专利名称：一种还原降解释药的喜树碱超分子胶束前药及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药技术、纳米医药及新材料技术领域，具体地说是一种还原降解释药的喜树碱超分子胶束前药及制备方法和应用。
背景技术：
喜树碱(CPT)对治疗多种恶性肿瘤具有显著疗效，其通过作用于DNA拓扑异构酶I (DNA topoisomerase I)来抑制DNA复制、转录和有丝分裂。其闭合的 的内酯环形式也即E环是抑制肿瘤的有效成份，但在生理pH下，E环20位羟基能与邻位的酯羰基形成分子内 氢键，使E环易于水解并开环形成羧酸盐形式而导致其活性大大降低，且其水溶性很差，这阻碍了喜树碱在临床上的应用。为了改善喜树喊的水溶性，JianjunCheng 等(Molecular Pharmaceuticsl,2004，183-193)将喜树碱(CPT)连接在环糊精聚合物(⑶P)上，对喜树碱进行改性，合成了高分子前药CDP-CPT，从而提高了喜树碱的水溶性，降低了其毒副作用，但由于其自身缺乏被动靶向，生物降解能力差，并且不具有细胞内定点稳定释药的功能，限制了其在临床应用。经过对现有文献的检索发现，二硫键(-S-S-)是一类还原敏感化学键，在人体谷胱甘肽的还原作用下可发生断裂。同时研究发现，人体细胞外谷胱甘肽浓度很低，约2-20微摩尔/升，不足以使二硫键断裂。而细胞内谷胱甘肽浓度可达10毫摩尔/升，特别是癌细胞内谷胱甘肽浓度甚至高达40毫摩尔/升，足以使二硫键断裂。引入二硫键并以PEG为载体的纳米胶束包裹喜树碱药物，在人体内可以实现细胞内定点释药、对病变组织具有被动靶向，提高水溶性，降低药物毒副作用，具有较高的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肺癌、前列腺癌等广谱抗癌前药及制备方法，即针对喜树碱药物的不足，充分模拟人体内环境的特点，结合纳米生物医药的最新研究成果，利用胶束和喜树碱发生纳米尺度自组装的原理，设计、合成、组装一类粒径在100 nm左右、粒径分布范围窄、在血液中能长效循环、对癌变组织靶向性的纳米胶束载药系统，以提高喜树碱的水溶性，同时最大限度减低其毒副作用，提高疗效和生物利用度，以期克服目前治疗肺癌、前列腺癌、乳腺癌等临床应用受到制约的屏障。本发明的具体技术方案是
一种还原降解释药的喜树碱超分子胶束前药，该前药由超分子胶束与喜树碱自组装而成，所述超分子胶束具有下式结构
权利要求
1.一种还原降解释药的喜树碱超分子胶束前药，其特征在于该前药由超分子胶束与喜树碱自组装而成，所述超分子胶束具有下式结构
2.—种权利要求I所述前药的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤 a、将摩尔比为1:1.I的(N，N -双丙烯酰胱胺和N- (2-氨乙基)胺基-0 -环糊精进行迈克加成反应合成得到polymerl ； b、将摩尔比为2.5:1的金刚烷酰氯和mPEG1900反应合成polymer2 ； C、将步骤a得到polymerl和步骤b得到polymer2进行包合得到超分子胶束；具体是取等摩尔比的polymerl和polymer2溶解在二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入去离子水，在室温下搅拌5h，透析2天除去二甲基甲酰胺，冷冻干燥； d、将步骤c得到的超分子胶束和喜树碱进行自组装得到超分子胶束药物；具体是将摩尔比为10:1的超分子胶束和喜树碱溶于二甲基亚砜中搅拌使超分子胶束和喜树碱充分混合均匀，用冷冻法除去二甲基亚砜，然后缓慢滴加去离子水，超声，并用0.45 Mm的过滤头过滤，冷冻干燥，即得到所述的超分子胶束前药。
3.—种权利要求I所述前药的应用，其特征在于该前药在人体细胞内谷胱甘肽还原作用下使疏水链上的二硫键发生断裂，喜树碱从中释放，用于治疗肺癌、前列腺癌疾病。
全文摘要
本发明公开了一种还原降解释药的喜树碱超分子胶束前药及制备方法和应用，即针对喜树碱溶解性不好，通过超分子胶束对喜树碱进行物理包裹，合成一种可在人体环境中发生纳米尺度分子自组装、粒径在100nm左右且分布范围窄、在血液中能长效循环、对癌变组织靶向性的、药物释放速率可控的高分子纳米胶束。提高喜树碱的水溶性，最大限度减低其毒副作用，同时提高疗效和生物利用度，以期克服目前喜树碱临床治疗效果不理想的瓶颈。
文档编号A61K9/10GK102671214SQ20121013565
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月4日 优先权日2012年5月4日
发明者余家会, 吕伟, 罗宇, 许珂, 骆萍 申请人:华东师范大学