专利名称：一种甘草次酸衍生物、其制备方法及医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及ー种甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备治疗炎症疾病、肿瘤和糖尿病的药物中的应用。
背景技术：
炎症是机体对组织损伤或致病因子入侵所产生的一种复杂的生理和病理反应。炎症的基本病理变化包括局部组织的变质、渗出和增生。在炎症过程中这些病理变化按照一定的先后顺序发生，一般早期以变质和滲出变化 为主，后期以增生为主。一般认为急性炎症主要表现为淋巴细胞浸润和激活，具有免疫和防御功能，可以防控病原体的侵入和损害。但是，如果致炎因子持续作用可引起慢性炎症，产生细胞和组织的损伤，进而产生各种疾病。大量研究表明，慢性炎症在人类许多重大疾病如肿瘤(Immunobiology，2009，214(9-10) :761-777 ;Cell，2010，140 :883-899)、心脑血管疾病(Nat Rev Immunol, 2010,10(1) :36-46)、神经退行性疾病(Trends Mol Med, 2010,16 (5) :238-246)、变态反应疾病、糖尿病(FEBS Lett, 2008, 582 (I) :97-105 ；Mol CellEndocrinol, 2010, 314 (I) :1-16)等发生和发展过程中起着重要作用。炎症介质是ー类在致炎因子作用下由局部组织或血浆产生和释放的、參与或引起炎症反应的化学活性物质。内源性炎症介质主要包括组胺、5-羟色胺、前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)、一氧化氮(NO)、溶酶体成分、淋巴因子、激肽系统、补体系统、凝血系统和纤溶系统等。内源性炎症介质通常以其前体或非活性状态存在于体内，在致炎因子的作用下，转变成活性物质并大量释放，并在炎症过程中对某些病理变化的发生与发展发挥重要的介导作用。NO是ー种兼有第二信使、神经递质和效应分子等多种生理功能的分子，參与生物体内多种生理和病理过程。在炎症反应过程中，巨噬细胞、中性粒细胞等多种细胞中的诱生型ー氧化氮合酶(iNOS)可被各种细胞因子(如IFN- Y、TNF- α等)或致炎因子如脂多糖等诱导表达，介导产生高浓度的NO起炎症介质作用，通过血管扩张充血、水肿、细胞毒性等作用促进炎症反应。越来越多的研究证实，慢性炎症中iNOS介导产生的持续高浓度的NO參与了某些肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、变态反应疾病、糖尿病等人类疾病的发生与发展。抑制iNOS过度表达及高浓度的NO生成可为炎症及其相关疾病提供一个有效的治疗方法(NatRev Drug Discov, 2002,1 (12) :939-950 ；Expert Opin Ther Pat, 2011, 21 (4)537-560)。现已证明，合成类齐墩果酸衍生物⑶DO及其类似物(包括⑶DO-Me，⑶D0_lm，CDD0-MA，CDD0_EA，Di-CDDO)是ー类高效的iNOS抑制剂，能显著抑制IFN-Y或脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞iNOS表达和NO生成。其中，2-氰基-3，12- ニ氧齐墩果酸_1，9 (11) - ニ烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)目前已在临床试验中用于治疗多种炎症相关的疾病，包括癌症和糖尿病性肾病(NatRev Cancer, 2007, 7 (5) :357-369)。
豆科植物甘草是一味重要的传统中药，我国古代医学家喻称甘草为“国老”，日本医学家喻称甘草为“东药”。中医理论认为，甘草性平味甘，具有和中缓急、润肺、解毒、祛痰、止咳、通经脉、利气血、调和诸药等功效。甘草酸(glycyrrhizic acid)及其苷元甘草次酸(glycyrrhetic acid)是甘草的主要活性成分。研究表明，甘草酸和甘草次酸具有抗炎、抗溃疡、抗病毒、降血脂、清除自由基、抗肿瘤等多种生物活性(Phytother Res, 2008, 22 (6)709-724)。然而，甘草次酸的生物活性普遍较弱，而且长期或大剂量使用可引起假性醛固酮增多症(Chem Pharm Bull，1987，35 (5) :1910-1918)，因此影响了其临床应用。
发明内容
本发明公开了ー种甘草次酸衍生物、其制备方法及医药用途。药理实验结果表明，本发明的甘草次酸衍生物具有优良的抗炎、抗肿瘤和降糖活性，因此可用于制备治疗炎症疾病、肿瘤和糖尿病的药物。 本发明公开通式(I)、(II)和(III)所示的甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.通式(I)、(II)和(III)所示的甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1 代表 H、OH、Cl、Br、I、CN、OR3 或 OC (0) R3 ； R2 代表 CN、CH2OC (Ph) 3、CO2H' CO2R4' CH2OH' CH2OC (0) R4 或 C (0) NR5R6 ； R3代表CH3 ；R4 代表 CH3 或 C2H5 ； NR5R6代表NH2、哌嗪基或咪唑基。
3.根据权利要求I所述的甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自 2_鹏_3，11- 二氧代-齐壤果烧-1,12，18- 二稀-30-酸； 2-漠-3，11- 二氧代-齐壤果烧-1,12，18- 二稀-30-酸； 2-氣-3，11- 二氧代-齐壤果烧-1,12，18- 二稀-30-酸； 2-甲氧基-3,11- 二氧代-齐壤果烧-1,12,18- 二稀-30-酸； 2-轻基-3,11- 二氧代-齐壤果烧-1,12,18- 二稀-30-酸； 2-碘-3，11- 二氧代-齐墩果烷-1，12，18-三烯-30-羧酸甲酯； 2-溴-3,11- 二氧代-齐墩果烧-1,12,18- 二烯-30-羧酸甲酯； 2-氯-3,11- 二氧代-齐墩果烧-1,12,18- 二烯-30-羧酸甲酯； 2-甲氧基-3,11- 二氧代-齐墩果烧-1,12,18- 二烯-30-羧酸甲酯；2-轻基-3，11- 二氧代-齐墩果焼-1,12，18- 二烯-30-羧酸甲酯；2-乙酸氧基-3，11- 二氧代-齐墩果焼-1,12，18- 二烯-30-羧酸甲酯；2-轻基-3，11- 二氧代-齐墩果焼-1,12，18- 二烯-30-羧酸胺；N-甲基-2-羟基-3，11- 二氧代-齐墩果烷-1，12，18-三烯-30-羧酰胺；2-轻基-3，11- 二氧代-齐±敦果焼-1,12，18- 二稀-30-駿酸脈曝；3，11- 二氧代-齐墩果焼-1,12，18- 二烯-30-羧酸胺；3，11- 二氧代-齐i敦果焼-1,12，18- 二稀-30-臆；2_鹏_3，11- 二氧代-齐±敦果焼-1,12，18- 二稀-30-臆； 2-氛基-3，11-二氧代-齐±敦果焼-1,12，18- 二稀-30-臆；3-氧代_齐墩果焼-1，11，13(18) - 二烯-30-酸；2-碘-3-氧代-齐墩果烷-1，11，13 (18)-三烯-30-酸；2-氰基-3-氧代_齐墩果焼-1，11，13 (18) - 二烯-30-酸；2-轻基-3-氧代_齐i敦果焼-1，11，13 (18) - 二稀-30-酸；2-羟基-3-氧代-齐墩果烷-1，11，13 (18)-三烯-30-羧酸甲酯；2-氰基-3-氧代_齐墩果焼-1，11，13(18) - 二烯-30-羧酸甲酯；3-氧代_齐墩果焼-1，11，13(18) - 二烯-30-羧酉先胺；2-羟基-3-氧代-齐墩果烷-1，11，13(18)-三烯-30-羧酰胺；N-甲基-2-羟基-3-氧代-齐墩果烷-1，11，13(18)-三烯-30-羧酰胺；2-羟基-3-氧代-齐墩果烷-1，11，13(18)-三烯-30-羧酰咪唑；3-氧代_齐墩果焼-1，11，13(18) - 二烯-30-臆；2-碘-3-氧代_齐墩果焼-1，11，13 (18) - 二烯-30-臆；2-氰基-3-氧代_齐墩果焼-1，11，13 (18) - 二烯-30-臆；2-轻基-3-氧代-30- 二苯甲氧基_齐i敦果焼-1，11，13 (18) - 二稀；2-轻基-3-氧代-30-乙酉先氧基-齐i敦果焼-1，11，13(18) - 二稀；2，30-—轻基-3-氧代_齐徵果焼-1，11，13 (18) - 二稀；3-氧代_18 ^ -齐i敦果焼-1,9(11), 12- 二稀-30-酸；2-碘-3-氧代-18 ^ -齐墩果烷-I，9 (I I)，12-三烯-30-酸；2-氛基_3_氧代_18 ^ -齐i敦果焼-1,9(11), 12- 二稀-30-酸；2-轻基_3_氧代_18^ -齐i敦果焼-1,9(11), 12- 二稀-30-酸；3-氧代_18^ -齐墩果焼-1,9(11), 12- 二烯-30-羧酸甲酯；2-碘-3-氧代-18 ^ -齐墩果烷-1，9 (11)，12-三烯-30-羧酸甲酯；2-氰基-3-氧代_18 & -齐墩果焼-1,9(11), 12- 二烯-30-羧酸甲酯；2-羟基-3-氧代-18^ -齐墩果烷-1，9 (11)，12-三烯-30-羧酸甲酯；3-氧代_18& -齐墩果焼-1,9(11), 12- 二烯-30-羧酸胺；2-羟基-3-氧代-18 ^ -齐墩果烷-I，9 (I I)，12-三烯-30-羧酰胺；N-甲基-2-羟基-3-氧代-18 ^ -齐墩果烷-1，9 (11)，12-三烯-30-羧酰胺；2-羟基-3-氧代-18^ -齐墩果烷-I，9 (I I)，12-三烯-30-羧酰咪唑；3-氧代_18 ^ -齐i敦果焼-1,9(11), 12- 二稀-30-臆；2_ 鹏 _3_ 氧代 _18 ^ -齐i敦果焼-1,9(11), 12- 二稀-30-臆；.2-氛基_3_氧代_18 0 -齐壤果烧-1,9(11), 12- 二稀-30-臆。
4.权利要求I所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于 a)当R2为COOH，通式(I)所示化合物的制备方法为以甘草次酸(GA)为原料，与乙酸酐反应制得3 ^ -乙酰氧基-I I-氧代-18 ^ -齐墩果烷-12-烯-30-酸(I)，I与溴素反应制得3 0 -乙酸氧基-11-氧代_齐墩果烧-12,18- 二烯-30-酸(2), 2经氢氧化钠水解制得.3 3-羟基-I I-氧代-齐墩果烷-12，18-二烯-30-酸(3)，3与邻碘酰基苯甲酸(IBX)加热氧化生成3，11- 二氧代-齐墩果烷-1，12，18-三烯-30-酸(a)，a在吡啶催化下与碘单质反应制得2-碘-3,11- 二氧代-齐墩果烧-1,12,18- 二烯-30-酸(Ia) ；a经双氧水氧化制得1,2-环氧-3,10- 二氧代-齐墩果烧-12,18- 二烯-30-酸(4), 4与氢齒酸(HX)或者烧基醇钠(R3ONa)反应，分别制得2-卤代-3，10- 二氧代-齐墩果烷-1，12，18-三烯-30-酸(Ib)和2-烷氧基-3，10- 二氧代-齐墩果烷-1，12，18-三烯-30-酸(I。)；3与IBX于室温下反应生成3，10- 二氧代-齐墩果烷-12，18- 二烯-30-酸(5)，5经叔丁醇钾氧化制得.2-轻基-3,10- 二氧代-齐墩果烧-1，12,18- 二烯-30-酸(Id);其合成路线如下
5.根据权利要求4所述的方法，制备式(a)、(IIa)、(IIIa)的特征在于，溶剂为DMSO;反应温度为85°C ;反应时间为8-12h;制备式(If，IIf, IIIf)的特征在于，酰氯化试剂为草酰氯；制备式(Ig，Hg, IHg)的特征在于，脱水试剂为三氟乙酸酐。
6.一种药物组合物，由治疗上有效量的权利要求1、2或3中任一项的化合物或其药学上可接受的载体或者辅料组成。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症疾病、肿瘤或糖尿病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的炎症疾病为皮炎、炎症性疼痛、神经性疼痛、骨性关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或心肌炎。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述的肿瘤为肝癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌或白血病。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述的糖尿病为I型糖尿病或II型糖尿病。
全文摘要
本发明涉及药物领域，具体涉及通式(I)、(II)和(III)所示的一种甘草次酸衍生物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途。药理实验结果表明，此类化合物具有优良的抗炎、抗肿瘤和降糖活性，可用于制备治疗炎症疾病、肿瘤和糖尿病药物。
文档编号A61P35/00GK102702298SQ20121015392
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月18日 优先权日2012年5月18日
发明者季晖, 张奕华, 沙磊, 洪浩, 游然, 谭佳妮, 赖宜生, 赖忠辉, 赖金娥, 龙文艳 申请人:中国药科大学