专利名称：钠布啡类制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明的主题是包含纳布啡的药物制剂及其用于治疗疼痛的用途。
背景技术：
疼痛是非常普遍的机能失调，并且是最常见的治疗症状之一。数百万的个体频繁地遭受着复发性疼痛，而没有接受到在改进症状方面令人完全满意的治疗。在过去，吗啡衍生物已经广泛地用于治疗疼痛，并且它们的使用在过去十年间已经基本上增长。 纳布啡是受体K -激动剂和受体U -拮抗剂类的半合成阿片衍生物，属于菲系列。该分子被WHO归类在分类表IIA。它的止痛活性等同于吗啡的止痛活性，并且比戊唑辛的活性大十倍。它还用于麻醉。与其他的阿片衍生物相比，它的其他优点在于较低的呼吸抑制和成瘾的发生率。具有下列性质的钠布啡是有效的理想的止痛剂速效、作用强、对心血管系统和呼吸系统几乎没有抑制作用，并且没有成瘾性效应。然而，尽管钠布啡通过静脉途径(IV)很好地被吸收，但由于在肝部强烈的首过代谢，通过口服途径的吸收低并且反复不定。因此，目前市售钠布啡的剂型用于亲本途径、肌肉途径或直肠途径，具有伴随这些给药途径的缺点和负效应。之前已经研究和描述了多种包含钠布啡的药物组合物。国际申请W082/03768描述了由溶液、悬浮液或软膏组成的经鼻给药剂型。没有提及口服剂型。国际申请W098/0951和W000/24386描述了活性组分并且尤其是钠布啡盐酸盐的
经皮给药贴片。专利US6680067涉及一种油状悬浮液形式的控释GR药物组合物，包括在具有油的注射用混合物中的碱形式或盐形式钠布啡的止痛化合物。该组合物的特征在于，其包括油悬浮液中的粒径小于100 u m的微颗粒，利用使得到尺寸小于100微米颗粒的超高能量混合器得到。俄国专利RU02/254852描述了一种注射用钠布啡盐酸盐的溶液。国际申请W02007/025005涉及钠布啡或其一种药学上可接受的盐的缓释制剂，用于通过口服途径给药；该申请描述了包括钠布啡或其盐，以及缓释传递体系的组合物，所述体系包括至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂以及至少一种药物稀释剂，或包括至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂以及至少一种不同于第一交联剂的阳离子交联剂，或包括至少一种亲水性化合物、至少一种阳离子交联剂以及至少一种药物稀释剂。类似地，国际申请W02005/127683涉及钠布啡或其药学上可接受的盐的本质上缓释的制剂，用于通过口服途径给药。本文提供的发明的目的之一是为临床医生提供一种具有接近于IV剂型速度的快速作用并且作用足够强的口服剂型钠布啡。事实上目前不存在任何即时口服制剂，因为已经观察到由于导致肝酶体系(细胞色素p 450)饱和的团注效果(bolus effect),直到现在试验的即时制剂仍表现出低的生物利用度，这解释了为什么深入的研究更加集中于开发缓释剂型的原因。利用口服剂型钠布啡的另一困难在于活性组分特别令人不愉快的强烈味道，这阻 止了其在溶液中直接使用。这需要用通常的盖仑(galenic)人工制品(调味剂或包衣)来掩蔽上述味道，这对活性组分的速释不利。因此，研究已经更多地转向缓释制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种包括钠布啡的新型固体口服药物制剂，所述制剂允许快速溶解并且生物利用度等同于溶质形式钠布啡的生物利用度。因此，本发明涉及一种速释口服药物制剂，包括钠布啡或其药学上可接受的盐，以及至少一种亲水性颗粒化载体、至少一种亲水性粘合剂和至少一种润滑剂。“亲水性”意为任何能溶解或分散于水中或极性溶剂中的物质。在本发明优选的实施方式中，所述药物制剂仅包含钠布啡或其一种药学上可接受的盐作为活性组分，优选包含钠布啡盐酸盐作为活性组分。本发明由本发明人出乎意料地发现下述事实而得出一种速释口服药物制剂，其包括钠布啡以及至少一种亲水性颗粒化载体、至少一种粘合剂和至少一种润滑剂，所述制剂允许得到好的溶解性并因此生物利用度等同于口服给药的注射用钠布啡溶液的生物利用度。因此，本发明的制剂在治疗疼痛方面的效力等同于注射用制剂的效力，并且允许活性组分迅速释放以快速治疗疼痛。因此，本发明描述了一种口服速释钠布啡制剂，其允许体内得到的结果相当于在口服给药溶液中的注射用钠布啡制剂的结果。表述“速释”的药物制剂包括释放速度和吸收速度没有经过改变，特别是没有任何经任何盖仑操控的缓释效果的所有药物制剂。在本发明的情况下，速释通过利用基本上不延长制剂的释放或吸收的药学上可接受的至少一种亲水性颗粒化载体、至少一种亲水性粘合剂以及至少一种润滑剂来实现。表述“速释”不包括适合于所谓的“缓释”、“延长”或“控释”的制剂。优选地，一种速释剂型是在45分钟内释放物质的量为至少75%的剂型(〈〈Guidance for industry, dissolution testing of immediate release solid dosageforms 1997, FDA, CDER》)。优选本发明的制剂不包含任何在亲水性化合物存在下能够形成能用于延迟活性组分释放的基质的交联剂。交联剂意为包括例如胍尔豆胶、刺槐豆胶的同多糖，或阳离子交联剂。一种制剂能通过它的体外释放动力学来表征。优选地，根据本发明的速释制剂具有在45分钟内等于或大于80%的体外释放动力学。根据本发明的表述“钠布啡或其盐”包括钠布啡、钠布啡盐酸盐/HCl盐、钠布啡的酯及其药学上可接受的盐、它们的复合物及衍生物。优选地，本发明的钠布啡是盐酸盐的形式。术语“药学上可接受”是指当给药至哺乳动物，特别是人时不引起任何副反应、过敏反应或不期望的反应的分子或制剂。本发明的制剂包括亲水性颗粒化载体、亲水性粘合剂和润滑剂。优选地，选择所述亲水性颗粒化载体、所述亲水性粘合剂及所述润滑剂以便允许活性组分非常迅速地溶解，准许快速治疗疼痛。优选地，选择所述亲水性颗粒化载体、所述亲水性粘合剂及所述润滑剂以便不根据PH的变化改变活性组分的释放，这允许摄入根据本发明的制剂，而与可能导致胃部pH变化的食物摄取无关。本发明的制剂有效地产生活性组分近乎“瞬间(flash) ”的释放。表述“颗粒化载体”包括使根据本发明的药物制剂颗粒化的所有化合物。“颗粒化”意为使结晶的颗粒或无定型粉末转变为更大或更小阻力(resistance)以及更大或更小孔隙率的聚集体的所有方法。优选地，所述亲水性颗粒化载体单独或混合地选自包括下述物质的组多元醇，例如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或木糖醇，乳糖，磷酸二钙，碳酸盐，如碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钠，葡萄糖酸盐，二氧化硅衍生物，例如硅酸镁铝(Neusilin UFL2)等硅酸盐，糖晶体，淀粉衍生物，蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其衍生物，纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，聚乙二醇或其衍生物中的一种。进一步优选地，本发明的亲水性颗粒化载体选自甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物，多元醇，乳糖，纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，聚乙二醇或其衍生物，以及二氧化硅衍生物。在一个优选的实施方式中，上述颗粒化载体是甘露醇。表述“至少一种颗粒化载体”表明本发明的药物制剂可包括一种、两种、三种或更多种不同的颗粒化载体。本发明的制剂还可包括至少一种亲水性粘合剂。本发明的粘合剂能选自树胶(例如阿拉伯树胶或黄蓍胶)，明胶，淀粉，麦芽糖糊精，聚乙二醇(例如PEG 4000或PEG 6000)，PVP或其衍生物，蔗糖、葡萄糖或山梨糖醇的溶液，多元醇，乳糖，卡波姆(carbomer)，纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素。优选地，上述粘合剂选自包括PVP或其衍生物，多元醇，乳糖，纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，聚乙二醇或其衍生物，树胶(例如阿拉伯树胶或黄蓍胶)，以及卡波姆的组。进一步优选地,本发明的粘合剂是PVP。表述“至少一种亲水性粘合剂”表明本发明的药物制剂可包括一种、两种、三种或更多种不同的粘合剂。上述制剂还包括至少一种润滑剂。根据本发明的润滑剂可选自二氧化硅、硬脂酸镁、无水胶体二氧化娃、硬脂酰富马酸钠(sodium stearylfumarate)或滑石。表述“至少一种润滑剂”表明根据本发明的药物制剂可包括一种、两种、三种或更多种不同的润滑剂。选择该润滑剂，使得它们对活性组分的释放动力学没有任何影响。在一个优选的实施方式中，上述制剂包括三种不同的润滑剂。
本发明的制剂可包含其他化合物，例如至少一种赋形剂。优选地，在本发明的制剂中可使用的赋形剂选自调味剂或味道掩蔽剂、甜味剂、着色剂以及诸如聚乙烯吡咯烷酮等崩解剂。在本发明的制剂中尤其需要调味剂和味道掩蔽剂以除去或减弱钠布啡令人不愉快的味道。“调味剂”意为在药物工业中使用的用于添加到制剂中以改变或掩蔽制剂味道和气味的任何物质。还可使用具有甜味的天然或合成的产品的甜味剂。优选地，使用药学上可接受的甜味剂，例如糖取代物(多元醇衍生物、天然衍生物甜叶菊等)以及强力甜味剂(天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartam)、甜蜜素(cyclamate)、糖精等)。根据本发明的制剂可进一步包含至少一种成膜剂以形成内聚包衣(cohesivecoating)以增加配方的稳定性或掩蔽味道。优选地，成膜剂选自纤维素衍生物、HPMC、聚乙二醇衍生物、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、蜡、丙烯酸衍生物(例如Eudraglt L，RL，S)以及卡波姆。更特别地选择成膜剂以掩蔽味道，而不影响活性组分的释放动力学。成膜剂优选为 亲水性的。根据本发明的制剂代表赋形剂的特定组合，用这种组合可得到具有“瞬间效应”的口服释放剂型。该“瞬间效应”释放允许活性组分非常快的释放。实际上，对于根据本发明的制剂，在十五分钟内释放物质的量为至少95%。对于传统的速释剂型，在四十五分钟内释放物质的量为至少 75% (〈〈Guidance for industry, dissolution testing of immediaterelease solid dosage forms 1997, FDA,CDER》)。在一个优选的实施方式中，根据本发明的制剂进一步包括至少一种崩解剂；至少一种赋形剂。根据本发明的制剂可通过赋形剂,例如压缩剂(compression agent)得以完善。在一些优选的实施方式中，本发明的药物制剂相对于制剂的总重量包括小于30wt%的钠布啡,优选包括4 30wt%的钠布啡,并且进一步优选包括18 22wt%的钠布啡。在一些优选的实施方式中，根据本发明的药物制剂相对于制剂的总重量包括至少45wt%的亲水性颗粒化载体,优选包括45 70wt%的亲水性颗粒化载体,并且更优选包括55 65被％的亲水性颗粒化载体。在一些优选的实施方式中，本发明的药物制剂相对于制剂的总重量包括小于IOwt %的亲水性粘合剂,优选包括2 IOwt %的亲水性粘合剂,并且更优选包括4 8wt%的亲水性粘合剂。在一些优选的实施方式中，本发明的药物制剂相对于制剂的总重量包括小于IOwt %的润滑剂，优选包括0. 9 7wt%的润滑剂，并且更优选包括2 3wt%的润滑剂。在本发明另一优选的实施方式中，上述制剂特别包括4 30wt %的钠布啡；45 7Owt % 的乳糖；2 IOwt %的 PVP ;以及0. 9 7wt%的至少一种润滑剂，具有赋形剂。本发明的药物制剂用于口服给药。本发明的药物制剂优选为固体剂型。本发明的固体剂型特别包括片剂、颗粒剂、丸剂(pellet)、微颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、舌下片剂、锭剂、药丸(Pill)、散剂、糖包衣片剂。优选本发明的固体剂型选自包括片剂、颗粒剂、丸剂、微颗粒剂、软胶囊剂以及锭剂的组。用于被使用者直接吞下的根据本发明的制剂的剂型特别优选例如软胶囊剂或片剂。该给药模式允许足够快速地摄取制剂，而使用者不遭受源自钠布啡令人不愉快的味道的不适。用于得到根据本发明的制剂的固体剂型的技术可由任何本领域技术人员已知的以得到固体剂型制剂的方法组成。具体地，这些方法可选自湿法颗粒化技术及干法颗粒化技术、直接压制技术、流体床颗粒化技术、膜包衣技术以及喷雾干燥技术。本发明的制剂优选允许好的钠布啡生物利用度。“好的生物利用度”意为与吸收的量相比，包含在制剂中的足够比例的钠布啡将有效地在体内产生作用并将提供期望的治疗效果。在一个特别的实施方式中，本发明涉及如上限定的药物制剂用作治疗疼痛，特别是治疗非慢性疼痛的医药产品的用途。根据本发明的速释制剂用于所述用途的优点使得它们允许快速治疗疼痛，与缓释制剂相反。能用本发明的药物制剂治疗的疼痛可由任何原因导致，例如由类阿片成瘾治疗、癌症、自身免疫病、感染，以及外伤产生的疼痛等。优选地，用本发明的制剂治疗的疼痛由治疗类阿片成瘾产生。在一个优选的实施方式中，本发明涉及如上限定的药物制剂在治疗类阿片成瘾中用作药品的用途。
图1示出钠布啡相对于pH的不同溶解曲线图。
图2示出根据不同的操作条件，实施例5的制剂相对于时间溶解的钠布啡的百分比。
具体实施例方式实施例片剂剂型药物制剂的制备制备9种制剂(实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9)的组成和方法描述如下实施例l:30mg片剂配方
原材料单位(mg)%
钠布啡 /HCl30.00T&9
聚维酮(Povidone，PVP)242. 0137. 80
权利要求
1.一种速释口服药物制剂，包括钠布啡或其药学上可接受的盐，以及至少一种亲水性颗粒化载体、至少一种亲水性粘合剂和至少一种润滑剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂仅包含钠布啡或其一种药学上可接受的盐作为活性组分，优选包含钠布啡盐酸盐作为活性组分。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中，所述亲水性颗粒化载体选自包括甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、多元醇、乳糖、纤维素衍生物、聚乙二醇或其衍生物，以及二氧化硅衍生物的组。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中，所述亲水性颗粒化载体是乳糖。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中，所述亲水性粘合剂选自包括聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、多元醇、乳糖、纤维素衍生物、聚乙二醇或其衍生物、树胶以及卡波姆的组。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其中，所述亲水性粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物制剂，其中，所述润滑剂选自包括二氧化硅、硬脂酸镁、无水胶体二氧化硅、硬脂酰富马酸钠以及滑石的组。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂相对于制剂的总重量包括至少45wt%的亲水性颗粒化载体,优选包括45 70wt%的亲水性颗粒化载体,并且更优选包括55 65wt%的颗粒化载体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂相对于制剂的总重量包括小于IOwt %的亲水性粘合剂,优选包括2 IOwt %的亲水性粘合剂，并且更优选包括4 8wt%的粘合剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物制剂，所述药物制剂相对于制剂的总重量包括小于10wt%的润滑剂，优选包括O. 9 7wt%的润滑剂，并且更优选包括2 3wt%的润滑剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂相对于制剂的总重量包括小于30wt%的钠布啡,优选包括4 30wt%的钠布啡,并且更优选包括18 22wt%的钠布啡。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂进一步包括至少一种崩解剂；以及可选的至少一种赋形剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂包括4 30wt%的钠布啡；45 70wt%的乳糖；2 IOwt %的PVP ;以及O.9 7wt%的至少一种润滑剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂为固体剂型。
15.根据权利要求14所述的药物制剂，其中，所述药物制剂为选自包括片剂、颗粒剂、 丸剂、微颗粒剂、胶囊剂和锭剂的组中的剂型。
16.根据权利要求根据权利要求1至15中任一项所述的药物制剂在治疗疼痛中的用途。
17.根据权利要求16所述的药物制剂的用途，其中，疼痛由治疗类阿片成瘾而产生。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的药物制剂在治疗类阿片成瘾中的用途。
全文摘要
一种速释口服药物制剂，包括钠布啡或其药学上可接受的盐，以及至少一种亲水性颗粒化载体、至少一种亲水性粘合剂及至少一种润滑剂。
文档编号A61K9/28GK103025317SQ201180035176
公开日2013年4月3日 申请日期2011年8月18日 优先权日2010年8月20日
发明者克里斯托弗·勒邦, 帕斯卡·祖普利, 大卫·奥利维尔·保罗 申请人:D&A制药