Trgd肽修饰的咔啉并六氢吡嗪-1,4-二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了通式1的(R代表Thr-Arg-Gly-Asp-Val，Thr-Arg-Gly-Asp-Phe和Thr-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与TRGD肽的三种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表OH)，公开了它们的制备方法，还公开了它们的体外抗血小板聚集作用，进一步公开了它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本发明的通式1的(R代表Thr-Arg-Gly-Asp-Val，Thr-Arg-Gly-Asp-Phe和Thr-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与TRGD肽的三种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表OH)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。
【专利说明】TRGD肽修饰的咔啉并六氢吡嗪-1 ’ 4- 二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及通式I 代表的(R 代表 Thr-Arg-Gly-Asp-Val, Thr-Arg-Gly-Asp-Phe 和Thr-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪_1，4_ 二酮与RGD肽的三种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表0H)，涉及它们的制备方法，还涉及它们的体外抗血小板聚集作用，进一步涉及它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本发明的通式I的(R代表 Thr-Arg-Gly-Asp-Val, Thr-Arg-Gly-Asp-Phe 和 Thr-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢批嗪-1，4-二酮与R⑶肽的三种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表0H)具有良好的抗血
栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。本发明属于生物医药领域。
[0002]
【权利要求】
1.通式I 的四种化合物，式中 R 为 OH，Thr-Arg-Gly-Asp-Val, Thr-Arg-Gly-Asp-Phe 或 Thr-Arg-Gly-Asp-Ser0
2.制备权利要求1的通式I的化合物的方法，该方法包括:(1)制备3S-1,2, 3,4-四氧-^ -咔琳_3_竣酸；(2)制备3S-1,2, 3,4-四氢-@ -咔啉-3-羧酸甲酯；(3)将3S-1,2,3,4-四氧-@ _咔琳_3_竣酸甲酯与Boc-Asp (OBzl)偶联，制得 3S-N-[Boc-Asp (OBzl) ]-1, 2, 3,4-四氢-P -咔啉 _3_ 羧酸甲酯；(4)从3S-N- [Boc-Asp (OBzl) ] -1，2，3，4-四氢-@ -咔啉-3-羧酸甲酯脱 Boc 制得的 3S-N-[Asp (OBzl) ] -1, 2, 3,4-四氧-3 -昨琳-3-竣酸甲酯盐酸盐制备(3S, 12aS) -3-节氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4_b]吲哚-1，4-二酮；(5)(35，12&5)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12&-六氢吡嗪并[1’，2’:1,6]吡啶并[3， 4-b]吲哚-1，4-二酮在四氢呋喃及甲醇中在钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12， 12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚_1，4_ 二酮-3-乙酸；(6)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1， 4- 二酮-3-乙酸和 HCl -Thr-OBzl 偶联得到(3S，12aS) -2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[I，， 2，:1,6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-OBzl ；(7)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1， 4-二酮-3-乙酰-Thr-OBzl在四氢呋喃及甲醇中钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7， 12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr ;(8)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1， 4-二酮-3-乙酸-Thr和HCl.Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzI,HCl.Arg(NO2) -Gly-Asp ( 0Bzl)-Phe-0Bzl 或 HCl *Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl 偶联制备(3S, 12aS) -2, 3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4-二酮-3-乙酰-Thr-A rg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl，(3S, 12aS) -2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[I，，2，: 1，6] 吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-OBzl 和(3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酸-Thr-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl ；(9)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]口引 哚-1，4- 二酮-3-乙酰-Thr-Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl, (3S，12aS)-2，3，6，7， 12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg(N O2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氢吡嗪并[1，，2，:1， 6]批P定并[3,4-b] 口引哚-1,4-二酮-3-乙酸-Thr-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-0 Bzl 脱保护得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4- 二酮-3-乙酰-Thr-Arg-Gly-Asp-Val, (3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氢吡嗪并 [1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-Arg-Gly-Asp-Phe 和(3S,12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[l’，2’:l，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酉先-Thr-Arg-Gly-Asp-Ser0
3.通式I 代表的化合物，式中 R 为 Thr-Arg-Gly-Asp-Val，Thr-Arg-Gly-Asp-Phe 或 Thr-Arg-Gly-Asp-Ser,在水溶液中的纳米粒径。
4.通式I 代表的化合物，式中 R 为 OH，Thr-Arg-Gly-Asp-Val, Thr-Arg-Gly-Asp-Phe 或Thr-Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血小板聚集活性。
5.通式I 代表的化合物，式中 R 为 OH，Thr-Arg-Gly-Asp-Val, Thr-Arg-Gly-Asp-Phe 或Thr-Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血栓活性。
6.权利要求1 的化合物，式中 R 为 OH，Thr-Arg-Gly-Asp-Val, Thr-Arg-Gly-Asp-Phe 或Thr-Arg-Gly-Asp-Ser，在制备抗血栓药物中 的用途。
【文档编号】A61K31/4985GK103450337SQ201210173631
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年5月29日 优先权日:2012年5月29日
【发明者】赵明, 彭师奇, 王玉记, 吴建辉, 韩爽 申请人:首都医科大学