专利名称：一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒及其制备方法
一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒及其制备方法技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术：
尼莫地平(Nimodipine，NMD)是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，二十世纪八十年代由德国拜耳公司合成，其结构式如下
尼莫地平可以选择性作用于钙通道，特异性地与有关受体可逆结合，调节血管平滑肌内钙离子浓度，引起平滑肌松弛，逆转血管痉挛，改善血液供应。由于尼莫地平为脂溶性药物，可以通过血脑屏障，因此能保护脑细胞，提高其对缺氧的耐受性。临床常用于缺血性脑血管病，蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、脑中风和偏头疼等症，还可改善记忆力寸。
尼莫地平耐受性好，副作用小，但存在严重的肝脏首过效应，口服生物利用度低， 因此临床上广泛使用的是其注射液。尼莫地平水溶性差，注射液中含有高浓度的乙醇，使用时用葡萄糖或生理盐水稀释，有时会析出沉淀，且乙醇对血管有刺激性，因此开发高效、低毒和稳定的尼莫地平新剂型，具有重要的意义。
固体脂质纳米粒在结构上与脂质体相类似，脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。其在结构上说，具有中间的内水相，可以包载水溶性药物，属于空心结构。而固体脂质纳米粒是以固态天然或合成的类脂为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，在结构上说，其属于实心结构，更易包载脂溶性药物。
CN1418626A公开的尼莫地平纳米脂质体制备技术所制备的脂质体，尽管有着较好的安全性和生物相容性及跨膜性，但其稳定性不是很好，用该方法制备的脂质体的粒径也偏大。CN1554340A提供了一种具有良好脑部靶向的尼莫地平纳米脂质体及其前体冻干组合物，其平均粒径在IOOnm以下，但却没有给出冻干组合物复溶后的粒径变化情况及稳定性的数据。而冻干后的质量评价是冻干制剂的重要衡量指标。CN1903173A公开了一种尼莫地平纳米粒的其制备方法，其载药量和稳定性尚可，但粒径较大，复溶后的平均粒径在0.3μπι 以下，较大的粒径将不利于脑靶向也不利于静脉给药。
权利要求
1.一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒，其特征在于，由固体脂质纳米粒溶液与冻干保护剂混合后冻干制成，每IOOmL固体脂质纳米粒溶液中加入20g 40g冻干保护剂；IOOmL 所述固体脂质纳米粒溶液由以下原料制成尼莫地平2mg 20mg，磷脂0. 5g 4g，胆固醇硫酸钠盐Og 0. 2g，丙二醇嵌段聚醚0. 02g 0. 4g，余量为磷酸盐缓冲溶液；所述冻干保护剂为蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖和甘露醇中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒，其特征在于，IOOmL所述固体脂质纳米粒溶液由以下原料制成尼莫地平20mg，磷脂2g，胆固醇硫酸钠盐0. lg，丙二醇嵌段聚醚0. 2g，余量为磷酸盐缓冲溶液。
3.根据权利要求1或2所述的一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒，其特征在于，所述磷脂为注射级蛋黄卵磷脂PL-100M ；所述丙二醇嵌段聚醚为丙二醇嵌段聚醚F-68。
4.根据权利要求1或2所述的一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇和海藻糖，甘露醇和海藻糖的质量比为1 2。
5.根据权利要求4所述的一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒，其特征在于，每IOOmL固体脂质纳米粒溶液中加入30g的甘露醇和海藻糖。
6.一种制备如权利要求1或2所述的尼莫地平冻干固体脂质纳米粒的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤步骤一、分别称取尼莫地平、磷脂和胆固醇硫酸钠盐，将称取的尼莫地平、磷脂和胆固醇硫酸钠盐混合后在磁力搅拌下加热溶解，得到均一油相；步骤二、称取丙二醇嵌段聚醚并将称取的丙二醇嵌段聚醚溶解于PH值为6. 5 7. 5的磷酸盐缓冲溶液中，得到水相；步骤三、将步骤二中所述水相加热至与步骤一中所述油相温度相同，然后在搅拌条件下将加热后的水相滴入步骤一中所述油相中，分散得到初乳；步骤四、将步骤三中所述初乳用PH值为6. 5 7. 5的磷酸盐缓冲溶液定容，然后超声分散，冷却后超滤灭菌，得到固体脂质纳米粒溶液；步骤五、称取冻干保护剂并将称取的冻干保护剂溶解于步骤四中所述固体脂质纳米粒溶液中，分装，冻干，得到尼莫地平冻干固体脂质纳米粒。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤一中所述加热的温度为60°C。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤三中所述搅拌速率为500rpm。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤四中所述超声的功率为750W，超声时间为IOmin。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述超声采用间隔超声方式，具体为超声波每处理3s，间歇Is。
全文摘要
本发明公开了一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒，由固体脂质纳米粒溶液与冻干保护剂混合后冻干制成，每100mL固体脂质纳米粒溶液中加入20g～40g冻干保护剂；100mL所述固体脂质纳米粒溶液由以下原料制成尼莫地平2mg～20mg，磷脂0.5g～4g，胆固醇硫酸钠盐0g～0.2g，丙二醇嵌段聚醚0.02g～0.4g，余量为磷酸盐缓冲溶液；所述冻干保护剂为蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖和甘露醇中的一种或几种。本发明的尼莫地平冻干固体脂质纳米粒，其载药量可达0.2mg/mL，复溶后状态良好，其理化性质符合静脉注射用要求，具有高效、低毒、稳定等特点，可提高患者顺应性，适于临床应用。
文档编号A61K31/4422GK102552156SQ20121008324
公开日2012年7月11日 申请日期2012年3月27日 优先权日2012年3月27日
发明者何海冰, 关婷婷, 唐星, 张宇, 王亚轩 申请人:西安德天药业股份有限公司