专利名称：哌嗪类化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，特别涉及哌嗪类化合物及其作为钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
背景技术：
阿尔茨海默病，是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征表现为老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失，严重影响患者的认知、记忆、语言功能及个人生活能力和情感人格等。目前，世界上较为接受的阿尔茨海默病病理为“胆碱能缺失学说”。学说认为患者大脑内神经递质——乙酸胆碱的缺失是导致阿尔茨海默病的关键原因。胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶，在胆碱能突触间，该酶能够降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。但是乙酰胆碱酯酶由于能够催化乙酰胆碱的裂解反应，会导致乙酰胆碱缺失，神经信号传递失败，从而影响机体的认知、记忆等功能。目前多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来抑制胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，达到治疗阿尔茨海默病的目的。血管性痴呆是由各种脑血管疾病引起的获得性智能损害综合征，临床表现为记忆力、计算力、注意力及执行功能等方面的智能衰退，是仅次于阿尔茨海默病的第二位最常见的痴呆原因。研究人员认为，一种损伤机制为脑梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病变，导致脑组织容积减少、神经元迟发性坏死，进而引起脑内乙酰胆碱能神经受损，乙酰胆碱释放减少，逐渐出现记忆障碍、认知障碍、社会和日常生活、活动能力下降。服用乙酰胆碱酯酶抑制剂，能有效地改善患者的认知功能、执行功能和日常生活能力。血管性痴呆患者脑皮质神经元的另一损伤机制是由于脑内钙内流增加，导致学习和记忆功能下降。如果钙通道拮抗剂如尼莫地平等进入脑组织，与钙通道有关的受体可逆地与之结合，从而抑制钙离子流入神经细胞，就可以提高对缺血的耐受性，扩张脑血管和改善脑供血，保护神经元，有效改善血管性痴呆患者的认知功能。因此，研发一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物，具有重要意义。
发明内容
本发明针对阿尔茨海默病和血管性痴呆的发病机理为钙内流增加和乙酰胆碱释放减少，提供了一种哌嗪类化合物及其作为钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。本发明所述化合物对钙通道和乙酰胆碱酯酶均有明显的抑制作用。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案一种通式为Y-L-X的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y选自结构如式I所示的基团，
权利要求
1.一种通式为Y-L-X的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， Y选自结构如式I所示的基团，
2.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ar1和Ar2独立地为C6 C14芳基或C5 C14杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基； R3和R4独立选自氣、C1 C6的烧基、C3 C8环烧基X1 C4烧氧基，所述烧基、环烧基、 烧氧基为未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C3 C8环烷基、C1-C4烷氧基；或R3、R4与所连接的氮原子共同形成5 7元环状结构；R8选自氢、 C1 C6的烷基、C3 C8环烷基、C1 C4烷氧基；L选自化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，所述亚烷基或亚链烯基或亚炔基中-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、亚环烷基、亚杂脂环基、-NR5-, -CR6R7-置换;R5> R6> R7独立选自氢、C1-C8烷基，其中R6、R7不同时为氢。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ar1和Ar2独立地为C6 Cltl芳基；所述芳基为未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素原子、三氟甲基；R3> R4> R8独立选自氢、C1 C6的烷基；L选自化学键、C1-C8亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-基团可选独立地被-NR5-、-CR6R7-置换，R5、R6、R7独立选自氢、C1-C4烷基，其中R6、R7不同时为氢。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ar1和Ar2独立地为未取代的苯基或广5个卤素原子取代的苯基；R3> R4> R8独立选自氢、C1 C4的烷基；L选自化学键、C1-C4亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-基团可选独立地被-NR5-、-CR6R7-置换；R5、R6、R7独立选自氢、C1-C4烷基，其中R6、R7不同时为氢。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ar1和Ar2独立地为未取代的苯基或广3个氟原子取代的苯基；R3、R4、R8独立选自氢、甲基、乙基；L选自化学键、C1-C4亚烷基，所述亚烷基中的-CH2-基团可选独立地被-NR5-、-CR6R7-置换；R5、R6、R7独立选自氢、甲基、乙基，其中R6、R7不同时为氢。
6.根据权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的等价物，其特征在于Ar1和Ar2独立地为未取代的苯基或单个氟原子取代的苯基；R3和R4独立选自甲基、乙基；R8独立选自氢、甲基；L选自化学键、C1-C4亚烷基，所述亚烷基中的一个或两个-CH2-基团可选地独立地被-N-CH3 或-CH-CH3 置换。
7.化合物或其药学上可接受的盐4-(1-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)苯基N-甲基-N-乙基氨基甲酸酷；4-(1-(4-二苯甲基哌嗪-I-基)乙基)苯基N-甲基-N-乙基氨基甲酸酯；3-(1-(4-二苯甲基哌嗪-I-基)乙基)苯基N-甲基-N-乙基氨基甲酸酯；3-(1-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)苯基N-甲基-N-乙基氨基甲酸酷；3-(1-((2-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)(甲基)氨基)乙基)苯基 N-甲基-N-乙基氨基甲酸酯；3-(1-((2-(4-二苯甲基-I-基)乙基)(甲基)氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯；3-(((2-(4-二苯甲基-I-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基二甲氨基甲酸酯；I-(4-二苯甲基哌嗪-I-基)-2,3-2-氢-IH-茚-4-基二甲氨基甲酸酯；1-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)-2，3-二氢-IH-茚-4-基二甲氨基甲酸酷；3-((4-二苯甲基-I-基)甲基)苯基二甲氨基甲酸酯；3-((4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)甲基)苯基二甲氨基甲酸酯；4-((4-二苯基甲基-I-基)甲基)苯基二甲氨基甲酸酯；4-((4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)甲基)苯基二甲氨基甲酸酯； 3-(1-(4-二苯甲基哌嗪-I-基)乙基)苯基二甲氨基甲酸酯；3-(1-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)苯基二甲氨基甲酸酯； 1-(2-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基二甲氨基甲酸酯；I-(2-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)_ -1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基二甲氨基甲酸酯。
8.一种包含权利要求I至7中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
9.权利要求I至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为钙通道阻滞剂或 /和乙酰胆碱酯酶抑制剂在药物生产的应用。
10.权利要求I至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、中风或痴呆药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种哌嗪类化合物及其作为钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
文档编号A61K31/495GK102603675SQ20121002481
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月6日 优先权日2012年2月6日
发明者俞森, 冯林, 董情理, 陈荣 申请人:江苏先声药物研究有限公司