专利名称：一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种原料为雌二醇和左炔诺孕酮、具有治疗绝经后骨质疏松症的药物组合物。
背景技术：
雌二醇左炔诺孕酮片最初于2006年2月在德国上市，用于绝经1年以上女性雌激素缺乏症的激素补充疗法。之后，日本拜耳药品株式会社将该药开发为治疗绝经后骨质疏松症的药物，于2009年2月在日本上市。绝经后骨质疏松症属于原发性骨质疏松症，主要与雌激素水平下降有关，具有随着绝经年限延长及增龄而增高的特点。绝经后骨质疏松症是中老年妇女的常见病、多发病。女性在50岁后可见明显的骨质丢失加速40岁以上骨质疏松症总患病率女性为15. 70%，50-79岁人群骨质疏松症发病率女性为67. 30%。绝经后骨质疏松症临床表现主要是腰背疼痛，甚者骨折，以及因此而引起的多种并发症，其致残率和致死率高。目前普遍认为，对骨质疏松症的防治重点应放在50岁左右的围绝经期及绝经后妇女。虽然存在可能增加绝经后女性患者心血管事件、乳腺癌和子宫内膜癌的风险，但激素替代治疗(HRT)仍然是治疗绝经后骨质疏松症最有效的首选方案，为减少上述风险， 近年来趋向于以小剂量雌孕激素联合用药为主，钙剂、维生素D为辅的治疗方法来治疗。雌二醇左炔诺孕酮片(E2 Img =LNG 0. (Mmg)在雌二醇基础上加用左炔诺孕酮以对抗雌激素的子宫内膜增生作用。动物研究表明，E2基础上加用LNG时，LNG对E2的骨密度增加作用无任何影响，而且可剂量依赖性地抑制E2诱发的子宫内膜增生及子宫内膜癌的发生率，E2合用其1/100-1/25剂量的LNG，可减少子宫重量。临床研究表明，本复方治疗组患者的腰椎骨密度较安慰剂对照组明显增加；骨代谢指标恢复至绝经前女性的基础值范围；子宫内膜组织学检查中未发现子宫内膜增生症，证实了本复方在治疗绝经后原发性骨质疏松症的有益性。在我国，激素替代疗法市场是一个新兴的老年用药市场。业内人士分析，该市场将成为21世纪医药市场中快速发展的分支产业之一，市场总量将会有很大的增长。目前，国内用于HRT的雌孕激素复方制剂较少，且主要为进口品种，因此研究雌二醇左炔诺孕酮制剂具有较好的开发前景。
发明内容
雌二醇与左炔诺孕酮都属于水中难溶性药物，制备成口服制剂时，需要针对原料和辅料进行深入的研究，才能符合溶出度等质量要求；左炔诺孕酮的用量是雌二醇用量的 4%，为了符合溶出度要求，要加入大量的辅料，因此，左炔诺孕酮的用量在整个制剂中比例非常小，只有万分之几，因此，如何解决其在制剂中的均勻度问题是关键技术难点。我们科研人员通过若干次创造性试验，发现在保证原料和辅料一定粒度的基础上，既可以保证制剂的溶出度要求，又能够符合制剂中原料成分的均勻度要求。CN 102526068 A
本发明研究了微量活性成分在制剂中含量均勻度与粒径的关系； 本发明研究了难溶性活性成分粒径和辅料粒径与制剂溶出度的关系。本发明通过下述技术方案实现的。一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物，该药物组合物组成为雌二醇、左炔诺孕酮和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂和润滑剂，其中雌二醇粒径10-30Mm，左炔诺孕酮粒径3-10Mm，填充剂粒径140_160Mm，崩解剂粒径140_160Mm，助溶剂粒径 140-160Mm。上述药用辅料填充剂包括但不限于乳糖、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。上述药用辅料粘合剂包括但不限于羟丙纤维素、聚维酮K-30中一种。上述所述药用辅料崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。上述药用辅料助溶剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。上述药用辅料润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。上述所述治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物，其中雌二醇10重量份，左炔诺孕酮0. 4重量份，填充剂850-950重量份，崩解剂8-12重量份，粘合剂100-150重量份， 助溶剂15-25重量份，润滑剂3-6重量份。雌二醇粒径10-30Mm，左炔诺孕酮粒径3_10Mm， 填充剂粒径140-160Mm，崩解剂粒径140_160Mm，助溶剂粒径140_160Mm。上述所述治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物制备成的片剂。一、粒径与均勻度试验
本发明说明书公开的试验是在多次试验的基础上进行的结论性试验。试验1预实验
(1)1000片处方量雌二醇lg，左炔诺孕酮0. 04g，填充剂乳糖89g，崩解剂低取代羟丙基纤维素0. 9g，粘合剂10%羟丙基纤维素水溶液12g，助溶剂十二烷基硫酸钠2g，润滑剂硬脂酸镁0. 45g。雌二醇、左炔诺孕酮、乳糖、十二烷基硫酸钠、低取代羟丙基纤维素过80目筛备用。(2)制备方法取羟丙基纤维素加入蒸馏水中，搅拌至完全溶解，制备成含羟丙基纤维素为10%的水溶液，备用；将雌二醇、左炔诺孕酮、十二烷基硫酸钠、乳糖和低取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均勻；加入粘合剂，制粒；制粒完毕置60 ！干燥，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片。(3)含量均勻度测定方法 液相色谱条件
色谱柱5μπι 250X4. 6 mm C18 检测波长220 nm 流速1. 0 ml/min 进样体积20 μ
柱温室温
流动相水乙腈(45 55)
测定法取供试品适量，加流动相制成每1 ml中相当于约含雌二醇0.1 mg的溶液，滤过，作为供试品溶液；另精密称取左炔诺孕酮10 mg至25 ml容量瓶中，加流动相超声溶解， 得对照①。取雌二醇10 mg至100 ml容量瓶中加流动相10 ml超声溶解，得对照②，对照 ①溶液1 ml至对照②中，并用流动相稀释至刻度，得对照溶液。精密量取对照溶液、供试品溶液20 μ 注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算。
试验结果见表1和表2。表1雌二醇含量均勻度测定结果
权利要求
1.一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物，该药物组合物组成为雌二醇、左炔诺孕酮和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂和润滑剂，其特征在于雌二醇粒径10-30Mm，左炔诺孕酮粒径3-10Mm，填充剂粒径140_160Mm，崩解剂粒径140_160Mm， 助溶剂粒径140-160Mm。
2.根据权利要求1所述的一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物，其中药用辅料填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物，其中药用辅料粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮K-30中一种。
4.根据权利要求1所述的一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物，其中药用辅料崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物，其中药用辅料助溶剂包括十二烷基硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物，其中药用辅料润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物，其中雌二醇10重量份，左炔诺孕酮0. 4重量份，填充剂850-950重量份，崩解剂8_12重量份， 粘合剂100-150重量份，助溶剂15-25重量份，润滑剂3_6重量份。
8.根据权利要求7所述的一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物制备成的片剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物，该药物组合物组成为雌二醇、左炔诺孕酮和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂和润滑剂，其中雌二醇粒径10-30μm，左炔诺孕酮粒径3-10μm，填充剂粒径140-160μm，崩解剂粒径140-160μm，助溶剂粒径140-160μm。本发明以含量均匀度、溶出度为指标，通过试验确定了原料和辅料的粒径；试验结果表明，本发明制剂质量更加优秀。
文档编号A61K31/567GK102526068SQ201210038039
公开日2012年7月4日 申请日期2012年2月20日 优先权日2012年2月20日
发明者吴劲松, 谢菁雅 申请人:北京美迪康信医药科技有限公司