专利名称：吲哚化合物的制作方法
吲哚化合物本申请是申请日为2007年8月7日，申请号为200780037046. 9中国专利申请的
分案申请。相关申请信息本申请要求于2006年8月7日提交的第60/836，108号美国临时申请、于2006年12月18日提交的第60/875,792号美国临时申请和于2007年6月20日提交的第60/945，306号美国临时申请的优先权，因此所有这些申请都通过引用并入。背景 Cox抑制剂环氧合酶在前列腺素合成中起着主要的作用。环氧合酶-I (C0X-1)是必要的且相对长命的，而环氧合酶-2(C0X-2)是可诱导的且相对短命的。人们认为C0X-1是维持对正常胃肠道和肾功能来说重要的基础水平前列腺素生成的原因。C0X-2被某些炎性剂、激素、生长因子、细胞因子和其他活性剂诱导。C0X-2在炎症细胞如巨噬细胞和单核细胞内的前列腺素合成中起着重要的作用，并且与C0X-2诱导相关的前列腺素生成可产生对机体有害的作用。因此，为了减少有害炎症和治疗某些其他状态，抑制C0X-2活性而不明显抑制C0X-1活性可能是所期望的。很多非留体抗炎药(NSAID)都抑制C0X-1和C0X-2。这些非选择性抑制剂包括吲哚美辛(Shen等人，1963JAm Chem Soc 85 :4881 ;4_氯苯甲酰基-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-こ酸)。鉴别抑制C0X-2活性但在C0X-2活性明显被抑制的生理学水平下并不明显抑制C0X-1活性的NSAID是所期望的。期望这样的选择性抑制剂具有与NSAID相关的所期望的抗炎、退热和止痛的性质，同时减少或没有胃肠道毒性或肾毒性。吲哚美辛给药后，血浆中发现大量的未变化的母体化合物、去甲基代谢产物(O-去甲基吲哚美辛；(I-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]こ酸)、去苯甲酰基代谢产物(N-去氯苯甲酰基吲哚美辛；(5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基)こ酸)和去甲基-去苯甲酰基代谢物(O-去甲基-N-去氯苯甲酰基吲哚美辛；(5-羟基-2-甲基-IH-Π引哚-3-基)こ酸)(Strachman等人 1964 J Am Chem Soc 8 799 ；HelIeberg 1981Clin Pharmacokinet 6 :245),它们都是非共辄的形式(Harman 等人，1964J PharmocolExp Therap 143:215)。尽管也已报道去甲基代谢产物具有抑制前列腺素合成的ー些能力(Shen等人，1977 Adv Drug Res 12 :90)，但是已报道所有三种代谢产物都缺乏抗炎活性(Helleberg, 1981 Clin Pharmacokine. 6 :245 和 Duggan 等人，1972 Pharmacol and ExpTher 181 :562)。苯甲酰基已被4-溴苄基取代或こ酸侧链已被延长的吲哚美辛衍生物显示出抑制C0X-2的选择性相比于抑制C0X-1的选择性更大(Black等人，1996 Bioorganic &Medicinal Chem Lett 6 :725 和 Black 等人，1997 Advances in Experimental Medicineand Biology 407:73)。此外，已证明了制备卩引哚美辛类似物的合成方法学,其中一些类似物并不抑制环氧合酶(Touhey等人,2002 Eur J Cancer 38:1661)。FAAH 抑制剂
已知很多脂肪酸酰胺具有止痛活性。很多脂肪酸酰胺(例如花生四烯酰基氨基酸和花生四烯酸こ醇胺(anandamide))诱导疼痛动物模型中的止痛(參见例如Walker等人，1999 Proc Natl Acad Sci 96 12198, Fride 和 Mechoulam, 1993 Eur J Pharmacol 231 313)。花生四烯酸こ醇胺和一些其他脂肪酸酰胺(例如N-棕榈酰基こ醇胺、N-油酰基こ醇胺、油酰胺、2-花生四烯酰基甘油)被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)即内在膜蛋白断裂和灭活(Deutsch 等人，2003 Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 66 :201 ;和 Cravatt与 Lichtman,2003 Current Opinion in Chemical Biology 7 :469)。最近鉴别了称为FAAH-2的人FAAH的种内同源基因(paralog) (Wei等人，2006J Biol Chem 281:36569)。在多种灵长类、有袋动物和关系更远的脊椎动物中曾鉴别出FAAH-2，但是在包括小鼠和大鼠的许多低级胎盘哺乳动物中没有鉴别出FAAH-2。两种人FAAH酶共享20%序列同源性并以类似的速率水解主要的脂肪酸酰胺底物(例如油酰胺)，而FAAH (有时称为FAAH-1)对N-酰基こ醇胺(例如花生四烯酸こ醇胺)和N-酰基牛磺酸显示更大的活性。Wei等人报道FAAH和FAAH-2对迄今为止所合成的包括O-芳基氨基甲酸酷和α-酮基杂环的重要种类的FAAH抑制剂敏感。人们期望FAAH的抑制使得花生四烯酸こ醇胺和其他脂肪酸酰胺的水平増加。这种脂肪酸酰胺的增加可使得感受伤害的阈值(nociceptive threshold)增加。因此，FAAH的抑制剂用于治疗疼痛。这种抑制剂也可用于治疗可使用脂肪酸酰胺或大麻素受体的调节剂治疗的其他病症(例如焦虑、进食障碍和心血管病症)。NPAA (N-棕榈酰基こ醇胺酸酸酐水解酶)是断裂N-棕榈酰基こ醇胺(PEA)(—种脂肪酸酰胺)的水解酶。PEA是天然存在的大麻素受体2 (CB2受体)的底物。抑制NPAA可使得PEA水平増加。因此，NPAA抑制剂可用于治疗炎症和伤害性疼痛控制。单酰基甘油脂酶(MAGL，MGL)是降解内源性大麻素配体-2-花生四烯酰基甘油(2-AG)的水解酶。尽管FAAH还可降解2-AG，但是认为MAGL是引起脑中的2-AG代谢的主要酶。因此，2-AG抑制剂可用于治疗与大麻素受体相关的疗法，其包括焦虑、进食障碍和心血管病症。认为MAGL和FAAH的抑制剂具有各种治疗用途。Bahr等人 Expert Opin Investig Drugs-2006 第 15 卷第 351-65 页。此外，有证据表明(參见例如Weber等人，2004 J. Lipid Res. 45 :757):当FAAH活性减少或缺乏时，它的底物之一-花生四烯酸こ醇胺用作可转化为前列酰胺的C0X-2底物。因此，某些前列酰胺可在FAAH抑制剂的存在下升高。假如某些前列酰胺与减少的眼内压和 眼低压(hypotensivity)相关,那么FAAH抑制剂可以是治疗青光眼的有用活性剂。CRTH2 调节剂CRTH2是Gai蛋白-偶联受体，认为它涉及介导POT2-诱导的化学引诱和涉及与过敏性炎症有关的特异性细胞类型的激活。已报道CRTH2通过Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达，但是它不通过Thl细胞、B细胞或NK细胞表达。(Nagata等人，1999 FEBSLetters 459 195-199)。PGD2由过敏原激活的肥大细胞产生，并且已作为促炎介质牵涉各种过敏性疾病，尽管在某些情况下它可具有抗炎活性(Ajuebor等人,2000 Am JPhysiol GastrointestLiver Physiol 279 :G238_44)。CRTH2 受体是 POT2 的高亲和カ受体，如 DP_l、GaS 蛋白-偶联受体。CRTH2激动剂激活体外嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞，导致肌动蛋白聚合、I丐内流和⑶IIb表达和趋化性(chemotaxis)的诱导(Monneret等人,2003 J PharmacolExp Ther 304:349-55)。体内研究已证明注射CRTH2激动剂可诱导嗜酸性粒细胞从骨髓进入血液的短暂募集(Shichi jo, 2003 J Pharmacol Exp Ther 307:518-525)。非洲裔美国人和中国人群组的遗传研究发现CRTH2的多形性与哮喘易感性紧密相关(Huang等人，2004Hum Mol. Genet 2791)。已表明CRTH2的调节剂可用于预防和/或治疗过敏性哮喘和其他过敏性病症(US 2002/0022218 Al和WO 03/066047)。募集和/或激活嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞是在哮喘肺中出现的显著的变化特征。认为这些细胞类型或其亚群(subset)的相似激活在包括嗜酸性粒细胞食管炎和异位性皮炎的其他疾病的病因学中起着重要的作用(Arora 和 Yamakazi 2004 Clin Gastroenterol Hepatol 2 :523-30 ;Kiehl等人，2001 Br J Dermatol 145:720-729)。与CRTH2介导PGD2-诱导的趋化性的事实结合的这个事实表明，通过调节CRTH2活性改变趋化性的化合物可用于控制慢性气道炎症、异位性皮炎、慢性阻塞性 肺疾病(COPD)和/或嗜酸性粒细胞食管炎。通过调节CRTH2活性改变趋化性的化合物还可用于控制过敏性鼻炎。根据引发类型和症状持续时间，过敏性鼻炎分为季节性的(SAR)或常年性的(PAR)。SAR症状在春天、夏天和/或早秋发生，并可由室外过敏原如空气中的树、草或杂草花粉引发；而PAR通常是持续性的且长期的，具有全年发生的症状，并且通常与室外过敏原如尘螨、动物皮屑和/或霉菌孢子相关。过敏性鼻炎的症状可包括流鼻涕、鼻痒、喷嚏、含泪眼和鼻充血。CRTH2调节剂可用于治疗SAR和/或PAR。减少Th2细胞和嗜酸性粒细胞应答肥大细胞派生的PGD2的能力的CRTH2拮抗剂可用于预防和/或治疗过敏性病症，如过敏性鼻炎和哮喘。往往发现，激动剂通过促进细胞表面受体的内在化和向下调节而诱导细胞系统的脱敏(Int Immunol 15 :29_38，2003)。因此，某些CRTH2激动剂可在治疗上有用，因为它们可引起应答PGD2的细胞的脱敏。已显示某些CRTH2激动剂可诱导应答PGD2的细胞的脱敏，随后通过CRTH2激动剂激活(參见例如Yoshimura-Uchiyama等人,2004Clin ExpAllergy34 :1283-1290)。重要的是，CRTH2激动剂还可引起交叉脱敏。可在很多细胞信号系统中发生的交叉脱敏涉及ー种现象，由此ー种受体的激动剂可減少或消除细胞类型对不相关激动剂/受体信号系统的敏感性。例如，已知用CRTH2激动剂吲哚美辛的治疗减少CCR3-化学引诱物嗜酸性细胞趋化因子(eotaxin)的受体的表达(Stubbs等人，2002，JBiol Chem 277 :26012-26020)。DAO抑制剂已表明，包括某些杂环-2-羧酸的某些D-氨基酸氧化酶(DAO)的抑制剂可用于改善患有神经退行性病症的患者的记忆、学习和认知(US20030162825)。也已显示吲哚美辛是DAO 的抑制剂(Chen 等人，1994Drug Metabol Drug Interact. 11 :153-60)。DAO 降解 D-丝氨酸和其他D-氨基酸。认为D-谷氨酸和D-丝氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受体的激动剂，它介导多种脑活动，所述脑活动包括与某些类型的记忆和学习相关的突触可塑性)(US20030162825)。因此，认为抑制DAO将使得D-丝氨酸水平增加以及认知功能改善。ChemerinRChemerinR是与CRTH2结构和进化相关的G蛋白偶联受体。W02005/000875公开了用于测试化合物调节ChemerinR活性的能力的检测法。调节(例如拮抗或抑制)ChemerinR活性的化合物可用于预防和/或治疗COPD、牛皮癣、病毒感染或细菌感染、细胞迁移、癌症、肿瘤的发展和肿瘤转移、炎症和瘤形成过程(neo-plastic process)、创伤和骨愈合以及调节生长功能的机能障碍、糖尿病、肥胖症、厌食症、食欲过盛、急性心カ衰竭、低血压、高血压、尿潴留、骨质疏松症、心绞痛、心肌梗塞、再狭窄、动脉粥样硬化、特征为过量平滑肌细胞増殖的疾病、动脉瘤、特征为平滑肌细胞损失或平滑肌细胞增殖减少的疾病、中风、局部缺血、溃疡、过敏反应、良性前列腺肥大、偏头痛、呕吐(vomiting)、精神病和神经疾病(包括焦虑、精神分裂症、躁郁症、抑郁、谵妄、痴呆和重度智能不足)、退行性疾病、神经退行性疾病如阿尔茨海默病或帕金森病、和运动障碍如亨廷顿舞蹈病或抽动-秽语综合征以及其他相关疾病。概述本文描述了具有式A和I至X的化合物、其药学上可接受的盐(水合物、溶剂合物和旋光异构体)、包含这些化合物的药物组合物以及用于通过単独或与一种或更多种其他治疗剂组合施用这种药物组合物来治疗患者的方法。本文描述了具有下式A的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.具有下式A的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求I的化合物，其中P”P2、P3、P4、P5和P6中的ー个是N，其余的是C。
3.权利要求I的化合物，其中P4、P5和P6是C。
4.权利要求I的化合物，其中R2是C1-C3烷基或环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R2是甲基。
6.权利要求I的化合物，其中R8、IVIVR11和R12中的一或ニ个是齒素，其余的是H。
7.权利要求6的化合物，其中R8>R9> R10> R11和R12中的一或ニ个是Cl或F，其余的是H0
8.权利要求7的化合物，其中Rltl是卤素。
9.权利要求8的化合物，其中R8和R12中的一个是卤素，另ー个是H。
10.权利要求9的化合物，其中R10是Cl或F，R8,R9, R11和R12是H。
11.权利要求10的化合物，其中Rltl是Cl或F，R8是Cl或F;并且R9、R11和R12是H。
12.权利要求I的化合物，其中R4和R7是H。
13.权利要求I的化合物，其中R6是H。
14.权利要求12和13中任何ー个的化合物，其中R5是选自こ氧基、甲氧基、こ基、甲基、卤素和H。
15.权利要求14的化合物，其中R5选自甲氧基、甲基和H。
16.权利要求15的化合物，其中R5是甲氧基。
17.权利要求15的化合物，其中R5是甲基。
18.权利要求I的化合物，其中R14是卤素或任选独立地取代的甲氧基，并且R13和R17都是H。
19.权利要求18的化合物，其中R14是_0CH3。
20.权利要求I的化合物，其选自以下的化合物 I-[(4-氯苯基)甲基]-N-(3-氟-4-吡啶基)-5-甲氧基-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(2，4-ニ氟苯基)甲基]-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2，5-ニ甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； Ν-(2_氯-4-吡啶基)-5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； N-(2-氯-4-吡啶基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； Ν-(2-氯-4-吡啶基)-1-[(2，4_ ニ氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-I-[(4-(三氟甲基)苯基)甲基]-IH-吲哚-3-こ酰胺； 5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-1-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[ (6-氯-3-吡啶基)甲基]-5-甲氧基-N- (2-甲氧基基-4-吡啶基)-2-甲基-α -氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 5-甲氧基-Ν-(2-甲氧基-6-吡啶基)-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 5_氟-I-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 5_氯-I-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 5_氯-I-[(4-氯苯基)甲基]-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 1-[(4_氟苯基)甲基]-5-甲氧基-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[ (4-氟苯基)甲基]-N- (2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺； I-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2，5_ ニ甲基-α -氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 1-[(4_氯苯基)甲基]-5-甲氧基-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-N-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲氧基-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 1-[(4_氯苯基)甲基]-Ν-(2-こ氧基-4-吡啶基)-5-甲氧基-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-5-氟-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I- [ (4-氯苯基)甲基]-N- (2-氯-4-吡啶基)-5-氟-2-甲基-α -氧代-IH-吲哚-3- Δ酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-5-氟-2-甲基-α -氧代-Ν-4-吡啶基-IH-吲哚-3-こ酰胺； 1-[(4_氯苯基)甲基]-5-こ氧基-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-N-(2-氯-4-吡啶基)-5-こ氧基-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚_3_こ酰胺； I-[ (4-氯苯基)甲基]-N- (2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-N-(2-氯-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3- ZM胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2，5_ ニ甲基-α -氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[ (4-氯苯基)甲基]-N- (2-氯-4-吡啶基)-2，5- ニ甲基-α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺； I-[ (4-氯-2-氟苯基)甲基]-5-甲氧基]-N- (2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α -氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚_3_こ酰胺； I-[ (4-氯-2-氟苯基)甲基]-N- (2-甲氧基-4-吡啶基)-2，5-甲基-α -氧代-IH-吲哚_3_こ酰胺； 1-[(3_氯苯基)甲基]-5-甲氧基-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 1-[(2_氯苯基)甲基]-5-甲氧基-Ν-(2-甲氧基-4-卩比啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚_3_こ酰胺； 1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2，5_ ニ甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 1-[(2，-4_ ニ氟苯基)甲基]-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； ト[(2，-4-ニ氟苯基)甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚_3_こ酰胺；、 1-[(2，-4_ ニ氯苯基)甲基]-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 1-[(2，-4-ニ氯苯基)甲基]-5-氟-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 1-[(2，-4-ニ氯苯基)甲基]-Ν-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(2，-4-ニ氯苯基)甲基]-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2，5-ニ甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺；5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-3-こ酰胺； N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-α-氧代-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-3-こ酰胺； N- (2-甲氧基-4-吡啶基)-2，5- ニ甲基-α -氧代-I-(苯基甲基)-IH-吲哚-3-こ酰胺； 5_氯-I- [ (4-氯苯基)甲基]-N- (2-氯-4-吡啶基)-2-甲基-α -氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； 5-氯-I-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-α -氧代-Ν-4-吡啶基-IH-吲哚_3_こ酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-N-(2-氯-4-吡啶基)-5-甲氧基-2-甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-5-羟基-2-甲基-α -氧代-Ν-4-吡啶基-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-5-こ氧基-2-甲基-α-氧代-Ν-4-吡啶基-IH-吲哚-3-乙酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-α -氧代-Ν-4-吡啶基-IH-吲哚_3_こ酰胺； 1-[(4_氯苯基)甲基]-5-甲基-2(1-甲基こ基)-α-氧代-Ν-4-吡啶基-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-2，5_ ニ甲基-α-氧代-Ν-4-吡啶基-IH-吲哚-3-こ酰胺； 1-[(2，4_ ニ氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-α-氧代-Ν-4-吡啶基-IH-吲哚-3-こ酰胺； I-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-α-氧代-Ν-4-吡啶基-IH-吲哚-3- Δ酰胺；
21. 一种治疗有需要的患者中的疾病的方法，包括使用根据权利要求1、10、11、12或者4-20中任ー项的方法，其中所述疾病是选自疼痛(急性疼痛、慢性疼痛、神经源性疼痛、偏头痛，炎症(关节炎、骨关节炎、脊椎炎、类风湿性关节炎、克罗恩病和肠易激综合征)引起的疼痛，和神经性疼痛)，焦虑，进食障碍(厌食症、食欲过盛)，肥胖症，眼内压高，青光眼，心血管疾病，抑郁症，炎性疾病(变态反应，呼吸道炎症，皮肤炎症和胃肠炎症)，哮喘，克罗恩病和炎性肠病；异常性疼痛，痛觉过敏，头痛，内脏痛，牙痛，与烧伤有关的疼痛，月经痛，痛经，原发性痛经，炎风湿性关节炎，幼年型类风湿关节炎，骨关节炎，手术后疼痛(与矫形手术、妇科手术、腹部手术、切ロ、口腔手术有关的疼痛)和背痛；胃肠疾病(腹泻和炎性肠病)，肥胖，癫痫和癫痫诱发的损伤，暴露于兴奋毒性神经毒素，兴奋毒性，缺血性脑损伤，脑缺血，创性性损伤(脑损伤)，抑郁，焦虑，睡眠障碍，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，图雷特综合症，精神分裂症，青光眼，疼痛，成瘾性，炎症，变态反应，进食障碍，低血压，高血压，呼吸问题，癌症(肿瘤生长)，化疗并发症，窒息，注意缺陷障碍，和胃肠疾病，包括恶心和呕吐、胃溃疡、分泌性腹泻、麻痹性肠梗阻、炎性肠病、结肠癌和胃、食管返流；青光眼和眼病，以高眼压为特征的疾病；影响患者入睡和/或保持睡眠的能力以及/或导致不清醒睡眠的睡眠障碍，包括失眠、夜惊、磨牙、梦游、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合症、不清醒睡眠、季节性情感障碍、昼夜节律适应障碍；入睡性失眠，睡眠維持性失眠，睡眠呼吸暂停，包括由于进行化疗或由于受伤或者由于紧张或情緒障碍(例如抑郁、焦虑)而难以睡眠的患者的睡眠；睡眠障碍，昼夜节律性睡眠障碍；异态睡眠(唤醒，睡眠ー觉醒转换，和快速眼动(REM)相关障碍)，其它异态睡眠；与精神障碍，神经障碍及其它医学障碍相关的障碍；其它睡眠障碍；内因性睡眠障碍，心理生理性失眠，主观感觉性失眠，特发性失眠，发作性睡病，复发性睡眠过度，特发性睡眠过度，创伤后睡眠过度，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，中枢性睡眠呼吸暂停综合征，中枢性肺泡换气不足综合征，周期性肢体运动障碍，不宁腿综合征；外因性睡眠障碍，睡眠卫生不良，环境性睡眠障碍，高兴失目民，睡眠调节障碍，睡眠不足综合征，设限性睡眠障碍，入睡相关障碍，食物过敏性失眠，夜食(夜饮)综合征，催眠药物依赖性睡眠障碍，兴奋剂依赖性睡眠障碍，酒精依赖性睡眠障碍，毒素诱发性睡眠障碍；昼夜节律睡眠障碍，时区改变(飞行时差反应)综合症，倒班工作睡眠障碍，不規律的睡眠一觉醒模式，睡眠时相延迟综合征，睡眠时相提前综合征，非24小时睡眠ー觉醒障碍；唤醒睡眠障碍；错乱性唤醒，睡行症，梦惊，睡眠ー觉醒转换障碍，节律性运动障碍，睡眠惊跳,睡语症,夜间腿部痛性痉挛；与REM相关的睡眠障碍,梦厌,睡眠瘫痪，与受损的睡眠相关的阴茎勃起，与睡眠相关的痛性勃起，REM睡眠伴发窦性停搏，REM睡眠伴发行为障碍，其它异态睡眠，睡眠磨牙，睡眠遺尿，与睡眠相关的异常吞咽综合征，夜间阵发性肌张カ障碍，原因不明的夜间猝死综合症，原发性打鼾，婴儿呼吸暂停，先天性中枢 性换气不足综合征，婴儿猝死综合征，良性新生儿睡眠肌阵挛；中枢神系统(CNS)障碍，精神障碍或神经障碍，焦虑，睡眠剥夺；与精神障碍(包括精神病、心境障碍、焦虑性障碍、惊恐症、成瘾)相关的睡眠障碍；具体的精神障碍，包括抑郁、強迫症、情感性神经症/障碍、抑郁性神经症/障碍、抑郁性神经症/障碍，焦虑性神经症、心境恶劣障碍、行为障碍、心境障碍、精神分裂症、躁郁症、谵妄、酒精中毒；与神经障碍有关的睡眠障碍，包括脑退行性病症、痴呆、帕金森病、家族性致死性失眠、睡眠相关性癫痫、睡眠脑电癫痫状态、睡眠相关性头痛；与其它医学病症相关的睡眠障碍，包括错睡病、夜间心脏缺血，慢性阻塞性肺病，睡眠相关性哮喘、睡眠相关性胃食管返流，消化性溃疡病，纤维织炎综合征；与疼痛相关的睡眠障碍，所述疼痛包括与不宁腿综合征相关的神经性疼痛、偏头痛、增强或夸大的疼痛敏感性、痛觉过敏、灼性神经痛、疼痛异常、急性疼痛、臀部疼痛、非典型面痛、神经性疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、运动损伤疼痛、与感染(HIV、脊髓灰质炎后综合征和疱疹后神经痛)相关的疼痛、幻肢痛、分娩疼痛、癌痛、化疗后疼痛、中风后疼痛、术后疼痛、神经痛、与内脏疼痛相关的状态(包括肠易激综合症、偏头痛和心绞痛)；短时睡眠者，长时睡眠者，半醒综合征，短续性阵挛，睡眠多汗症，经期相关性睡眠障碍，妊娠相关性睡眠障碍,恐怖性入睡前幻觉，睡眠相关性神经源性呼吸困难,睡眠相关性喉痉挛，睡眠窒息综合征；失眠症，入睡性失眠，睡眠維持性失眠，由昼夜节律调节障碍引起的失眠，由CNS障碍引起的失眠，由心境障碍引起的失眠，睡眠呼吸暂停，梦游症，夜惊，不宁腿综合征，入睡性失眠和睡眠維持性失眠；肥胖相关性障碍或与过量消耗食物、酒精或其它促进食欲物质有关的其它食欲相关性病症；脂代谢障碍，食欲障碍，肥胖诱发的或与肥胖有关的复合病变，包括糖尿病、非胰岛素依赖性2型糖尿病、糖耐量减低、空腹糖耐量减低、胰岛素抵抗综合征、血脂异常、高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉病、心肌梗死、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合症、Pickwickian综合症、脂肪肝、脑梗塞、脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、矫形病症、关节畸形、腰痛、月经病、不育、高血压、高脂血症、血脂异常、葡萄糖耐受不良、心血管病、睡眠呼吸暂停、糖尿病、动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、胆石症；肥胖相关性病症，与肥胖有关或因其造成或引起的病症，过饱和贪食，高血压，糖尿病，血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抵杭，血脂异常，高脂血症，子宮内膜癌，乳腺癌前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石症，胆石，心脏病，心律失常和心律不齐，心肌梗死，充血性心力衰竭，冠心病，粹死，中风，多囊性卵巢病，颉咽管瘤，Prader-Willi综合征,Flohlich综合征,GH不足的受治疗者，正常变异身材矮小症，Tarner综合征及显示代谢活性减小或作为总的无脂肪物质百分数的静息能量消耗降低的其它病理学状态；急性淋巴性白血病；代谢综合征(也称作X综合征)，胰岛素抵抗综合征，性和生殖机能障碍，不育症，男性性腺功能減退和女性多毛症，胃肠动カ障碍(包括与肥胖相关的胃食管返流)；呼吸障碍，包括肥胖-低通气综合症(Pickwickian综合症)；心血管病，炎症，脉管系统的系统性炎症，动脉硬化，高胆固醇血，高尿酸血症，下背痛，胆囊疾病，痛风和肾癌；焦眠相关性病症，广泛性焦虑症，惊恐症，神交焦虑症，抑郁，有或没有广场恐怖症的惊恐症，没有惊恐症病史的广场恐怖症，特殊恐怖症，社交恐怖症，強迫症(OCD)，创伤后应激障碍(PTSD)，急性应激障碍，广泛性焦虑症(GAD)，归因于一般医学状况的焦虑症，物质诱发的焦虑症，特殊恐怖症，未另作详细说明的焦虑症；强迫症，与广场恐怖症相关的惊恐症，社交焦虑症，社交恐怖症，广泛性焦虑症，创伤后 应激障碍(PTSD)，已被诊断患者強迫症的患者的强迫观念和強迫行为，过度忧虑和焦虑，难以控制忧虑，烦燥不安或感觉激昂或紧张不安，易疲劳，难以专注或头脑变得空白，易怒，肌肉紧张，睡眠紊乱，广泛性焦虑症复发；精神分裂症，偏执狂或其它相关的多巴胺传导障碍；炎性病症(包括炎症在其中被认为是重要组分的病症和炎症被认为是相对次要组分的病症)，急性和慢性疼痛，自身免疫病；关节炎(包括类风湿性关节炎、脊柱关节病，痛风关节炎，退行性关节病(即，骨关节炎)，系统性红斑狼疮，強直性脊柱炎，急性肩痛，银屑病关节炎和幼年性关节炎)，哮喘，动脉粥样硬化，骨质疏松，支气管炎，腱炎，滑囊炎，皮肤炎性疾病(即，银屑病，湿疹，烧伤，皮炎)，遗尿，嗜酸粒细胞病，胃肠病(包括炎性肠病、消化性溃疡，局限性肠炎，憩室炎，胃肠出血，克罗恩病，胃炎，肠易激综合症和溃疡性结肠炎)，以及被促胃肠动カ药改善的病症(包括肠梗阻、手术后肠梗阻和在脓毒症期间的肠梗阻；胃食管返流病(G0RD，或其同义词GERD);嗜酸粒细胞性食管炎，胃轻瘫(例如糖尿病胃轻瘫)；食物不耐受和食物过敏及其他功能性肠病，例如非溃疡性消化不良(NVD)和非心脏性胸痛(NCCP));流行性感冒或其它病毒感染，普通感冒，扭伤和过劳，肌炎，神经痛，滑膜炎，损伤如运动损伤以及外科与牙科手术后的损伤，凝血功能障碍，肾脏疾病(包括肾功能受损)，眼科疾病(包括青光眼、视网膜炎、视网膜病变、葡萄膜炎和眼组织的急性损伤)，肝病(包括炎性肝病、慢性病毒性こ型肝炎、慢性病毒性丙型肝炎，酒精性肝损伤，原发性胆汁性肝硬化，自身免疫性肝炎，非酒精性脂肪杆和肝移植排斥)；肺炎性疾病(包括哮喘、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎和肺气肿)；与血管疾病有关的炎症，偏头痛，紧张性头痛，结节性动脉周炎，甲状腺炎，再生障碍性贫血，霍奇金病，硬化病，风湿热，I型糖尿病，重症肌无力，结节病，肾病综合征，白塞综合征(Behcet’ s syndrome),多肌炎,銀炎,超敏性，結膜炎，多发性硬化和局部缺血(包括心肌缺血)；与脑病症(包括帕金森病和阿尔茨海默病)相关的神经炎症；与颅辐射损伤相关的慢性炎症；急性炎性状态(包括由感染引起的那些状态)；慢性炎性状态(包括由哮喘、关节炎和炎性肠病引起的那些状态)；与创伤相关的炎症和非炎性肌痛；血栓性心血管事件的危险,血栓形成和随后的缺血性临床事件,包括血栓形成或血栓栓塞性中风、心肌缺血、心肌梗死、心绞痛、短暂性缺血发作(TIA ;阵发性黑朦)，可逆性缺血性神经功能缺损、在任何血管床(内脏、肾、主动脉、外周等)中的任何类似的血栓形成事件；抑制由激素引起的子宫收缩和前列腺素诱发的平滑肌收缩；早产，经期痉挛，月经不规则和痛经；抑制细胞致瘤性转化和转移性肿瘤生长；腺瘤结直肠息肉；癌症，包括实体肿瘤癌(结肠或结直肠癌)；膀胱癌，与HER-2/neu的过度表达有关的癌，包括宫颈癌，皮癌，食管癌，头颈癌，肺癌(包括非小细胞肺癌)，肾癌，胰腺癌，前列腺癌，胆囊癌与胆管癌与子宮内膜癌，胃癌，神经胶质瘤，肝细胞癌，结肠腺癌，乳腺癌，卵巣癌和涎腺癌，大肠癌，前列腺癌，口腔癌前病变，宫颈上皮内瘤样病变，慢性肝炎，胆管增生，肺的非典型腺瘤性增生，前列腺瘤，上皮内瘤样病变，膀胱发育不良，皮肤的光化性角化病，结直肠腺瘤，胃上皮化生，巴雷特食管；认知病 症，痴呆，退行性痴呆(包括老年性痴呆，阿尔茨海默病(及其前体)，皮克病，亨廷顿舞蹈病、帕金森病和克-雅氏病)，血管性痴呆(包括多发性硬化性痴呆)，与颅内占位性病变，创伤，感染及有关状态(包括HIV感染)，代谢，毒素，缺氧和维生素缺乏相关的痴呆；与年龄有关的轻度认知的损伤，特别是与年龄有关的记忆损伤；神经元损伤；中风；癫痫；癫痫性发作(包括癫痫大发作、癫痫小发作、肌阵挛型癫痫和部分性癫痫发作)；与咳嗽状态相关的疼痛，与癌症相关的疼痛，手术前疼痛，关节炎疼痛和其它形式的慢性疼痛，手术后疼痛，腰骶痛，肌肉-骨骼痛，头疼，偏头疼，肌肉痛，下背痛和颈痛，牙痛，神经性疼痛，糖尿病性神经病变；坐骨神经痛；背痛，非特异性下背痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV相关的神经病变；神经痛，疱疹后神经痛和三叉神经痛；与慢性酒精中毒、甲状腺功能减退、尿毒症、维生素缺乏症相关的疼痛；与神经压迫相关的疼痛(例如腕管综合征)，由身体创伤、截肢/幻肢痛，癌症，毒素或慢性炎性状态引起的疼痛，感觉异常和感觉迟钝，对触觉敏感性増加(感觉过敏)，无害刺激后的疼痛感(动态的，静态的或热的痛觉异常)，对伤害性刺激的敏感生増加(热的、冷的、机械的痛觉过敏)，刺激移除后的持续性疼痛感(痛觉过度)或者选择性感觉途经的缺失或缺乏(痛觉减退)；湿性黄斑变性；性行为问题和/或改善性功能；疼痛，特别是急性或慢性的神经源性疼痛，偏头痛，神经性疼痛(包括与疱疹病毒和糖尿病相关的形式)，与炎性疾病(关节炎、炎风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩病、肠易激综合征)相关的急性或慢性疼痛以及在外周的急性/急剧或慢性疼痛；呕吐(emesis),眩晕,呕吐(vomiting),恶心(尤其是在化疗后)，食物行为问题/饮食失常(进食障碍，特别是厌食症和各种性质的恶病质、与癌症及其它消耗性状态相关的失重、或食欲过盛)，神经病理特征，精神病震颤(运动障碍、张カ失常、痉挛状态、強迫性行为、抽动-秽语综合征，任何筍质和来源的抑郁和焦虑的所有形式，情绪紊乱，精神病)，急性或慢性的神经退行性疾病(帕金森病、阿尔茨海默病，老年精神错乱，亨廷顿舞蹈病)，与脑缺血及颅和髓创伤有关的损害，癫痫，睡眠障碍(睡眠呼吸暂停)，心血管疾病(特别是高血压，心律失常，动脉硬化，心脏病发作，心脏缺血，肾缺血)，癌症(皮肤的良性肿瘤，乳头状瘤和脑瘤，前列腺瘤，脑瘤(胶质母细胞瘤，髓上皮瘤，髓胚细胞瘤，神经母细胞瘤，原发性肿瘤(tumors of origin)，星形细胞瘤，星形母细胞瘤，室管膜瘤，少突胶质细胞瘤，丛肿瘤，神经上皮瘤，骺肿瘤，室管膜母细胞瘤，恶性脑膜瘤，肉瘤病，恶性黑色素瘤，Schwan细胞癌)，免疫系统病症(特别是自身免疫症，包括银屑病，细斑狼)，结膜或结缔组织疾病，舍格仑综合征，椎关节炎关节僵硬，未分化的椎关节炎，白塞病，自身免疫溶血性贫血，多发性硬化，肌萎缩侧索硬化病，淀粉样变性，移植排斥，影响胚细胞的疾病，过敏性疾病(速发型或迟发型超敏性，过敏性鼻炎或結膜炎，接触性皮炎，病毒或寄性菌传染性疾病(即，AIDS，脑膜炎)，炎性疾病(特别是关节炎疾病关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，脊椎炎，痛风，血管炎，克罗恩病，肠易激综合征，骨质疏松，银屑病，眼部感染和病症(高眼压，青光眼，湿性黄斑变性)，肺疾病(呼吸道疾病，支气管痉挛，咳嗽，哮喘，慢性支气管炎，慢性呼吸道梗阻，肺气肿)，胃肠道病症(肠易激综合征，肠炎性病 症，溃疡，腹泻，酸返流)，尿失禁，膀胱炎症，运动障碍，精神运动性病症，高血压和与AIDS相关的复合征；尿频，尿失禁，紧迫性排尿感觉，膀胱活运过度；间质性膀胱炎，慢性前列腺炎，神经病变(由神经源性膀胱或脑梗塞引起的)，下尿道前列腺肥大。
全文摘要
描述了用于治疗疼痛、炎症和其他状态的吲哚衍生物。某些化合物为苄基衍生物而其他化合物为苯甲酰基衍生物。这些化合物至少在吲哚的3位被取代。
文档编号A61P11/02GK102850324SQ201210102228
公开日2013年1月2日 申请日期2007年8月7日 优先权日2006年8月7日
发明者J·J·泰利, K·斯普鲁特, J·P·皮尔森, G·T·米尔恩, W·斯凯尔, J·杨, C·金, T·巴登, R·朗蒂格兰, A·莫玛瑞安, M·G·柯里 申请人:硬木药品公司