或二种以上组合使用。这些膜形成剂中，优选水溶性基剂，例如聚乙烯基醇、乙烯基吡咯烷酮系高分子、纤维素醚类。通过使用水溶性基剂，水分容易浸透到凝胶形成层，能够在口腔内迅速地溶胀形成凝胶形成层的凝胶。特别地，如果使用乙烯基醇系高分子(聚乙烯基醇等)，对于遮蔽药物含有部中所含的活性成分的味道、气味等进行掩蔽是有用的。基剂的含量，相对于凝胶形成层全体，能够从20 85质量％ (例如30 80质量％)左右的范围选择，通常可以为50 85质量％，优选为60 80质量％ (例如65 75质量％)左右。基剂(膜形成剂)与凝胶形成剂(阴离子性高分子等)的质量比例，以固形分换算计，能够从基剂/凝胶形成剂=99/1 10/90(例如90/10 15/85，特别地85/15 20/80)左右的范围选择，通常，可以为85/15 50/50(例如82. 5/17. 5 65/35)，优选为80/20 70/30左右。相对于凝胶形成剂100质量份的基剂的比例，例如，可以为50 700质量份(例如100 500质量份)，优选为200 400质量份，更优选为250 350质量份左右。凝胶形成层，可由例如含凝胶形成剂和交联剂的组合物，作为经交联的凝胶形成层而形成。如果形成经交联的凝胶层，即使吸水溶胀，也能够形成强度高、具有弹性和口腔内的高滑动性的凝胶，因此能够使咽下容易，同时能够抑制在口腔内的溶解。作为阴离子性高分子的交联剂，能够使用例如多价金属化合物。作为多价金属化合物，只要是药学上能够允许的金属化合物，则并无特别限制，可例示例如多价金属盐、金属氧化物、金属氢氧化物、金属碳酸盐等。作为多价金属，可例示碱土类金属[例如镁、钙等]、周期表第3-13族金属[例如周期表第8族金属(铁等)、周期表第12族金属(锌等)、周 期表第13族金属(铝等)等]等。作为这些的多价金属化合物，可例示例如氧化钙、氯化钙、氧化镁、氯化镁、氧化锌、硫酸锌、硫酸铁、柠檬酸铁、氯化铝、氢氧化铝、硫酸铝、硅酸铝、磷酸铝、明矾类(例如钾铝明矾、铵铁明矾、铵铝明矾等)等。这些多价金属化合物可单独或将二种以上组合使用。应予说明，如果使用三价的金属化合物，凝胶形成剂的交联度提高，能够提高凝胶形成层的物理强度，能够确实防止凝胶形成剂溶解。凝胶形成剂(阴离子性高分子等)与交联剂的比例(质量比)，例如，相对于凝胶形成剂100质量份，为交联剂O. I 10质量份(例如O. 5 7. 5质量份)，优选为I 5质量份，更优选为I. 5 3. 5质量份(例如2 3质量份)左右。通过用交联剂将凝胶形成剂交联，能够防止凝胶形成层的溶解，同时保持凝胶形成层的形态。此外，通过调节凝胶形成剂与交联剂的比例，能够降低成为凝胶形成层的原料的涂布液的粘度，能够更高效地形成凝胶形成层。此外，相对于基剂与凝胶形成剂(阴离子性高分子等)的总量100质量份的交联剂的比例，例如，可以为O. I 2. 5质量份，优选为O. 2 I. 5质量份(例如O. 25 I. 2质量份)，更优选为O. 3 I质量份(例如O. 5 O. 8质量份)左右。为了加速吸水速度和凝胶化速度，凝胶形成层可含吸水促进剂。作为吸水促进剂，能够使用水溶性高的成分，可例示单糖或二糖类(例如葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等)、多元醇类[例如烷烃二醇(例如丙二醇等)、聚乙二醇类(例如质均分子量300 20000的聚乙二醇；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇)、3元以上的多元醇类(例如甘油等)、糖醇类(例如赤藓醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇等)等]、环氧乙烷加成物(例如-亍了 ') >酸*。'J才今> 40、7亍了 V >酸*。'J才今V IV 45,^ r τ -J >
酸K V Ji 55、聚氧乙烯硬化蓖麻油等)等。这些吸水促进剂可单独或将二种以上组合使用。这些吸水促进剂中，由于吸水促进力优异，赋予凝胶柔软性，使咽下更为容易，因此优选多元醇类，特别是甘油。此外，单糖或二糖类、糖醇、甘油也能够掩蔽药物的苦味、涩味等。
吸水促进剂的5质量％水溶液的粘度，在37°C下，可以为O. 3 5. OmPa · S，优选为O. 5 3. 5mPa · s,更优选为O. 6 I. 8mPa · s左右。吸水促进剂的水溶液粘度越低，凝胶形成层的吸水速度变大。吸水促进剂的质量比例，从凝胶形状的保持和吸水率的观点出发，相对于凝胶形成剂100质量份,可以为I 100质量份,优选为5 75质量份,更优选为10 50质量份(例如25 50质量份)左右。应予说明，使用含甘油的多种吸水促进剂的情况下，甘油的含量，相对于吸水促进剂全体，可以为35 95质量％，优选为40 90质量％左右。凝胶形成层与后述的防附着层同样地，可含各种任意成分，例如增塑剂、掩蔽剂、防腐剂、着色剂等。凝胶形成层可将粘接层的至少一部分的表面、特别是大部分的表面(例如50 99%、优选80 99%左右)被覆。凝胶形成层的厚度，例如，能够从I 1000 μ m (例如3 700 μ m)左右的范围选 择，可以为5 500 μ m，优选为7 250 μ m (例如10 100 μ m)左右，即使为5 50 μ m(例如10 30 μ m)左右，作为凝胶形成层也充分地发挥功能。应予说明，凝胶形成层的调制中，可利用特开2008-37794号公报中记载的方法，将厚度薄的多个凝胶形成层[ΙΟμπι以下(例如I 10 μ m、优选2 9 μ m、更优选3 8 μ m)]层合,形成规定厚度的凝胶形成层，使凝胶化速度加速。[防附着层(表面层)]防附着层(表面层)并非必要，但如果用防附着层(表面层)将凝胶形成层直接地或间接地被覆，在溶解于水，防止附着于口腔内壁方面有用。因此，具有被覆凝胶形成层的防附着层(表面层)的制剂在对于婴幼儿到老年人大幅度地改善服药顺从性上有用。作为防附着层(表面层)的成分，可例示例如水溶性高分子[纤维素衍生物[烷基纤维素(MC等)、羟烷基纤维素(HEC，HPC, HPMC等)、羧甲基纤维素类(CMC、CMC-钠等)等]、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙烯基醇、高级脂肪酸或多元醇脂肪酸酯的环氧乙烷加成物(聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等)、天然多糖类(阿拉伯树胶等)、蛋白质(明胶等)等];糖类[赤藓醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、乳糖、白糖、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等];多元醇类(丙二醇、甘油等)等。这些成分能够单独或二种以上组合使用。这些成分中，多使用水溶性高分子，例如纤维素衍生物[烷基纤维素(MC等)、羟基烷基纤维素(HEC，HPC, HPMC等)]、聚乙二醇、聚乙烯基醇。优选的防附着层(表面层)含水溶性纤维素醚和阴离子性高分子，防止固体制剂附着于口腔内壁。这样的防附着层在唾液等少量的水分中溶解，在凝胶形成层吸水溶胀的凝胶的周围，更确实地形成水溶液的液膜。因此，能够防止上述凝胶形成层直接地附着于口腔内壁，即使一部分附着，也容易剥离。此外，能够在经口给药中更长期地确实防止固体制剂附着口腔的内壁。作为水溶性纤维素醚，可例示烷基纤维素[例如甲基纤维素(MC)等]、羟烷基纤维素[例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)等]、羟烷基烷基纤维素[例如羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如HPMC2208、HPMC2906、HPMC2910等)]、羧甲基纤维素类[CMC、CMC-钠、羧甲基纤维素等]等。这些纤维素醚可单独或二种以上组合使用。这些水溶性纤维素醚中，优选为选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的至少一种。应予说明，水溶性纤维素醚中，按羟烷基纤维素(HEC、HPC等)、羟烷基烷基纤维素(HEMC、HPMC等羟基C2_3烷基甲基纤维素)、烷基纤维素(MC等)的顺序，防止附着于口腔内壁的作用大。羟烷基甲基纤维素中，纤维素的全部羟基的醚基含量并无特别限制，从防止固体制剂附着于口腔内壁的观点出发，优选甲基平均置换度大、羟烷基平均置换度小。具体地，甲氧基的含量(置换率)可为例如5 40%，优选为10 35%，更优选为15 30%左右，羟烷氧基的含量(置换率)可为例如O. I 20%，优选为I 15%，更优选为2 10%左右。甲氧基的含量(置换率)与羟烷氧基的含量(置换率)的比例可以为例如甲氧基/羟烷氧基=90/10 50/50，优选为85/15 60/40，更优选为80/20 70/30左右。羟烷基甲基纤维素中，优选HPMC，作为代表的HPMC，可例示HPMC2208、HPMC2906、 HPMC2910 等，特别优选 HPMC2910。水溶性纤维素醚的2质量％水溶液粘度，在20°C下，可以为50mPa*s以下，优选为40mPa · s以下，更优选为I 30mPa · s左右。水溶性纤维素醚的粘度越低，由于即使唾液等少量的水分也迅速地溶解，形成粘度低的水溶液膜，因此能够有效地防止固体制剂附着于口腔的内壁。水溶性纤维素醚的含量，相对于防附着层全体，能够从20 99质量％(例如30 98质量％)左右的范围选择，通常可以为50 95质量％ (例如60 95质量％)，优选为70 90质量％ (例如75 90质量％)左右。阴离子性高分子，只要能够在口腔内环境下在唾液等水分中溶解，则并无特别限制，可例示例如作为上述凝胶形成层的凝胶形成剂记载的水溶性高分子(含羧基高分子、含磺酸基高分子、含磷酸基高分子等阴离子性高分子)。阴离子性高分子可与例如无机碱[碱金属(钠、钾等)、氨]、有机碱[一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇等]形成盐。优选的阴离子性高分子为上述含羧基高分子，特别是以(甲基)丙烯酸为必要聚合成分的(甲基)丙烯酸系聚合物[(甲基)丙烯酸的均聚物或共聚物]。作为与(甲基)丙烯酸的共聚性单体，可将上述凝胶形成剂中记载的共聚性单体单独或二种以上组合使用。(甲基)丙烯酸系聚合物中，(甲基)丙烯酸(或其盐)与共聚性单体的比例(质量比)，只要为水溶性，则并无特别限制，例如，与上述凝胶形成剂中记载的比例相同。作为(甲基)丙烯酸系聚合物，可例示丙烯酸系聚合物[例如聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物(例如丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等)、丙烯酸-甲基丙烯酸烷基酯共聚物(例如丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯等)等]、甲基丙烯酸系聚合物(例如甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等甲基丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物等)等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物可单独或二种以上组合使用。阴离子性高分子的0.2质量％水溶液的粘度通常与上述凝胶形成剂的水溶液粘度相同。代表性的(甲基)丙烯酸系聚合物中，可例示羧基乙烯基聚合物(商品名力一
一>)、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物LD (商品名才^ K 7 ￥ 卜L-30D55)等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物中，优选使用丙烯酸作为主要单体的丙烯酸系聚合物，特别优选羧基乙烯基聚合物(上述凝胶形成剂中例示的力一术*。一卟、ο ^ ^'y -一等)。防附着层中的阴离子性高分子的含量，能够从防止附着于口腔内壁，同时能够迅速吸收水分形成液膜的范围，例如，以固形分或不挥发分换算计，O. I 50质量％(例如，I 30质量％)中选择，相对于防附着层全体，以不挥发分换算计，可以为I 25质量％ (例如2 20质量％)，优选为3 17质量％ (例如5 15质量％)左右。也因水溶性纤维素醚和阴离子性高分子的种类而异，但水溶性纤维素醚和阴离子性高分子与凝胶形成层的基剂和凝胶形成剂同种的情况下，防附着层中，相对于上述阴离子性高分子的水溶性纤维素醚的比例通常比上述凝胶形成层的相对于凝胶形成剂(羧基乙烯基聚合物等阴离子性高分子)的基剂的比例多。水溶性纤维素醚与阴离子性高分子的质量比例，以固形分换算，能够从水溶性纤维素醚/阴离子性高分子=99. 9/0. I 75/25(例如99/1 80/20)左右的范围选择，通常可以为99. 9/0. I 85/15 (例如99/1 85/15)，优选为95/5 85/15 (例如92/18 87/13)左右。相对于阴离子性高分子100质量份的 水溶性纤维素醚的比例，例如，可以为100 2000质量份(例如200 1500质量份)，优选为300 1200质量份(例如500 1000质量份)，更优选为600 900质量份左右。防附着层使用了水溶性纤维素和阴离子性高分子的情况下，因其种类、分子量，有时粘度过高或过低，有时不能发挥作为防附着层的功能。此外，形成防附着层时，防附着层形成用的涂布液的粘度过高的情况下，有时不能顺利地形成防附着层。因此，防附着层可含用于调节粘度的粘度调节剂、特别是用于降低粘度的减粘剂或辅助剂。作为这样的减粘剂，多使用溶液粘度的降低效果大的金属盐(例如碱金属盐、碱土类金属盐等)。减粘剂的使用量，相对于水溶性纤维素醚和阴离子性高分子的总量100质量份，例如，能够从O 200质量份左右的范围选择，通常可以为I 100质量份,优选为5 50质量份,更优选为10 30质量份左右。应予说明，多价金属盐(碱土类金属盐、3价以上的多价金属盐)有时作为阴离子性高分子的交联剂发挥功能。将这样的多价金属盐作为减粘剂在防附着层中使用的情况下，多价金属盐的使用量，比凝胶形成层中的相对于基剂和凝胶形成剂的总量100质量份的交联剂的比例少。防附着层中的多价金属盐的使用量，相对于水溶性纤维素醚和阴离子性高分子(羧基乙烯基聚合物等)的总量100质量份，例如，可以为O 2质量份(例如O. 01 I. 5质量份)，优选为O. 05 I质量份，更优选为O. I O. 5质量份(例如O. 2 O. 4质量份)左右。应予说明，相对于阴离子性高分子(羧基乙烯基聚合物等)100质量份的多价金属盐的比例，例如，可以为O. I 10质量份(例如O. 5 7. 5质量份)，优选为I 5质量份，更优选为I. 5 3. 5质量份(例如2 3质量份)左右。防附着层可含前述的吸水促进剂(例如甘油等)、用于掩蔽活性成分的味道、气味的掩蔽剂、增塑剂(例如甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯等)、防腐剂或保存剂(例如羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、乙二胺四乙酸钠、山梨酸钾、脱氢醋酸钠等)、抗氧化剂(抗坏血酸、醋酸生育酚等)、着色剂(例如氧化钛、食用色淀着色剂等)等各种添加齐U。作为掩蔽剂，可例示柠檬酸、酒石酸、富马酸等酸味剂、糖精、甘草亭酸、阿斯巴甜、甜菊苷、丁磺氨钾、糖类等甜味剂、薄荷醇、薄荷油、薄荷、留兰香等清凉化剂、天然或合成的香料等。这些掩蔽剂中，优选糖类(乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖等糖类、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇类)。这些成分也可单独或二种以上组合使用。这些成分的使用量，相对于水溶性纤维素醚和阴离子性高分子的合计100质量份(固形分换算)，可以为20质量份以下(例如O. 01 15质量份、优选O. 05 10质量份、更优选O. I 10质量份左右)。防附着层将凝胶形成层的表面 中至少一部分[例如凝胶形成层的表面积的50%以上(例如50 100%、优选87 100%、更优选90 100%左右)]被覆。防附着层的厚度，为了即使唾液等少量的水分也容易浸透，可以为50μπι以下(例如I 50 μ m、优选5 45 μ m、更优选10 40 μ m左右)。凝胶形成层和防附着层的合计厚度，例如，可以为5 1000 μ m，优选为10 500 μ m (例如15 250 μ m)，更优选为20 100 μ m (例如25 75 μ m)左右。此外，凝胶形成层与防附着层的厚度的比例，能够从凝胶形成层/防附着层=5/95 95/5 (例如10/90 90/10)左右的范围选择，可以为15/85 50/50，更优选为20/80 40/60 (例如20/80 30/70 )左右。如果调节凝胶形成层与防附着层的厚度比例，介由防附着层，凝胶形成层迅速地吸水而溶胀，短时间内能够形成滑动性大幅度提高的凝胶层，同时在表面能够形成防附着层产生的水性液状膜。因此，固体制剂(经口给药固体制剂)即使无水也不会附着于口腔内壁，能够容易咽下，能够大幅度改善服用性。[生理学上(或药学上)允许的电解质]如果使固体制剂中共存生理学上允许的电解质，即使药物为阳离子性药物，也能防止药物吸附于凝胶形成层的阴离子性高分子，能够提高药物的溶出性。可使上述药物含有部和/或中间层中含有生理学上(或药学上)允许的电解质，如果需要，可使凝胶形成层和/或防附着层中含有电解质。应予说明，如果使上述中间层中含有电解质，能够减轻电解质对药物产生的影响，从制剂的稳定性等的观点出发有利。此夕卜，使药物含有部和中间层这两者含有电解质的情况下，药物含有部中的电解质的含有率(质量比)与中间层中的电解质的含有率(质量比)的比例，可根据药物的稳定性与溶出性的平衡适当选择，例如，可以为前者/后者=1/99 99/1，优选为5/95 95/5，更优选为10/90 90/10 左右。电解质，无论溶解度如何，只要是至少部分溶解于水，能够离子解离的成分即可，对于水，可以是易溶性，也可以是难溶性。此外，电解质可以是强电解质、弱电解质的任一种。这样的电解质生成成对离子，阻碍阳离子性药物对于阴离子性高分子的吸附或离子结
口 ο药学上允许的电解质的种类，可根据药物的碱性度、阴离子性高分子的酸性度等，从阳离子成分和阴离子成分的各种盐或化合物中选择。作为电解质的阳离子成分，可例示与铵、金属{一价金属[碱金属(例如钠、钾等)]、多价金属[碱土类金属(例如镁、钙等)、周期表第8族金属(例如铁等)、周期表第12族金属(例如锌等)、周期表第13族金属(例如铝等)等周期表第2-13族金属]}等对应的阳离子。作为阴离子成分，可例示与无机酸[例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、硅酸、硼酸等]、有机酸[例如羧酸(醋酸、丙酸、丁酸等脂肪族饱和一元羧酸；丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸等脂肪族饱和二羧酸；马来酸、富马酸等脂肪族不饱和羧酸；苯甲酸等芳香族羧酸)、羟基羧酸(乳酸等脂肪族饱和一元羧酸；苹果酸、酒石酸等脂肪族饱和二羧酸；柠檬酸、异柠檬酸等脂肪族饱和三羧酸；水杨酸等芳香族羧酸等)、磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)、氨基酸等]等对应的阴离子。作为代表性的电解质，可例示例如碱金属化合物[例如卤化物(氯化钠、氯化钾等氯化物)；无机酸盐(硫酸钠、硫酸钾等硫酸盐；磷酸盐，例如磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠等磷酸钠、磷酸二钾、磷酸二氢钾等磷酸钾等)、有机酸盐(醋酸钠、富马酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾、酒石酸氢钾等)]、碱土类金属化合物[例如卤化物(氯化镁、氯化钙等氯化物)；无机酸盐(硫酸钙、硫酸镁等硫酸盐；磷酸氢钙、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙、磷酸镁等磷酸盐；硅酸镁等硅酸盐等)、有机酸盐(醋酸钙、乳酸钙等)]、多价金属盐[例如卤化物(氯化铝、氯化锌等氯化物);无机酸盐(硫酸铝、硫酸铝钾、硫酸锌等硫酸盐；磷酸铝等磷酸盐；硅酸铝等硅酸盐)、有机酸盐(醋酸铝、醋酸锌、乳酸铝等)]等。这些电解质可以是水合物、复合盐等。这些电解质可单独或二种以上组合使用。这些电解质中，多使用碱金属化合物 (特别是钠化合物和钾化合物)和碱土类金属化合物(特别是钙化合物和镁化合物)，例如氯化物(氯化钠、氯化钾等碱金属氯化物、氯化钙、氯化镁等碱土类金属氯化物)、磷酸盐(磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二钾等磷酸碱金属盐、磷酸氢钙、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙等磷酸碱土类金属盐)、有机酸盐[羧酸碱金属盐，例如醋酸碱金属盐(醋酸钠、醋酸钾等)；羟基羧酸碱金属盐，例如乳酸碱金属盐(乳酸钠等)、柠檬酸碱金属盐(柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二钠等)、酒石酸碱金属盐(酒石酸钠、酒石酸钠钾、酒石酸氢钾等)、醋酸碱土类金属盐(醋酸钙等)，羟基羧酸碱土类金属盐，例如乳酸碱土类金属盐(乳酸钙等)、柠檬酸碱土类金属盐(柠檬酸钙等)等]等，尤其是氯化物、磷酸盐(特别是磷酸盐)等。这些电解质可以是非水溶性，但为水溶性是有利的。应予说明，为了提高阳离子性药物的溶出，与一价的阳离子(例如碱金属化合物)相比，使用多价阳离子(例如碱土类金属化合物)是有利的。电解质的分子量，从易水溶性的观点出发，为1000g/mol以下，优选为50 500g/mol ο电解质的使用量，并无特别限定，例如，药物为阳离子性药物的情况下，可在能够抑制阳离子性药物对于阴离子性高分子的吸附的范围内选择。电解质的使用量，例如，相对于药物(例如阳离子性药物)100质量份，可以为I 5000质量份(例如10 3000质量份)，优选为25 2500质量份(例如50 2000质量份)，更优选为75 1700质量份(例如100 1500质量份)左右。此外，电解质的比例，以摩尔换算，相对于药物(例如阳离子性药物)1摩尔,可以为0. I 150摩尔(例如0. 5 125摩尔)，优选为I 100摩尔(例如2 100摩尔)，更优选为3 75摩尔(例如5 50摩尔)左右。[生理学上(或药学上)允许的发泡剂]如果使固体制剂中含有生理学上允许的发泡剂，利用发泡剂发泡的力，能够使被覆药物含有部的层(凝胶层等)容易地从药物含有部分离，因此能够改善药物的溶出(例如固体制剂的崩解初期的药物的溶出)。可使上述药物含有部中含有生理学上(或药学上)允许的发泡剂。作为发泡剂，只要是能够与水反应生成二氧化碳等气体的成分，则并无特别限定，可例示例如阴离子成分和阳离子成分的盐。作为上述阴离子成分，可例示碳酸等无机酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸等。此外，作为上述阳离子成分，可例示碱金属、碱土类金属、氨等。
这些发泡剂可单独或二种以上组合使用。这些发泡剂中，优选从碱金属、碱土类金属和氨中选择的至少一种的碳酸盐、碳酸氢盐(碳酸氢盐)、或倍半碳酸盐，特别优选碳酸氢钠等碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐。发泡剂的使用量，并无特别限定，例如，相对于药物I质量份,可从O. 001 200质量份左右的范围选择，可以为O. 01 160质量份(例如O. 05 150质量份)，优选为O. I 80质量份(例如O. 5 70质量份)，更优选为I 60质量份左右。应予说明，如果将发泡剂和前述的电解质组合，从药物的溶出性方面出发，更为有利。发泡剂与电解质的比例(质量比)，例如，可从99/1 1/99左右的范围选择，可以为70/30 30/70，优选为65/35 35/65，更优选为60/40 40/60左右。[固体制剂的形态]固体制剂只要至少具有上述药物含有部和凝胶形成层即可，粘接层未必需要。此夕卜，固体制剂也未必具有防附着层。固体制剂，为了抑制上述药物含有部的药物与发泡剂、 电解质的接触，可将药物含有部用被覆层，例如胃溶性涂敷层或肠溶性涂敷层被覆。进而，根据需要可在中间层、凝胶形成层和防附着层中的适当的层间形成肠溶性涂敷层、胃溶性涂敷层或其他层。作为肠溶性成分，可例示例如在上述药物含有部中记载的肠溶性基剂，作为胃溶性成分，可例示例如在上述药物含有部中记载的胃溶性基剂。这些任意的层中，在中间层与防附着层之间存在的层可形成与上述凝胶形成层的细孔相连的细孔。本发明的固体制剂(或经口给药固体制剂)可具有与上述药物含有部对应的形态，可具有中间层、凝胶形成层和防附着层从上述药物含有部的周边部延伸出的形态。此外，本发明的固体制剂也可以是平坦的形状或圆盘状等形态的膜状制剂，例如，用膜或片状被覆层将药物含有部内包的形态的平坦或圆盘状的制剂。膜状制剂的平面形状，例如，可以为四边形等多边形、圆形、椭圆形等。本发明的固体制剂，利用凝胶形成层和防附着层，即使水分少，也能够改善口腔内的滑动性，因此即使膜状制剂的平坦面的面积大，也能够容易地咽下。对膜状制剂的平坦面的面积并无特别限制，可以为O. 01 IOcm2左右(例如O. 05 9cm2,优选O. I 8cm2,更优选O. 5 7cm2左右)。应予说明，对固体制剂的表面，根据需要可实施压花加工。[固体制剂的制造方法]本发明的固体制剂，可通过将药物含有部，夹隔中间层，用形成了细孔的凝胶形成层被覆而调制，该凝胶形成层可用防附着层被覆。作为细孔的形成方法，可以是在另外作成的凝胶形成层(和根据需要的防附着层)形成细孔后，制成在形成了细孔的凝胶形成层上形成了中间层的中间体，用该中间体被覆药物含有部的方法，或者，制成在凝胶形成层上形成了中间层的中间体，用该中间体被覆药物含有部而制成中间体后，在该中间体的凝胶形成层(和根据需要的防附着层)形成细孔的方法的任一种，但优选前者的方法。如果为前者的方法，即使在后述的细孔形成中使用了激光器的情况下，也能够避免激光器的热对药物产生的影响。药物含有部，如上所述，能够使用活性成分和发泡剂和添加剂采用惯用的方法(造粒、打片等方法)形成。此外，固体制剂的各层可通过对药物含有部，采用与各层对应的被覆组合物依次被覆而制造。与各层对应的被覆组合物，可通过在水(例如精制水等)或低级醇(例如乙醇等)、根据需要的有机溶剂等液性介质中使各层(例如防附着层)的构成成分分散或溶解而调制。应予说明，根据需要可将得到的被覆组合物(涂布液或涂敷剂)脱泡。作为用上述被覆组合物涂敷药物含有部的方法，根据剂形，可列举例如盘式涂敷、流动层涂敷、转动涂敷、转动流动涂敷等。上述被覆组合物的涂敷中，可利用例如涂布、喷雾、含浸·浸溃等。应予说明，上述各被覆组合物可在干燥后或不干燥的情况下，涂敷后续的被覆组合物。本发明的固体制剂的调制中，也可利用以下方法利用流延、涂布等将各层层合于药物含有部。例如，本发明的固体制剂可采用包括如下工序的方法调制根据需要，将防附着组合物(涂敷剂)应用于剥离性基材，形成防附着层的工序(防附着层形成工序);将凝胶形成层层合于防附着层的工序(凝胶形成层层合工序)；在凝胶形成层(和根据需要的防附着层)形成细孔(或微小的贯通孔)的工序(细孔形成工序)；将中间层层合于凝胶形成层的工序(中间层层合工序);和使经过这些工序调制的2个层合体在中间层侧相互对向，使对向部之间夹着药物，同时将2个层合体粘接的工序(粘接工序)。作为剥离性基材，并无特别限制，能够使用例如玻璃板、塑料膜、剥离片材等。对这 些剥离性基材，根据需要，可采用惯用的方法实施压花加工。此外，如果利用在层合面侧形成了凸部的剥离性基材，则也可不经过后述的细孔形成工序，只通过剥离基材，形成细孔。防附着层、凝胶形成层和中间层可通过利用惯用的制膜方法(例如流延法等的涂布、采用喷雾的方法等)，将各涂布液涂敷在剥离性基材上而形成。应予说明，中间层优选以将凝胶形成层的细孔的出口的全部阻塞的方式被覆而形成。此外，防附着层不必在凝胶形成层的全面形成，但为了均匀地形成水性液状膜和凝胶层，提高咽下性，多将凝胶形成层的全面被覆。作为细孔的形成方法，只要能够形成微小的孔，则并无特别限定，但从操作性等方面出发，通用采用激光或穿孔形成细孔的方法。作为激光器光源，并无特别限定，可列举固体激光器(红宝石激光器、YAG激光器、玻璃激光器等)、气体激光器(CO2激光器等)、准分子激光器等。此外，作为激光的振荡形式，可以为连续，也可以为脉冲。作为穿孔机，能够利用惯用的装置，可根据细孔(或穿孔)的形状、大小等来选择刀刃(或针等)的形状等。粘接工序中，可在使凝胶形成层(或中间层)相互对向的一对层合体之间存在药物含有部的状态下，将上述一对层合体粘接。对于药物含有部，可利用将含药物的固体剂(粉齐U、片剂等)载置于规定位置(成为本发明的固体制剂的中心的位置)的方法、涂布、喷雾、滴下、喷墨、丝网印刷等方法配置于规定位置。应予说明，对于具有凝胶形成层(或中间层)，实施了压花加工的剥离性基材，可使药物含有部位于在凝胶形成层(或中间层)形成的凹部。将热粘接性的粘接剂用于中间层的情况下，作为层合体的粘接方法，可利用热熔融粘着等。热熔融粘着的温度，例如，可以为70 150°C左右(例如75 140°C、优选80 130°C、更优选85 120°C左右)。将药物含有部的周边部粘接调制各层的层合体后，通过根据药物含有部的形状，将药物含有部的周边部冲裁为圆形、椭圆形、多边形等规定形状，从而能够调制固体制剂。本发明的固体制剂，通过将作为药物含有部的先开发药品的片剂(或同等的组成的片剂)，夹隔中间层用吸收水形成凝胶的凝胶形成层被覆，也能够制造。采用该方法，能够缩短将本发明的固体制剂作为后开发的药品(所谓衍生药品)应用时的开发周期。即，通常，如果在先开发的药品的片剂重新设置被覆层，则产生如下问题药物的溶出性大幅度变化，对于与先开发的药品的片剂的药物的溶出性，无法确保同等性，无法获得作为后开发的药品的厚生劳动省的承认，但对于本发明的固体制剂，能够容易地获得与先开发的药品的片剂的同等性。以先开发的药品(或同等的组成的片剂)作为药物含有部的固体制剂中，下式表示的后开发的药品的生物学的同等性指南中记载的4函数的值，例如，优选为46以上(100以下)。数I
权利要求
1.固体制剂，该固体制剂具有含有药物的药物含有部、夹隔中间层被覆该药物含有部并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层，其中，在上述凝胶形成层形成了从表面向中间层延伸的细孔。
2.权利要求I所述的固体制剂，其中该固体制剂还具有直接地或间接地被覆凝胶形成层并且溶解于水防止在口腔内壁附着的防附着层，形成了在上述防附着层的表面开口并且与凝胶形成层的细孔相连的细孔。
3.权利要求2所述的固体制剂，其中，在凝胶形成层和防附着层两者，彼此具有间隔地形成多个细孔。
4.权利要求3所述的固体制剂，其中，相互邻接的细孔的中心间距离为0.I 3000u mD
5.权利要求I 4的任一项所述的固体制剂，其中，平均细孔直径为0.I 2000 u m。
6.权利要求I 5的任一项所述的固体制剂，其中，细孔采用激光或穿孔形成。
7.权利要求I 6的任一项所述的固体制剂，其中，药物含有部含阳离子性或碱性药物，凝胶形成层含阴离子性或酸性高分子。
8.权利要求I 7的任一项所述的固体制剂，其中，药物含有部和中间层的至少一方含药学上允许的电解质。
9.权利要求I 8的任一项所述的固体制剂，其为膜状制剂。
10.制造权利要求I 9的任一项所述的固体制剂的方法，其经过在凝胶形成层形成细孔的工序、在该凝胶形成层层合中间层的工序、在该含凝胶形成层和中间层的层合体中以中间层为内侧内包药物而形成药物含有部的工序。
11.改善药物的溶出性的方法，是在具有含有药物的药物含有部、夹隔中间层被覆该药物含有部并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层的固体制剂中改善上述药物的溶出性的方法，其中，在上述凝胶形成层形成从表面向中间层延伸的细孔。
全文摘要
本发明在于提供能够容易地控制药物的溶出性的固体制剂和药物的溶出性的改善方法。在具有含有药物的药物含有部2、夹隔中间层3被覆该药物含有部2并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层4的固体制剂1中，通过在上述凝胶形成层4形成从表面向中间层延伸的多个细孔6，从而提高药物的溶出性。凝胶形成层4可用防附着层5被覆，在防附着层5可形成从表面延伸、与凝胶形成层4的细孔相连的细孔6。可使药物含有部2中含有阳离子性或碱性药物，可使凝胶形成层4中含有阴离子性或酸性高分子。
文档编号A61K9/70GK102811711SQ20118001502
公开日2012年12月5日 申请日期2011年3月15日 优先权日2010年3月23日
发明者富冈史织, 高野阳一 申请人:琳得科株式会社, Aska制药株式会社