专利名称：用于预防和治疗粘膜炎及体重减轻的组合物和方法
技术领域：
本发明提供了用于预防和/或治疗粘膜炎的组合物和方法。更具体地，本发明提供了包括奥替普拉(oltipraz)或者其类似物或衍生物、和/或N6异戊烯基腺苷或者其类似物或衍生物的组合物，以及它们在预防和治疗粘膜炎中的应用。还提供了用于减少经受辐射疗法(放射治疗，radiotherapy)的受治者的体重减轻以及用于预防和治疗恶病质(衰竭综合症，cachexia)的组合物和方法。
背景技术：
粘膜炎是一种消化道粘膜或里衬粘膜的炎性病症(炎症)。该症状是由粘膜破坏 (其导致形成溃疡性损伤)引起的。这些损伤可能是非常疼痛的并且可能在从口腔到肛门 (包括食管、胃、小肠、结肠和直肠)的消化道中的任何部位处出现。粘膜炎是化学疗法(化疗)或辐射疗法的常见副作用。嘴和消化道的粘膜对于化学疗法和辐射疗法都是敏感的。用来治疗癌症的化疗剂有害地影响正常细胞，尤其是具有高转换率(turnover rate)的那些细胞，如口腔上皮组织的细胞。这些辐射疗法治疗引起细胞死亡，这导致里衬粘膜变薄、腐离(sloughed off)，然后变红、发炎和溃疡。经受化疗的患者通常在开始治疗的四至五天内出现病征。与辐射疗法相关的粘膜炎通常在治疗的14 天内出现，其中该症状持续6 8周。粘膜炎的病理生理学可分成5个阶段，包括引发阶段、信息产生阶段、信号转导和放大阶段、溃疡阶段和愈合阶段。不同的阶段由不同的细胞因子引起。引发阶段伴随化学疗法或辐射疗法产生，导致产生引起DNA损害的自由基。接着，产生转录因子如NF-kB，其上调炎性细胞因子产生。这种发炎(其由诸如IL-I和TNF-α介导)引发溃疡阶段。粘膜炎的主要临床表现包括食管炎(食管发炎)、吞咽困难(吞咽中的困难)、吞咽痛(吞咽疼痛)、胸骨下胸痛(在辐射诱导的粘膜炎中)以及胸骨后胸痛(由化学疗法引起的)。对于粘膜炎，还没有有效的治疗法。目前的治疗法通常是治标的，包括保持高水平的口腔卫生，使用局部镇痛药如利多卡因(Iidocaine)、以及漱口剂类如葡萄糖酸氯己定 (chlorohexidine gluconate)。进一步的疗法包括使用减少化疗药物的粘膜吸收的药剂， 例如别嘌呤醇(alIopurinol)的冷冻疗法(cryotherapy)。其他治疗法如谷氨酰胺或β _胡萝卜素减少上皮增生中的改变。进一步的治疗法包括激光疗法和抗生素，以及使用基于细胞因子的疗法，如帕利夫明(palifermin)(商标Kepivance, Amgen),其是一种人类角质化细胞生长因子(KGF)，以及其他炎症调节剂。目前使用的治疗方法中没有任何一种在预防或治疗粘膜炎中已被证实为完全有效。因此，对于可用于有效预防和治疗粘膜炎的疗法存在着实质上未能得到解决的临床需要。这样的疗法对于将经受或者正在经受辐射疗法如化疗和/或辐射疗法的患有癌症的患者尤其是有益的。恶病质是在非主动减少体重的人中出现的体重减轻、肌肉萎缩、疲劳、虚弱和严重丧失食欲。它是各种潜在的失调的征候(信号)，如癌症、某些感染性疾病(例如结核病， AIDS)以及一些自身免疫失调,或者对诸如苯异丙胺(amphetamine)或可卡因(cocaine)的药物成瘾。本发明的发明人惊奇地鉴定(识别或确定)了用于预防或治疗在经受辐射疗法的受治者的粘膜炎的新的组合物和方法。具体地，本发明的发明人鉴定了大量非类固醇类的化合物，其出乎意料地表现出具有在预防和治疗粘膜炎中的用途(应用)。本发明的发明人还鉴定了具有在预防和治疗恶病质以及在减少经受通过辐射疗法的癌症治疗的受治者的体重减轻中的用途的组合物。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种组合物，包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(0LTIPRAZ ，(奥替普拉 ))、或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐(药学上可接受的盐)组成的组中的至少一种化合物。根据本发明第三方面，提供一种组合物在制备用于治疗和/或预防粘膜炎的药物中的应用，其中该组合物包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )、 或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物。根据本发明的第四方面，提供一种用于在预防和/或治疗粘膜炎中使用的组合物，该组合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )、或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。根据本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，包括选自由5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(0LTIPRAZ )、或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物，以及药用载体。在本发明上述方面的某些实施方式中，5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )的代谢产物是吡咯并吡嗪(pyrrolopyrazine)衍生物代谢产物3(也称为 M3)。在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )的类似物是茴三硫(anethole trithione)(也称为 anetol tritiona 或 S0NICUR )。在某些实施方式中，本发明的化合物与羧甲基纤维素(CMC)共给药或一起配制。本发明的发明人惊奇地鉴定了，将5- [2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )与羧甲基纤维素一起给药导致与奥替普拉给药相关的毒性显著降低。具体地，本发明的发明人鉴定了，当与CMC —起配制时，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )可以高达2000mg/kg的量给予受治者而不会导致显著的毒性。不希望受理论限制，假定在与羧甲基纤维素一起配制时，5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )没有被吸收到血流中，而是变得与消化道外壁相关，这导致形成消化道的有效内衬，其用于保护以防止损害如胃肠损害。在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )化合物与含硫氨基酸例如半胱氨酸、或者其类似物、衍生物、盐或溶剂化物一起给药或一起配制。已经证实，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )与至少一种含硫氨基酸如半胱氨酸一起口服给药导致5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )生物利用度的程度和速率都得到协同性提高(Hassan M.Ali et al. , 1984 ；Chemotherapy 30: 255-261)。在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )化合物与一种化疗剂一起给药或一起配制，其中该化疗剂选自由但不限于顺钼、地塞米松和5-氟尿喃唳组成的组。本发明进一步延及(涉及)一种用于预防和/或治疗粘膜炎的方法，该方法包括步骤提供治疗有效量的一种组合物，其中该组合物包括选自由奥替普拉或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物；以及将该组合物给予需要这样的治疗的受治者。在不同的进一步方面，本发明延及一种组合物在制备用于治疗和/或预防粘膜炎的药物中的应用，其中该组合物包括5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮、或者其类似物、 盐、溶剂化物或代谢产物，该药物为口服灌洗剂(oral rinse)形式并在患者经受利用化疗剂的治疗、福射疗法或它们的组合之前或之后给予该患者。在某些实施方式中，该组合物进一步包括以下中的至少一种羧甲基纤维素、含硫氨基酸、半胱氨酸、细胞分裂素(cytokinin)，N6-异戊烯基腺苷、N6-苄基腺苷。在本发明的这个方面的某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮的代谢产物可以是吡咯并吡嗪衍生物代谢产物3，或可替代地是茴三硫。本发明的发明人还惊奇地鉴定了，细胞分裂素化合物具有在预防和/或治疗和/ 或改善粘膜炎或者至少一种与其相关的症状中的用途。因此，本发明进一步延及细胞分裂素化合物在治疗、改善和/或预防粘膜炎中的方法、组合物和应用。根据本发明的又一个方面，提供了一种组合物，包括至少一种细胞分裂素化合物或其药用盐或溶剂化物。根据本发明的又一个方面，提供了一种组合在制备用于治疗和/或预防粘膜炎的药物中的应用，其中该组合物包括至少一种细胞分裂素化合物或其药用盐或溶剂化物。根据本发明的又一个方面，提供了一种用于在预防或治疗粘膜炎中使用的组合物，该组合物包括至少一种细胞分裂素化合物或其药用盐或溶剂化物。根据本发明又一个方面，提供了一种药物组合物，包括至少一种细胞分裂素化合物或者其药用盐或溶剂化物以及至少一种药用载体或稀释剂。在某些实施方式中，细胞分裂素化合物是N6-异戊烯基腺苷(IPA)或者其类似物、 衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。在进一步的实施方式中，细胞分裂素化合物是N6-苄基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。在另一种实施方式中，细胞分裂素化合物选自由(但不限于)激动素(kinetin)、 玉米素(zeatin)和苄基腺嘌呤组成的组。尤其是，细胞分裂素化合物可以包括6_(取代氨基)嘌呤，包括激动素(6-(糠基)氨基嘌呤)、玉米素(6-(3-羟甲基，3-甲基烯丙基)氨基嘌呤、6-(3，3-二甲基烯丙基)氨基-嘌呤、6-(苄基)氨基嘌呤、6-(苯基)氨基嘌呤、6-(正-烷基)氨基嘌呤(其中该烷基具有4、5或6个碳原子)、以及6-(环己基)甲基氨基嘌呤。在某些实施方式中，6-(取代的氨基)嘌呤细胞分裂素可以约O. 01% (w/v)和约 0.5% (w/v)之间的浓度，优选约O. 1% (w/v)的浓度与生理学可接受的载体或稀释剂进行组合。在某些实施方式中，细胞分裂素化合物与化疗剂如顺钼、地塞米松或5-氟尿嘧啶一起给药或一起配制。在某些实施方式中，细胞分裂素化合物与羧甲基纤维素(CMC) —起给药或一起配制。本发明的这个方面进一步延及用于预防和/或治疗粘膜炎的方法，该方法包括步骤提供治疗有效量的一种组合物，其中该组合物包括至少一种细胞分裂素化合物或者其药用盐或溶剂化物；以及将该组合物给予需要这种治疗的受治者。本发明的发明人惊奇地鉴定了，细胞分裂素化合物(通常是N6-异戊烯基腺苷) 与羧甲基纤维素一起给药引起毒性的显著降低。具体地，本发明的发明人鉴定了，在与羧甲基纤维素(CMC) —起配制时，细胞分裂素化合物对于以高达2000mg/kg的量给予受治者是安全的，而在没有羧甲基纤维素(CMC)的情况下给予细胞分裂素化合物时，估计在50 100mg/kg的水平可引起肝毒性。不希望受理论束缚，假定在与羧甲基纤维素一起配制时，细胞分裂素化合物没有被吸收到血流中，而是内衬在消化道，由此用于保护以免受到损害，如胃肠损害。根据本发明的进一步方面，提供一种组合药物，包括至少一种细胞分裂素化合物或者其药用盐或溶剂化物，以及奥替普拉或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。进一步提供了一种用于在治疗或预防粘膜炎中使用的药物组合物，所述组合物包括所述组合药物以及至少一种药用载体或稀释剂。还提供了该组合药物或包括其的药物组合物在实施用于预防和/或治疗粘膜炎的本发明方法中的应用。本发明的进一步方面，提供了一种用于预防和/或治疗粘膜炎的方法，该方法包括以下步骤-提供治疗有效量的一种组合物，该组合物包括选自由3H-1,2-二硫杂环戍烯-3-硫酮，茴三硫(5-(4-甲氧基苯基)-3Η-1，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮)、ADT、AD0、 1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、1，2-二噻茂烷、1，3-二硫杂环戊烯-2-硫酮、马洛替酯 (malotilate)、4- (3, 5- _■异丙基 _4-轻基苯基)-1,2- _■硫杂环戍稀 _3~ 硫丽、4- (3,5- _. 叔丁基_4-轻基苯基)-1,2- _■硫杂环戍稀_3~硫丽、4-[3, 5- _. (I, I- _■甲基丙基)_4_轻基苯基]_1，2- _■硫杂环戍稀_3~硫丽、4-[3, 5- _. (I，I- _.甲基丁基)~4~轻基苯基]-I, 2- _■硫杂环戍稀_3~硫丽、4-[3, 5- _. (1, 1, 3, 3_四甲基丁基)~4~轻基苯基]-1, 2- _■硫杂环戊烯-3-硫酮、4- [3，5- 二(I-甲基环己基)-4-羟基苯基]-I，2- 二硫杂环戊烯_3_硫丽、4_[3, 5_ 二(1，I- 二甲基节基)-4-轻基苯基]-I, 2_ 二硫杂环戍稀_3_硫丽、4_ (3-叔丁基-4-羟基-S-异丙基苯基)-I，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮、4- (3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)_1，2- _■硫杂环戍稀_3~硫丽、4-[3-(1,1- _■甲基苯基)~4~轻基-5-异丙基苯基]_1，2- _■硫杂环戍稀_3~硫丽、4- [3-(1,1- _■甲基节基)~4~轻基-5-异丙基苯基]-I,2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-苄基硫代-4-(3，5- 二叔丁基-4-羟基苯基)-I，2- 二硫杂环戍稀_3~硫丽、5-节基硫代_4-[3, 5- _. (1,1~ _■甲基丙基)~4~轻基-苯基]-I, 2- _. 硫杂环戊烯-3-硫酮、5-己基硫代-4-(3，5- 二叔丁基-4-羟基苯基)-I，2- 二硫杂环戊稀_3~硫丽、5_己基硫代_4-[3, 5- _. (1,1~ _■甲基丁基)_4_轻基_苯基]-I，2- _■硫杂环戍稀_3_硫丽、5_十八烧基硫代-4-(3, 5_ 二叔丁基_4_轻基苯基)-I, 2_ 二硫杂环戍稀_3~硫丽、5-十八烧基硫代_4-[3, 5- _. (1,1~ _■甲基节基)_4_轻基-苯基]-I, 2- _. 硫杂环戊烯-3-硫酮、5-烯丙基硫代-4-(3，5- 二叔丁基-4-羟基苯基)-I，2- 二硫杂环戊稀_3~硫丽、5-环己基硫代_4- (3, 5- _■叔丁基-4-轻基苯基)-1,2- _■硫杂环戍稀_3~硫酮和4- (3，5- 二仲丁基-4-羟基苯基)-1，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮组成的组中的至少一种化合物；以及-将该组合物给予需要这种治疗的受治者。本发明又一个方面，提供了一种药物组合物，其包括选自由3H-1，2_ 二硫杂环戊烯-3-硫酮；茴三硫(5-(4-甲氧基苯基)-3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)；ADT ；AD0 ； 1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；1，2_ 二噻茂烷；1，3_ 二硫杂环戊烯-2-硫酮；马洛替酯 (malotilate) ；4~ (3, 5-_■异丙基-4-轻基苯基)-I, 2-_■硫杂环戍稀 _3-硫丽；4-(3,5-_. 叔丁基_4_轻基苯基)-1,2- 二硫杂环戍稀-3-硫丽；4_[3，5_ 二(I, I- 二甲基丙基)~4~轻基苯基]_1，2- _■硫杂环戍稀_3~硫丽；4-[3,5- _. (I，I- _.甲基丁基)~4~轻基苯基]-I, 2- _■硫杂环戍稀_3~硫丽；4-[3, 5- _. (I, I, 3, 3_四甲基丁基)~4~轻基苯基]-1, 2- _■硫杂环戊烯-3-硫酮；4-[3，5_ 二(I-甲基环己基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-[3，5_二(1，I-二甲基苄基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4_(3_叔丁基-4-羟基-S-异丙基苯基)-I，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮；4_ (3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-I, 2_ 二硫杂环戍稀-3-硫丽；4_[3_ (I, I-二甲基苯基)-4-轻基-5-异丙基苯基]_1，2_ 二硫杂环戍稀-3-硫丽；4_[3_ (I, I- 二甲基节基)-4-轻基-5-异丙基苯基]-I, 2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮；5_苄基硫代-4-(3，5- 二叔丁基-4-羟基苯基)-I，2- 二硫杂环戍稀_3~硫丽；5-节基硫代_4-[3,5- _. (I，I- _.甲基丙基)~4~轻基_苯基]-I，2- _. 硫杂环戊烯-3-硫酮；5-己基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-I，2-二硫杂环戊稀_3~硫丽；5_己基硫代_4-[3,5- _. (1,1~ _■甲基丁基)~4~轻基-苯基]-I，2- _■硫杂环戍稀_3_硫丽；5-十八烧基硫代-4- (3, 5- 二叔丁基-4-轻基苯基)-1,2- 二硫杂环戍稀_3~硫丽；5-十八烧基硫代_4-[3,5- _. (I，I- _.甲基节基)~4~轻基苯基]-1, 2- _■硫杂环戊烯-3-硫酮；5_烯丙基硫代-4-(3，5- 二叔丁基-4-羟基苯基)-I，2- 二硫杂环戊稀_3~硫丽；5-环己基硫代_4- (3, 5- _■叔丁基-4-轻基苯基)-1,2- _■硫杂环戍稀_3~硫酮和4- (3，5- 二仲丁基-4-羟基苯基)-I，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮组成的组中的至少一种化合物以及至少一种药用载体或稀释剂。根据本发明的一个进一步方面，提供了一种减少和/或防止经受癌症治疗的受治者体重减轻的方法，该方法包括以下步骤-提供治疗有效量的一种组合物，该组合物包括选自由奥替普拉或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物；以及根据本发明的又一个方面，提供了一种组合物，包括至少一种细胞分裂素化合物或其药用盐或溶剂化物。
-将该组合物给予受治者。根据本发明的一个进一步方面，提供了一种组合物在制备用于减少和/或防止经受癌症治疗的受治者体重减轻的药物中的应用，其中该组合物包括选自由5- [2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(0LTIPRAZ )或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物。根据本发明的一个进一步方面，提供了一种用于在减少和/或防止经受癌症治疗的受治者体重减轻中使用的组合物，该组合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。在某些实施方式中，癌症治疗是化学疗法、辐射疗法或者它们的组合。根据本发明的一个进一步方面，提供了一种预防和/或治疗恶病质的方法，该方法包括以下步骤-提供治疗有效量的一种组合物，其中该组合物包括选自由5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物；以及-将该组合物给予需要这样的治疗的受治者。根据本发明的一个进一步方面，提供了一种组合物在制备用于预防和/或治疗恶病质的药物中的应用，其中该组合物包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物。根据本发明的一个进一步方面，提供一种用于在预防和/或治疗恶病质中使用的组合物，该组合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(0LTIPRAZ )或者其类似物、 衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。在本发明的上述方面的某些实施方式中，5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )的代谢产物是吡咯并吡嗪衍生物代谢物3 (也称为M3)。在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )的类似物是茴三硫(也称为 anetol tritiona 或 S0NICUR )。在某些实施方式中，本发明的化合物与羧甲基纤维素(CMC)共给药或一起配制。在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )化合物与半胱氨酸或者其类似物、衍生物、盐或溶剂化物一起给药或一起配制。在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )化合物与化疗剂一起给药或一起配制，其中该化疗剂选自由(但不限于)顺钼、地塞米松和5-氟尿喃唳组成的组。在某些实施方式中，受治者经受通过化学疗法、辐射疗法或它们的组合的癌症治疗。
图I示出了在暴露于IOGy的Y _辐照之前，口服给予不同剂量的5_[2_吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )的小鼠存活的卡普兰梅尔评估(Kaplan Meier，s estimate)；
图2示出了详述不同剂量的5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1，2_3_硫酮(0LTIPRAZ ) 对暴露于IOGy的Y -辐照(来自一种6tlCo Y -辐照源，以每分钟I. 33Gy的剂量)的小鼠存活的影响的柱状图；图3示出了在暴露于IOGy的Y-辐照之前，口服给予不同剂量的N6-异戊烯基腺苷(IPA)的小鼠存活的卡普兰梅尔评估；图4示出了不同剂量的N6-异戊烯基腺苷(也称为6-Y-二甲基烯丙基氨基嘌呤核糖(DAPR)对暴露于IOGy的Y -辐照(来自一种6tlCo Y -辐照源，以每分钟I. 33Gy的剂量)的小鼠存活的影响的柱状图；图5是示出了利用不同剂量的5- [2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ ) 预处理并暴露于8Gy Y -辐照的小鼠的30-天存活率的曲线图；图6是示出了在采用或没有采用5-[2_吡嗪基]-4-甲基_1，2_3_硫酮 (0LTIPRAZ )治疗和/或暴露于Y -福照的情况下，瑞士白化体小鼠(Swiss albino mice) 的体重的变化(为治疗第一天的平均体重的百分数)的曲线图；图7是示出了在暴露于不同剂量的Y-辐照之后，在采用或没有采用5-[2_吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )治疗的情况下，小鼠的30-天存活的曲线图；图8示出了在小鼠骨髓细胞中的辐射诱导的微核，其中微核化的多色红细胞用肩头不出。图9示出了在小鼠骨髓细胞中的辐射诱导的染色体畸变，(a)示出了动物中的40个染色体的正常中期，(b)辐射诱导的染色单体断裂、交换和着丝粒环，(c)粉碎体 (pulverisation)以及(d)多倍体；图10示出了对于每一个动物每天重量变化的百分数和对于每一个治疗组的平均值，(A)接收单一疗法的组和(B)接受利用辐射的组合疗法的组。误差线代表SEM。图11示出了作为曲线下方的面积(AUC)的平均重量变化。对在研究中的每一个动物表现出的重量变化百分数计算AUC。这种计算利用梯形法则转换来进行。计算并示出组平均值，误差线表示每一组的SEM。利用单向ANOVA方法比较这些组。在奥替普拉治疗组和赋形剂治疗的对照组之间没有观察到统计学显著性差异(P = O. 153)。图12示出了根据长度和宽度测量值计算的平均肿瘤体积。误差线代表SEM。(A) 示出了对于接受单一疗法的组的结果。(B)示出了接受利用辐射的组合疗法的组的结果； 以及图13示出了作为曲线下方的面积(AUC)的平均重量变化。对在研究中的每一个动物测量的肿瘤体积计算AUC。这种计算利用梯形法则转换进行。计算并示出组平均值，误差线表示每一组的SEM。
具体实施例方式不希望受理论束缚，本发明是(部分)基于本发明的发明人出乎意料的发现，即用本发明的组合物来治疗受治者可防止(阻止)受治者消化(Gl)道的粘膜变薄和形成溃疡。如本文使用的，术语“粘膜炎”用来包括饮食性(消化)粘膜炎。在某些实施方式中，饮食性粘膜炎包括口腔粘膜炎和/或肠炎(肠，尤其是小肠的发炎)。在某些实施方式中，饮食性粘膜炎包括食管炎(食管发炎)、胃炎(口炎，stomatitis)(胃发炎)和/或直肠炎(直肠发炎)。在某些实施方式中，本发明的方法和应用包括将治疗有效量的至少一种本发明的化合物给予到患有粘膜炎或处于形成粘膜炎危险的受治者消化道的至少一个区域。在某些实施方式中，该至少一种化合物可以给予到消化道的多于一个的区域。如本文使用的，术语“恶病质(cachexia) ”是指非主动努力减轻体重的人的不期望的体重减轻。在某些实施方式中，所述组合物、方法和应用延及(扩展到)防止将要经受辐射疗法和/或化学疗法的受治者的粘膜炎和/或体重减轻。在某些实施方式中，在制备自体或异体造血干细胞移植物中，在经受清髓(myeloablative)辐射疗法和/或化学疗法之前，可以给予受治者至少一种本发明的化合物。在某些实施方式中，本发明提供用于预防和/或治疗已经接受或将要接受利用粘膜炎诱导剂的粘膜毒性(mucosatoxic)化学疗法的受治者的粘膜炎和/或体重减轻的组合物和方法。在某些实施方式中，本发明提供用于预防和/或治疗已经或将要在有或没有辅助化疗下，利用辐射疗法进行治疗的患有脑和/或颈癌症的受治者的粘膜炎的方法和组合物。在某些实施方式中，粘膜炎和/或体重减轻是由于受治者暴露于化学创伤、生物学创伤、辐射或它们的组合而引起的。辐射暴露可以由辐射疗法例如化学疗法、辐射疗法等导致，或者可以由偶然辐射暴露或在恐怖攻击之后暴露于辐射所导致。本发明的组合物、方法和应用具有与在太空旅行之前或之后给予受治者以预防、治疗或减轻粘膜炎和/或体重减轻相关的进一步应用。在某些实施方式中，本发明的方法或应用是在受治者经受创伤之前实施的，其中所述创伤可以诱导或引起粘膜炎和/或体重减轻的发展。在进一步的实施方式中，本发明的方法或应用可以在受治者暴露于创伤之后但在受治者的粘膜炎和/或体重减轻发作和形成之前实施。在仍进一步的实施方式中，本发明的方法或应用可以在受治者形成粘膜炎和/或体重减轻之后在受治者上实施。本发明的组合物和方法还可联合其他疗法使用以预防和/或治疗粘膜炎和/或体重减轻。例如，包括奥替普拉和/或N6-异戊烯基腺苷以及可选的至少一种药用载体的组合物可以联合至少一种其他的治疗剂进行给药，其中该治疗剂对粘膜炎发作或发展具有预防和/或治疗作用，或者其改善与粘膜炎相关的至少一种症状或者减少体重减轻。这样的其他治疗剂的非限制性实例包括激光疗法、冷冻疗法、抗生素、基于细胞因子的疗法如帕利夫明(商标名Kepivance, Amgen)(其是人类角质化细胞生长因子(KGF))、以及炎症的其他细胞因子调质如IL-I、TGF和GM-CSF。本发明的化合物可用于制备包括至少一种本发明的化合物以及治疗剂的组合药物。适合与本发明的组合物一起使用的化疗剂包括一种或多种抗癌物质，例如选自以下的那些物质有丝分裂抑制剂如长春碱(vinblastine);烧基化剂如顺钼、卡钼和环磷酰胺；微管组装抑制剂，如紫杉醇或紫杉烷；抗代谢药，如5-氟尿嘧啶、卡培他滨 (capecitabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和轻服(hydroxyurea);嵌入抗生素，如阿霉素和博来霉素(bleomycin);免疫促进剂(免疫增强药，immunostimulant),如曲妥单抗(trastuzumab) ;DNA合成抑制剂,如吉西他滨(gemcitabine);酶,如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷(etoposide);生物学反应调节剂，如干扰素；以及抗激素药， 例如，抗雌激素药如它莫西芬(tamoxifen),或抗雄激素药如(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3' _(三氟甲基)_丙酰苯胺(propionanilide)以及例如在 DeVita, V. T. , Jr. , Hellmann, S. , Rosenberg, S. A.;在Cancer Principles & Practice of Oncology, 5th ed. , Lippincott-Raven Publishers (1997)中描述的其他治疗剂和原理。用于这样的组合药物的给药方法可以进一步由本发明提供。在某些实施方式中， 本发明的化合物和治疗剂通过不同的给药途径依次、同时或单独提供。进一步地，所述化合物和化疗剂可以是相同或不同形式，例如为固体和液体。这样的方法可包括本发明化合物以及治疗剂的同时给药。在某些实施方式中，本发明的化合物可以与化疗剂依次给予受治者。在它们依次给药的情况下，在某些实施方式中，本发明的化合物可以在治疗剂之前给药。在某些进一步的实施方式中，本发明的化合物可以在治疗剂给药之后进行给药。在某些实施方式中，治疗剂与本发明的化合物分开提供。在某些实施方式中，化疗剂和本发明的化合物是共同给药的。共同给药是指这些组分可以作为一个组合物、或者作为同一个单一剂量的部分一起给药。如本文使用的，术语 “共同给药(co-administration) ”也可指单独给予各个组分,但作为同一个治疗方案或疗程的部分。在某些实施方式中，各个组分同时给予受治者。然而，这些组分也可作为单独剂量或剂型单独给药。在各个组分单独给药的情况下，各个组分的共同给药对这些组分的给药时间、频率、剂量或顺序没有限制。0LTIPRAZ (4-甲基-5(2-吡嗪基)-3Η_1，2_ 二硫杂环戊烯_3_硫酮(并且其还可通过式5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮是已知的)的结构如式I表示如下式I:
权利要求
1.一种组合物在制备用于治疗和/或预防受治者的粘膜炎的药物中的应用，其中所述组合物包括至少一种细胞分裂素化合物、或者其药用盐或溶剂化物。
2.根据权利要求I所述的组合物的应用，其中，所述细胞分裂素化合物是N6-异戊烯基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。
3.根据权利要求I所述的组合物的应用，其中，所述细胞分裂素化合物是N6-苄基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的组合物的应用，其中，所述受治者经受化疗剂、 辐射疗法或它们的组合的治疗。
5.根据权利要求I至3中任一项所述的组合物的应用，其中，所述组合物在受治者经受化疗剂、辐射疗法或者它们的组合的治疗之前给予所述受治者。
6.根据权利要求4所述的组合物的应用，其中，所述组合物在所述受治者经受化疗剂和/或辐射疗法的治疗时、但在所述受治者被诊断具有粘膜炎的症状指示之前给予所述受治者。
7.根据权利要求4所述的组合物的应用，其中，所述组合物在所述受治者的粘膜炎发作之后给予所述受治者。
8.根据权利要求I至7中任一项所述的组合物的应用，其中，所述组合物进一步包括化疗剂。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物的应用，其中，所述粘膜炎是选自由肠炎、 口咽粘膜炎、胃炎和直肠炎组成的组中的至少一种。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物的应用，其中，所述粘膜炎是由所述受治者暴露于化学创伤、生物学创伤、辐射创伤或它们的组合引起的，其中所述创伤导致粘膜炎的发作。
11.根据权利要求I至10中任一项所述的组合物的应用，其中，所述组合物进一步包括羧甲基纤维素。
12.—种药物组合物，包括至少一种细胞分裂素化合物或者其药用盐或溶剂化物，以及药用载体。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述细胞分裂素化合物是N6-异戊烯基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述细胞分裂素化合物是N6-苄基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。
15.根据权利要求12至14任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物进一步包括化疗剂。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括羧甲基纤维素。
17.—种组合药物，包括至少一种细胞分裂素化合物或者其药用盐或溶剂化物以及5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。
全文摘要
本发明提供了一种用于预防和治疗粘膜炎及体重减轻的组合物和方法。该组合物包括(1)选自由奥替普拉(oltipraz)或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物；或者(2)细胞分裂素(cytokinin)化合物。还提供了包括奥替普拉和/或细胞分裂素化合物的药物组合物以及这些组合物在制备用于治疗和/或预防粘膜炎的药物中的应用。该细胞分裂素化合物可以选自但不限于N6-异戊烯基腺苷和N6-苄基腺苷。所述组合物可以进一步包括化疗剂如顺铂。
文档编号A61P1/04GK102600200SQ20121002108
公开日2012年7月25日 申请日期2008年3月12日 优先权日2007年3月12日
发明者帕特里克·T·普伦德加斯特 申请人:帕特里克·T·普伦德加斯特