专利名称：3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种壳聚糖凝胶剂及其制备方法，具体地说是一种3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯(药物名称苯烯莫德)具有良好的抗真菌性能，可用于治疗顽固性牛皮癣等病症。该药物的现有剂型主要为乳膏剂，存在油性大、易脱落、不易清洗、使用不方便等缺点。凝胶剂是药物的一种外用剂型，适用于皮肤、粘膜及腔道，不仅避免口服给药存在 的胃肠道内的酶、酸等首过作用，而且可以减轻药物的毒副作用，符合“内病外治”的理念。凝胶剂中一般均可选择性地添加透皮吸收促进剂，促使药物吸收加快和完全，较快地发挥疗效；反之，亦可选用延缓药物释放的基质来制备凝胶剂，使药物缓慢释放、持续吸收，以及维持较久的药效；再有，凝胶剂的制备工艺比较简便，所能容纳的药物类型较广；凝胶剂型因为含有大量的水，柔软而类似生物体组织，与皮肤具有良好的组织相容性，因此利于药物的吸收。目前较常用的制备凝胶剂的载体基质为卡波姆，壳聚糖是新开发出的用于凝胶剂的载体基质之一。壳聚糖(Chitosan，CS)是由甲壳素脱N-乙酰基后得到的一种天然高分子聚氨基多糖，这种天然高分子的生物相容性、安全性、微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。在医药工业中，壳聚糖作为一种良好的生物有机载体，可以增加药物对生物膜的通透性，有利于药物在细胞内更好地发挥药效；同时，壳聚糖还具有抗菌性、免疫调节活性和止血性能，作为凝胶基质具有止血、消炎和促进伤口愈合的功能。一般的凝胶剂在制备时通常采用的方法是将药物用溶剂溶解后直接附着在载体基质上，在制备过程中，由于一些载体基质需要加入大量的水才能溶胀，可能导致那些水溶性差的药物局部析出，不能均匀地分散于载体基质上，影响药效的发挥。目前国内尚未有过对3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂的报道。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种药物3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯的新剂型一壳聚糖凝胶剂及其制备方法，本发明以3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯为有效成分，将卵磷脂和胆固醇，在溶剂的共同作用下使药物乳化均匀分散于去离子水中，再以壳聚糖为主要辅料，辅以甘油、透皮促进剂、凝胶剂等，由于所制备的凝胶剂中含有大量的水，因此柔软而类似生物体组织，与皮肤具有良好的组织相容性，因此利于药物的吸收，因此提高了皮肤渗透性；本发明采用的是将药物制备成纳米乳，再将纳米乳吸附于壳聚糖上，最终制得壳聚糖凝胶剂，具体是将乳化剂均匀分散药物后，再将其与载体基质混合制备凝胶剂的方法，由于药物被制成乳剂后被包覆于乳液液滴中心，而乳液又可以被水直接稀释，因此制备凝胶剂的过程中不会出现药物析出的情况，同时，乳液的制备使得药物被均匀分散为纳米级的液滴，增加了药物吸收的能力；采用将卵磷脂和胆固醇在溶剂的共同作用下将药物3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯乳化均匀，分散于去离子水中，然后再制备凝胶剂的方法，有利于提高药物在制备凝胶剂过程中药物的水溶性和稳定性，使其在凝胶剂载体基质上能够均匀分散，不至于局部析出，制备的含药凝胶剂更加稳定和均匀。本发明所提供的制备方法具有简单易行，反应条件温和等特点。本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案得以实现的
一种3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂，制成所述壳聚糖凝胶剂的原料组成(以重量份数计)如下 壳聚糖10 — 30份，
3,5- _■轻基_4-异丙基_■苯乙稀5一35份，
卵磷脂50— 250份，
胆固醇O. 5— 5份，
甘油50—100份，
透皮促进剂5— 350份，
胶凝剂5 — 25份，
溶剂200— 600份，
去离子水500— 1000份。作为本发明的一种限定，所述透皮促进剂为月桂氮卓酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜或薄荷醇中的一种。在外用制剂中使用透皮促进剂能够促进药物制剂中的主药更快或更多的透入皮肤内或透过皮肤进入循环系统，从而发挥局部或全身治疗的作用。透皮促进剂具有优良的生物相容性、速效、长效性、可逆性、单向性和经济性等特点。凡是具有这种性质而又不会损害3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂性能的物质都可以用于本发明，都在本发明的保护范围之内。作为本发明的另一种限定，所述胶凝剂为三乙醇胺。本发明还有一种限定，所述溶剂为乙醇、丙二醇或异丙醇中的一种，也可以是它们当中至少两种的混合物。本发明也提供了上述3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂的一种制备方法，按照以下步骤顺序进行
将3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、甘油、卵磷脂、胆固醇加入到溶剂中，在50 60°C搅拌溶解后，加入灭菌去离子水总量的三分之二，高剪切匀乳机中剪切3次，得到均匀的乳液，得纳米乳；
然后降至室温；
向纳米乳中加入壳聚糖和透皮促进剂，搅拌均匀；
再缓慢滴加胶凝剂，调节PH值为6. O 6. 5，搅拌充分后，加入剩余的灭菌去离子水，以1200rpm的速度搅拌完成初混，然后再转入均质机中进行匀质混合，即得产品3，5- 二羟
基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂。使用本发明制备的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂进行体外透皮吸收实验，同时与原药的体外透皮效果相比较，比较两者的差异性。按照中国药典(2010版)中关于体外透皮实验的要求，采用Franz药物透皮扩散仪进行体外透皮吸收实验，该方法是目前国际通行的体外透皮检测方法之一。本实验所用的Franz药物透皮扩散仪由上海黄海药检公司生产，型号为RYJ-12B。透皮实验所用的鼠皮严格按照中国药典要求制备，具体制备方法为小鼠处死后用8%wt硫化钠溶液脱去小白鼠腹部的毛，剥离鼠皮，清理鼠皮的脂肪层，用蒸馏水、生理盐水反复冲洗干净后用生理盐水浸泡，放入4°C冰箱中冷藏，待用。
透皮实验的具体操作为将鼠皮固定在药物透皮扩散仪的供给池和接收池之间，使角质层面向供给室，扩散池的有效渗透面积为I. 5cm2，接收液为饱和生理盐水，接收池体积为15mL。称取I. Og本发明的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂样品均匀涂于小鼠皮肤表面，保持水浴温度37±0. 5°C，搅拌以120r/min恒速转动。分别于O. 5、1、2、4、6、8、12 h各取出接收液5mL，同时补充等体积的接受液。HPLC色谱仪测定接收液中3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的含量。HPLC色谱法测定条件使用日本Shimadzu公司的高效液相色谱仪(HPLC,LC-10AT VP)> Phenomenexluna-C18 (250 X 4. 6 mm, 5 Mm)色谱柱，紫外检测器，检测波长316nm，流动相为甲醇和二次蒸馏水(V/V=80/20)，流速为I. OmL/min，样品进样量为ΙΟμ 。在与上述相同的条件下进行原药3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯的体外透皮吸收实验，原药悬浮在供给池的生理盐水中。由前面得到的所述接受液中3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯含量，按照下面公式分别计算原药3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯和3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂的渗透量Qt
权利要求
1.ー种3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯壳聚糖凝胶剂，其特征在干以重量份数计，制成所述凝胶剂的原料组成如下壳聚糖 10 — 30份， 3,5-_■轻基-4-异丙基_■苯こ稀5 一35份，卵磷脂50— 250份，胆固醇0.5— 5份，甘油50—100份，透皮促进剂5— 350份，胶凝剂5 — 25份，溶剂200— 600份， 去离子水500—1000份。
2.根据权利要求I所述的3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯壳聚糖凝胶剂，其特征在干所述透皮促进剂为月桂氮卓酮、ニ甲基亚砜、癸基甲基亚砜或薄荷醇中的ー种。
3.根据权利要求I所述的3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯壳聚糖凝胶剂，其特征在于所述胶凝剂为三こ醇胺。
4.根据权利要求I所述的3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯壳聚糖凝胶剂，其特征在干所述溶剂为こ醇、丙ニ醇或异丙醇中的ー种，或两种以上的混合物。
5.一种制备如权利要求1-4中任一项所述的3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯壳聚糖凝胶剂的方法，其特征在于该方法步骤如下 将3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯、甘油、卵磷脂、胆固醇加入到溶剂中，在50 60°C搅拌溶解后，加入灭菌去离子水总量的三分之ニ，高剪切匀乳机中剪切3次，得到均匀的乳液，得纳米乳； 然后降至室温； 向纳米乳中加入壳聚糖和透皮促进剂，搅拌均匀； 再缓慢滴加胶凝剂，调节PH值为6. 0 6. 5，搅拌充分后，加入剰余的灭菌去离子水，以1200rpm的速度搅拌完成初混，然后再转入均质机中进行匀质混合，即得产品3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯壳聚糖凝胶剂。
全文摘要
本发明公开了一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法。所制凝胶剂是以3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯为有效成分，将卵磷脂和胆固醇，在溶剂的共同作用下使药物乳化均匀分散于去离子水中，再以壳聚糖为主要辅料，辅以甘油、透皮促进剂、凝胶剂制得。所制凝胶剂具有稳定性高、皮肤渗透性强、成膜性好和粘附力强的特点；本发明的制备方法是将药物制备成纳米乳，再将纳米乳吸附于壳聚糖上，最终制得壳聚糖凝胶剂；该方法具有操作简单易行、反应条件温和等特点；透皮实验表明3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂较原药的12h渗透能力提高70倍。本发明所制3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂可用于治疗牛皮癣、特异性皮炎等。
文档编号A61K9/06GK102657602SQ20121015999
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月22日 优先权日2012年5月22日
发明者张越, 魏爽 申请人:河北科技大学