专利名称：黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种黄嘌呤类化合物、其中间体、其药学可接受的盐、其制备方法及其应用。
背景技术：
糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1.8亿糖尿病患者，其中90%为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加、β -细胞功能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。DPP-4也称⑶26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。自2003年DPP-4的晶 体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate, 2006年10月在美国上市)，诺华公司研究开发的维达列汀(vildagliptin，2007年9月获欧盟委员会批准)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin,2009年8月美国FDA批准上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate, 2010年4月在日本上市)及勃林格殷格翰(Boehringer Ingeheim)公司的利拉利汀(Linagliptin)(B1-1356，2011年5月美国上市)。目前，含有氨基环烷烃或哌嗪片段的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖、哌啶或哌嗪片段的化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用，特别是用于制备黄嘌呤类化合物的中间体II1、其制备方法以及用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的中间体化合物。本发明的黄嘌呤类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
本发明提供了一种如式I所示的黄嘌呤类化合物或其药学可接受的盐，
权利要求
1.一种如式III所示的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体，
2.如权利要求I所述的中间体III，其特征在于所述的R1为萘-I-基、4-甲基喹唑啉-2-基、6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3-基或6，7，8-三氟-4- (4-氟苯硫基)喹啉_3_基。
3.如权利要求2所述的中间体III，其特征在于 当R1为4-甲基喹唑啉-2-基时，R2为丁 -2-炔基； 当Ri为萘_1_基时，R2为丁 _2_炔基； 当R1为萘-I-基时，R2为2-氰基苄基； 当R1为4-甲基喹唑啉-2-基时，R2为2-氰基苄基； 当R1为6, 7,8- 二氟-4- (4-氟苯硫基)喹啉-3-基时，R2为丁 -2-块基； 或当R1为7-氯-6-氟-4-甲氧基喹啉-3-基时，R2为丁 -2-炔基。
4.如权利要求I 3任一项所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于包括下列步骤以DMF为溶剂，在碱金属的碳酸盐的作用下，将式IV化合物与R1X进行I位亲核取代反应，得到式III化合物，即可，反应温度为20°C -600C ；
5.如权利要求4所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于20°C 60°C下，将式IV化合物溶于DMF中，与碱金属的碳酸盐及R1X混合，进行I位亲核取代反应，即可。
6.如权利要求5所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钾；所述的碱金属的碳酸盐与R1X的摩尔比为I. I I 3 I ;所述的式IV化合物与R1X的摩尔比为2 I I : I。
7.如权利要求6所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于:所述的碱金属的碳酸盐与R1X的摩尔比为1.1:1 2:1 ;所述的式IV化合物与R1X的摩尔比为1.5:1 1:1 ;所述的反应温度为25°C 60°C。
8.如权利要求7所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于:所述的反应温度为50°C 60°C。
9.如权利要求4所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于:所述的式IV化合物由下述方法制得:以DMSO为溶剂，在有机胺的作用下，将式V化合物与R2X进行7位亲核取代反应，得到式IV化合物，即可，反应温度为20°C -300C ；
10.如权利要求9所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于:20°C -30°C下，将式V化合物溶于DMS0，与有机胺混合，加入R2X进行7位亲核取代反应，得到式IV化合物，即可；所述的有机胺为二异丙基乙胺；所述的有机胺与式V化合物的摩尔比为1:1 2:1 ;所述的式V化合物与R2X的摩尔比为1:1 2:1。
11.如权利要求9所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于:所述的式V化合物由下述方法制得:以水为溶剂，在碱金属的氢氧化物作用下，将式VI化合物与羟基乙酸进行缩合反应即可，反应温度为20°C -1OO℃ ；
12.如权利要求11所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于:20°C -100°c下，将式VI化合物溶于水，与羟基乙酸混合，反应0.5 2小时后，与碱金属的氢氧化物混合，进行缩合反应即可；所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠；所述的碱金属的氢氧化物以水溶液的形式参与反应；所述的碱金属的氢氧化物水溶液的浓度为3.0 4.5mol/L ;所述的碱金属的氢氧化物与式VI化合物的摩尔比为1.1: I 3: I ；所述的羟基乙酸与式VI化合物的摩尔比为2:1 4:1。
13.如权利要求12所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于:所述的碱金属的氢氧化物水溶液的浓度为3.5 4.0moI/L ;所述的碱金属的氢氧化物与式VI化合物的摩尔比为1.5:1 2:1 ;所述的羟基乙酸与式VI化合物的摩尔比为2: 1 3: 1;所述的反应温度为50°C 100°C。
14.如权利要求13所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III的制备方法，其特征在于:所述的反应温度为80°C 100°C。
15.用于制备如权利要求1 3任一项所述的黄嘌呤类化合物的中间体III的任一中间体，
全文摘要
本发明公开了一种用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III及其制备方法。另外，本发明还公开了用于制备中间体III的中间体化合物。本发明的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体III为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发DPP-4抑制剂具有重要意义。式III
文档编号A61P5/50GK103254193SQ20121003408
公开日2013年8月21日 申请日期2012年2月15日 优先权日2012年2月15日
发明者林快乐, 蔡正艳, 周伟澄 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院