用于治疗高脂血症的双层缓释片的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗高脂血症的双层缓释片，它包括(a)速释层和(b)缓释层，其中：所述速释层包含：(a1)他汀类化合物；(a2)任选的药学上可接受的载体；所述缓释层包含：(b1)烟酸；(b2)任选的药学上可接受的载体；其中，他汀类化合物和烟酸的重量比为1-2∶25-50。
【专利说明】用于治疗高脂血症的双层缓释片
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种含有他汀类化合物和烟酸的双层缓释片及其制备方法。
【背景技术】
[0002]高血脂症或血脂的升高主要是指血清中的胆固醇或甘油三酯增高，或者两者都增高。高血脂症是导致冠心病和中风的主要原因，而冠心病及中风等心血管疾病又是威胁人类健康的三大杀手之一。随着我国老龄化人口的增多及生活水平的提高，特别是饮食的改变，高血脂症病人也在增加。
[0003]目前，临床上常见的调节血脂药物主要有三类:第一类是HMG-CoA还原酶抑制剂，以降胆固醇为主的他汀类；第二类为以降低甘油三酯为主的苯氧酸类，又称“贝特”类；第三类为烟酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白为主，也有一定的降胆固醇和甘油三酯的作用。这些药物虽然均具有较好的疗效，但疗效单一，不能满足患者的需求，且具有一定的不良反应，因此研究一种多疗效的复方具有重大意义。
[0004]通常，烟酸每天餐后服用三次，才能有效的控制血脂水平，用量很大，但是长期大量服用烟酸有会有很多副作用。
[0005]因此，本领域迫切需要提供一种服药次数少，疗效高然而副作用小的治疗高脂血症的制剂。
【发明内容】
[0006]本发明的目的正是提供一种施用后能快速达到有效血药浓度，并随后持续维持稳定的有效血药浓度的用于治疗高脂血症的双层缓释片。
[0007]本发明的第一方面，提供了一种用于治疗高脂血症的双层缓释片，它包括(a)速释层和(b)缓释层，其中:
[0008]所述速释层包含:
[0009](al)他汀类化合物；
[0010](a2)任选的药学上可接受的载体；
[0011]所述缓释层包含:
[0012](bl)烟酸；
[0013](b2)任选的药学上可接受的载体；
[0014]其中，他汀类化合物和烟酸的重量比为1-2: 25-50;优选1: 25_28 ;更优选I: 25。
[0015]在另一优选例中，所述(a2)任选的药学上可接受的载体与(al)他汀类化合物的重量比为 0.1-3:1 ;优选 1.2-2.1:1 ;更优选 1.4-1.8:1。
[0016]在另一优选例中，(b2)缓释材料与(bl)烟酸的重量比为0.2-1.8:1 ;优选0.2-0.4:1 ;更优选 0.25-0.35:1。[0017]在另一优选例中，所述(al)他汀类化合物的重量为20_40mg，所述(bl)烟酸的重量为 500-1000mg。
[0018]在另一优选例中，(a2)任选的药学上可接受的载体中含有三醋酸甘油酯和选自下组中的一种或多种:粘合剂、遮光剂、稀释剂、或混悬剂；(b2)任选的药学上可接受的载体为缓释材料和选自下组中的一种或多种:聚维酮、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛、丁羟基茴香醚、滑石粉、微粉硅胶、糊精、淀粉、或乳糖。
[0019]在另一优选例中，(b2)所述缓释材料选自:纤维素衍生物、丙烯酸树脂、或它们的组合。
[0020]在另一优选例中，(b2)所述缓释材料包括丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素，所述丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素的重量比为10-20: I ;较佳地，10-16.5: I;更佳地，12-14: I。
[0021]在另一优选例中，所述纤维素衍生物选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合。
[0022]在另一优选例中，所述的羟丙甲基纤维素是粘度为3-15厘泊的低粘度羟丙甲基纤维素和粘度为4000-150000厘泊的高粘度羟丙甲基纤维素的混合物；较佳地，所述的低粘度羟丙甲基纤维素和高粘度羟丙甲基纤维素的重量比为80:1至250:1，更佳地为200-220:1。
[0023]在另一优选例中，所述的丙烯酸树脂是丙烯酸乙酯与丙烯酸甲酯聚合而成，分子量为800,000,粘度为2-20mPa.s’相对密度为1.037-1.047，PH为5.5-8.6;聚合度为7000-9000 较佳地，7200-8500 ;更佳地，7200-8200。
[0024]在另一优选例中，(a2)所述的粘合剂为淀粉、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种；所述遮光剂为二氧化钛；所述的混悬剂为滑石粉；所述的稀释剂为糊精、淀粉、乳糖中的一种或几种。
[0025]在另一优选例中，所述双层缓释片中各组分具有如下所示的含量:
[0026](a)速释层(以速释层的总重量计)
[0027](al)他汀类化合物35-60% (优选41-55%)
[0028](a2)任选的药学上可接受的载体40-65% (优选45_59% )
[0029](b)缓释层(以缓释层的总重量计)
[0030](bl)烟酸 61-82% (优选 71-81%)
[0031](b2)任选的药学上可接受的载体18-39% (优选19_29%)。
[0032]在另一优选例中，所述的双层缓释片的总重量为600 - 1200mg/片，优选630 —800mg/片。
[0033]在本发明的第二方面，提供了一种制备如上所述的本发明提供的用于治疗高脂血症的双层缓释片的方法，所述方法包括步骤:
[0034](i)提供速释层物料和缓释层物料，其中
[0035]所述速释层物料包含:(al)他汀类化合物；(a2)任选的药学上可接受的载体；
[0036]所述缓释层物料包含:(bl)烟酸；(b2)任选的药学上可接受的载体；和
[0037](ii)将所述速释层物料和所述缓释层物料压制成双层缓释片。
[0038]在另一优选例中，所述(a2)任选的药学上可接受的载体用增重法提供；所述(b2)任选的药学上可接受的载体中含有缓释材料，所述缓释材料选自:纤维素衍生物、丙烯酸树月旨、或它们的组合，并且缓释材料以溶液形式提供。
[0039]在另一优选例中，所述用于治疗高脂血症的双层缓释片是采用湿法造粒压片法、干法造粒压片法、或粉末直接压片法制备的。
[0040]据此，本发明的用于治疗高脂血症的双层缓释片服药次数少，并大大减小肝毒性等副作用。
【专利附图】
【附图说明】
[0041]图1是实施例1烟酸缓释层的释放曲线。
[0042]图2是实施例2、3烟酸缓释层的释放曲线。
[0043]图3是实施例4烟酸缓释层的释放曲线。
[0044]图4是实施例5烟酸缓释层的释放曲线。
[0045]图5是实施例6烟酸缓释层的释放曲线。
[0046]图6是对比例3烟酸缓释层的释放曲线。
【具体实施方式】
[0047]本发明人经过大量摸索和深入研究，发现了一种将缓释层和速释层合二为一的双层缓释片，缓释层含有烟酸并能长时间维持血液中有效药物浓度，速释层含有他汀类药物能快速短时间发挥药效，使烟酸缓释层与他汀类药物速释层共同在体内发挥协同作用。在此基础上完成了本发明。
[0048]具体而言，本发明的缓释层采用了烟酸、丙烯酸树脂和/或羟丙基甲基纤维素的组方，并且同时将含有丙烯酸树脂和/或羟丙基甲基纤维素的溶液用作粘合剂，减少了片重；通过烟酸与丙烯酸树脂和/或羟丙甲基纤维素配合使用，达到较好的缓慢释放效果，并通过第一层包衣来控制开始的释放，使开始释放速度在要求范围内。本发明的速释层采用含有三醋酸甘油酯的辅料作为包衣材料，并且采用增重法的包衣工艺，提高了产品的稳定性和有效解决了片重均匀度的问题。
[0049]在此基础上完成了本发明。
[0050]术语说明
[0051 ] 本发明中，术语“他汀类化合物”、“他汀类药物”可互换使用。该术语包括辛伐他汀、洛伐他汀、或其药学上可接受的盐。
[0052]本发明中，术语“烟酸”、“尼克酸”可互换使用，化学名为吡啶-3-羧酸，属B族维生素，是一种水溶性维生素，分子式=C6H5NO2，耐热，能升华。该术语还包括烟酸衍生物，例如但不限于烟酰胺、烟酸甲酯。
[0053]在本发明中，所用的他汀类药物或烟酸及其衍生物可以是市售的常规产品。
[0054]本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
[0055]本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
[0056]本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
[0057]本发明中，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的辅料，其本身不诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体，且给药后或给予保健品后没有过分的毒性。在《雷明顿药物科学》(Remington，s Pharmaceutical Sciences,Mack Pub.C0., N.J.1991 年)中可找到关于药学上可接受的载体的充分讨论。
[0058]速释层
[0059]本发明中，术语“速释层”是指含有他汀类化合物的药物释放层，其可在胃液中迅速释放出他汀类化合物或其药学上可接受的盐，从而快速达到有效血药浓度。
[0060]所述的速释层中含有(al)他汀类化合物；和(a2)任选的药学上可接受的载体；其中他汀类化合物含量以速释层的总重量计为25.0%-90.l%wt%，优选为34.4%_59.5%wt%，更优选 36.0%-55.5%wt%。
[0061]本发明速释层中，他汀类化合物的用量为20-40mg,优选20mg,40mg。
[0062]本发明的用于治疗高脂血症的双层缓释片的速释层处方中所述(a2)任选的药学上可接受的载体中必须含有三醋酸甘油酯，另外还有选自下组中的一种或多种:粘合剂、遮光剂、稀释剂、或混悬剂；其中遮光剂为二氧化钛，混悬剂为滑石粉，所述的稀释剂为糊精、淀粉、乳糖中的一种或几种，粘合剂为淀粉、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。
[0063]在本发明的优选 实施方式中，所述(a2)任选的药学上可接受的载体与他汀类化合物的重量比为0.1-3:1 ;优选1.2-2.1:1 ;更优选1.4-1.8:1ο
[0064]在胃液中，所述速释层优选在5分钟-60分钟内释放速释层中30%_100%的他汀类化合物，更优选在10分钟-60分钟内释放速释层中40%-95%的他汀类化合物，最优选15分钟-45分钟内释放速释层中50%-90%的他汀类化合物，例如但不限于，30min释放80%以上。
[0065]缓释层
[0066]本发明中，术语“缓释层”是指含有缓释阻滞材料和烟酸的药物释放层，其在体内可缓慢而持久地释放，从而维持平稳的有效血药浓度。术语“缓释阻滞材料”和“缓释材料”可互换使用，指在水溶液、缓冲液或动物体内的胃肠液中能阻止、延缓药物从制剂中释放出来的物质。
[0067]所述的缓释层中含有(bl)烟酸；和(b2)任选的药学上可接受的载体；其中烟酸含量以缓释层的总重量计为35.7-83.5wt%，优选为69.4-84.2wt%，更优选71.7-80.5wt%。
[0068]本发明缓释层中，烟酸的用量为500-1000mg，优选500mg，750mg，lOOOmg。
[0069]本发明双层缓释片缓释层中的缓释材料选自:纤维素衍生物、丙烯酸树脂、或它们的组合；优选丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素的组合，所述丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素的重量比为10-20: I;较佳地，11-18: I ;更佳地，12.5-16.7: I。
[0070]所述的丙烯酸树脂是聚合度为7000-9000 ;较佳地，7200-8500 ;更佳地，7200-8200。
[0071]所述的羟丙甲基纤维素是粘度为3-15厘泊的低粘度羟丙甲基纤维素和粘度为4000-150000厘泊的高粘度羟丙甲基纤维素的混合物；较佳地，所述的低粘度羟丙甲基纤维素和高粘度羟丙甲基纤维素的重量比为80:1至250:1，更佳地为200-220:1。
[0072]在本发明的优选实施方式中，缓释层中所述缓释材料与烟酸的重量比为0.2-1.8:1 ;优选 0.2-0.4:1 ;更优选 0.25-0.35:1。
[0073]本发明的用于治疗高脂血症的双层缓释片的缓释层处方中除上述缓释材料外，还可包含其它药学上可接受的载体或赋形剂，如聚维酮、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛、丁羟基茴香醚、滑石粉、微粉硅胶、糊精、淀粉、和/或乳糖。
[0074]所述缓释层在体内优选在2-24小时内缓慢平稳释放5%_99%的烟酸，更优选在2-24小时内释放10%-95%的烟酸，最优选2-24小时内释放15%_90%的烟酸。所述双层缓释片优选可在24小时内，更优选22小时内，最优选在20小时内保持有效血药浓度。
[0075]双层缓释片
[0076]术语“双层缓释片”、“本发明的双层缓释片”或“用于治疗高脂血症的双层缓释片”可互换使用，均指包含了本发明的速释层和缓释层的制剂，其具有在体内胃液中迅速溶解释放，从而快速达到有效血药浓度，而随后在体内缓慢持续释放缓释药物活性成分，以维持平稳的有效血药浓度的效果。此外，该术语还包括了任选地包含其它镇痛抗炎活性成分，或任选地包含一个或多个其它附加的层的双层缓释制剂。
[0077]所述双层缓释片中，速释层可与缓释层上下叠放，或置于缓释层的外面，优选置于缓释层的外面。
[0078]本发明的用于治疗高脂血症的双层缓释片的总重量为600 - 1200mg/片，优选630 — 800mg/ 片。
[0079]在本发明的一个优选实施例中，提供的双层缓释片中还含有隔离层，所述隔离层在速释层和缓释层之间，其中含有缓释材料，优选的缓释材料是丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素的组合，所述丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素的重量比为0.02-2.0: I;较佳地，0.05-1.5: I ;更佳地，0.06-1.0: I。
[0080]本发明的用于治疗高脂血症的双层缓释片中，速释层中的他汀类化合物与缓释层中烟酸的重量比为1-2: 25-50 ;优选1: 25-40 ;更优选1: 25-38。
[0081](a)速释层占所述双层缓释片总重量的2-6wt%，(b)缓释层占所述双层缓释片总重量的94-98wt%，(a)与(b)的重量之和为IOOwt
[0082]在本发明的一个实施方式中，速释层占所述双层缓释片总重量的2-5wt%，优选
2.5-4.5wt% ;缓释层占所述双层缓释片总重量的95-98wt%，优选95.5-97.5wt%。在本发明的一个实施方式中，缓释层与速释层的重量比为9-25:1，优选11-23:1，更优选12-22:1。
[0083]举例而言，在本发明的优选实施方式中，用于治疗高脂血症的双层缓释片的优选配方为:
[0084]速释层中他汀类化合物及辅料的组分及含量是:(每片用量)
[0085]
辛伐他汀15-30重量份
Opadry包衣粉5-15重量份
缓释层中烟酸及辅料的组分及含量是:(每片用量)
烟酸400-600重量份[0086]
Eudragit100-170 重量份
羟丙甲基纤维素5-15重量份
其它辅料(包括聚维酮、硬脂酸、微粉硅胶、丁羟基茴香醚、滑石粉、)
5-25重量份
[0087]本发明的用于治疗高脂血症的双层缓释片的最优选的配方为:
[0088]
速释层中他汀类及辅料的组分及含量是:(每片用量)
辛伐他汀18-25重量份
Opadry (三醋酸甘油酯)包衣粉8-12重量份
缓释层中烟酸及辅料的组分及含量是:(每片用量)
烟酸450-550重量份
Eudragit (丙烯酸树脂)125-145重量份
羟丙甲基纤维素8-12重量份
其它辅料(包括聚维酮、硬脂酸、微粉硅胶、丁羟基茴香醚、滑石粉、)
6-23重量份
[0089]此外，任选地还包含一个或多个其它附加的层的用于治疗高脂血症的双层缓释片也包含在本发明的范围中。所述一个或多个附加的层选自:速释层和缓释层之间的隔离层、和/或防护薄膜包衣层。隔离层中也加入缓释材料，为避免开始的时间点释放过快。
[0090]制备工艺
[0091]本发明的用于治疗高脂血症的双层缓释片，其中的缓释层的制备工艺中将丙烯酸树脂作为粘合剂使用，最佳地是将丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素合用；速释层的制备工艺优选增重法包衣。
[0092]制备工艺的其它方面可采用本领域的常规方法。例如可采用湿法造粒压片法、干法造粒压片、粉末直接压片制备。
[0093]所述制备方法包括如下步骤:
[0094](i)提供速释层物料和缓释层物料，其中
[0095]所述速释层物料包含:(al)他汀类化合物；(a2)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；
[0096]所述缓释层物料包含:(bl)烟酸；(b2)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；和
[0097](ii)将所述速释层物料和所述缓释层物料压制成双层缓释片。
[0098]其中各物料组分的含量及比例如上文所定义。
[0099]举例而言， 在本发明的一个优选实施方式中，其具体工艺流程为:
[0100]A.缓释层的制备
[0101]1.将烟酸、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂混合，制粒；[0102]2.整粒加入硬脂酸、微粉硅胶、丁羟基茴香醚、和/或滑石粉，得到缓释层颗粒；
[0103]3.压片。
[0104]B.速释层的制备
[0105]1.将他汀类化合物、三醋酸甘油酯、二氧化钛、滑石粉、羟丙甲基纤维素混合，使成质量百分浓度为ll-22wt% (所有成分的固含量总和计)的包衣液；
[0106]2.将包衣液喷在缓释层上，使每片增重20.2-30.4毫克。
[0107]在本发明的另一个优选实施方式中，其具体工艺流程为:
[0108](I)将烟酸、Eudragit 过 60 — 100 目筛；
[0109](2)称取处方量的粘合剂(Eudragit、羟丙甲基纤维素其中的一种或两者的组合)用溶剂配制成粘合剂溶液(以Eudragit固含量计，质量百分浓度20%-40%，wt%)；
[0110](3)称取处方量的烟酸、Eudragit，加入粘合剂溶液，制粒，干燥，整理，加入处方量的其他辅料(如聚维酮、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛、丁羟基茴香醚、滑石粉、微粉硅胶、糊精、淀粉、和/或乳糖)，充分混匀，取颗粒化验；
[0111](4)旋转式压片机压片，得到烟酸缓释层；
[0112](5)取烟酸缓释层，筛去细粉，置包衣锅内，进行第一层包衣(丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素)，隔离层；
[0113](6)取出(5)进行溶出情况测定；
[0114] (7)称取速释层处方量的他汀类化合物及相关辅料(包括三醋酸甘油酯和选自下组中的一种或多种:粘合齐?、遮光齐?、稀释齐?、或混悬剂)，用溶剂(例如但不限于，甲醇，水其中的一种或两者不同比例的组合)配制成5wt% - 20wt% (质量百分浓度，以所加入成分的固含量总和计)的混悬液备用；
[0115](8)用上述混悬液对(5)进行喷雾包衣，喷雾完毕后再继续进行短时间鼓风干燥；
[0116](9)取出包衣片，化验他汀类化合物含量；
[0117](10)防护薄膜衣:对(8)进行薄膜包衣，其由羟丙甲基纤维素与聚乙二醇混合制成；和
[0118](11)包衣完毕，取出包衣片，固化，包装，全检。
[0119]上述的步骤(5、6、9、10、和/或11)不是必须步骤，只是为了获得更佳效果。
[0120]本发明的用于治疗高脂血症的双层缓释片的优点在于:
[0121]因此，本发明中，将烟酸设计为缓释部分，烟酸在24小时内均匀、缓慢、持续的释放，每日仅需服药一次，患者顺应性好；同时缓释过程使烟酸在体内的两条代谢途径得到了平衡，从而降低了皮肤潮红及肝毒性等不良反应。将他汀类化合物设计为速释部分，既能使各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大限度发挥药效，有可降低毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人吧、服药次数；适用于治疗高血脂症。
[0122]实施例
[0123]以下通过实施例对本发明进行进一步的描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制备厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0124]除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0125]下述实施例中使用的药用薄膜包衣预混辅料购自温州小伦包衣技术有限公司，型号:WXL1105023 ;配方中主要成分:二氧化钛、滑石粉、羟丙甲基纤维素、三醋酸甘油酯等购自湖南九典制药有限公司
[0126]Eudragit购自上海德固赛有限公司
[0127]蓝色Opadry包衣粉购自温州小伦包衣技术有限公司
[0128]实施例1
[0129]烟酸缓释层的制备(1000片量)
[0130]处方:
[0131]烟酸缓释层处方:
[0132]烟酸500g
[0133]Eudragit 138g
[0134]聚维酮12.5g
[0135]滑石 粉3g
[0136]硬脂酸6g
[0137]制备工艺:
[0138]烟酸缓释层的制备工艺:
[0139]称取处方量的烟酸，置湿法制粒机中，加入Eudragit与聚维酮制成的粘合剂，制粒，干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸、滑石粉，充分混合均匀，得烟酸缓释层颗粒，压片。
[0140]取本品，照释放度测定法(中国药典2010版第二部附录X D第一法)采用溶出度测定法第一装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。在1、3、6、9、12、20小时时取样，分别取溶液5ml，滤过，并立即在操作容器中补充已预热至37°C的水5ml。取续滤液采用紫外分光光度法测定，结果表明，Eudragit有缓释特性，烟酸片缓释效应明显。
[0141]实施例2
[0142]烟酸缓释层的制备(1000片量)
[0143]处方:
[0144]烟酸500g
[0145]Eudragit 135g
[0146]羟丙甲基纤维素IOg
[0147]硬脂酸1.5g
[0148]微粉硅胶4.2g
[0149]丁羟基茴香醚0.8g
[0150]制备工艺:
[0151]称取处方量的烟酸、羟丙甲基纤维、Eudragit充分混匀，制粒，干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸、微粉硅胶、丁羟基茴香醚，充分混合均匀，得烟酸缓释层颗粒，压片。
[0152]释放度测定方法:
[0153]取本品，照释放度测定法(中国药典2010版第二部附录X D第一法)采用溶出度测定法第一装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。在1、3、6、9、12、20小时时取样，分别取溶液5ml，滤过，并立即在操作容器中补充已预热至37°C的水5ml。取续滤液采用紫外分光光度法测定，结果表明，Eudragit、羟丙甲基纤维素有明显的缓释特性，烟酸片缓释效应明显。
[0154]实施例3
[0155]双层缓释制剂的制备(1000片量)
[0156]处方:
[0157]烟酸500g
[0158]Eudragit 135g
[0159]羟丙甲基纤维素IOg
[0160]硬脂酸1.5g
[0161]微粉硅胶4.2g
[0162]丁羟基茴香醚0.8g
[0163]辛伐他汀速释层处方:
[0164]辛伐他汀20g
[0165]蓝色Opadry 包衣粉 10.34g
[0166]制备工艺:
[0167]烟酸缓释层的制备工艺如实施例2。
[0168]辛伐他汀速释层制备工艺
[0169]辛伐他汀和蓝色Opadry包衣粉混合均匀，加水制成浓度为18%的包衣液，喷在烟酸缓释层上，包薄膜衣，得辛伐他汀速释层。含量均匀度测定，释放度测定。
[0170]辛伐他汀含量均匀度测定方法:
[0171]取本品I片，照2010版药典辛伐他汀片项下含量均匀度测定法，置IOOml量瓶中，加混合溶液[乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节PH值至4.0) (8:2)]适量，充分振摇使辛伐他汀溶解，用混合溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，用高效液相色谱法测定。结果表明，本品含量均匀度符合要求。
[0172]辛伐他汀溶出度测定方法:
[0173]取本品，照释放度测定法(中国药典2010版第二部附录X C第二法)采用溶出度测定法第一装置，以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01%磷酸二氢钠缓冲溶液(用50%氢氧化钠溶液调节pH7.0)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。经30，60分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。用高效液相色谱法测定。结果表明，辛伐他汀I小时速释效应明显。
[0174]实施例4
[0175]双层缓释制剂的制备(1000片量)
[0176]处方:
[0177]烟酸500g
[0178]Eudragit 135g
[0179]羟丙甲基纤维素IOg
[0180]滑石粉3.8g
[0181]微粉硅胶3.4g
[0182]辛伐他汀速释层处方:[0183]辛伐他汀20g
[0184]蓝色Opadry 包衣粉 11.34g
[0185]制备工艺:
[0186]称取处方量的烟酸、羟丙甲基纤维素充分混匀，加入20wt%浓度(烟酸与羟丙甲基纤维素的质量总和计)的Eudragit作为粘合剂，高效湿法制粒，流化床干燥，整粒，加入处方量的滑石粉、微粉硅胶，充分混合均匀，得烟酸缓释层颗粒，压片。
[0187]辛伐他汀速释层制备工艺如实施例3。
[0188]结果表明:烟酸片缓释效应明显，辛伐他汀I小时速释效应明显。
[0189]实施例5
[0190]双层缓释制剂的制备(1000片量)
[0191]烟酸缓释层处方:
[0192]烟酸500g
[0193]Eudragit 135g
[0194]羟丙甲基纤维素IOg [0195]滑石粉4g
[0196]微粉硅胶3.4g
[0197]隔离层处方:
[0198]Eudragit 3.6g
[0199]羟丙甲基纤维素6g
[0200]辛伐他汀速释层处方:
[0201]辛伐他汀20g
[0202]蓝色Opadry 包衣粉 11.34g
[0203]制备工艺:
[0204]烟酸缓释层制备工艺如实施例4。
[0205]隔离层包衣工艺:
[0206]Eudragit与羟丙甲基纤维素混合均匀，加热水制成浓度为18.6%的包衣液，喷在烟酸缓释层上，包薄膜衣，得包隔离层的烟酸缓释片。含量均匀度测定，释放度测定。
[0207]辛伐他汀速释层制备工艺如实施例3。
[0208]结果表明:烟酸缓释片剂，经过包隔离层后，含辛伐他汀的薄膜衣包衣，可以控制药物的释放。具有明显的缓释特性。辛伐他汀I小时速释效应明显。
[0209]实施例6
[0210]双层缓释制剂的制备(1000片量)
[0211]烟酸缓释层处方:
[0212]烟酸500g
[0213]Eudragit 135g
[0214]羟丙甲基纤维素IOg
[0215]滑石粉4g
[0216]微粉硅胶3.4g
[0217]隔离层处方:[0218]Eudragit 3.6g
[0219]羟丙甲基纤维素3.6g
[0220]辛伐他汀速释层处方:
[0221]辛伐他汀20g
[0222]蓝色Opadry 包衣粉 11.34g
[0223]防护薄膜衣包衣处方:
[0224]羟丙甲基纤维素6.1g
[0225]聚乙二醇0.8g
[0226]制备工艺:
[0227]烟酸缓释层制备工艺如实施例4。
[0228]隔离层包衣工艺如实施例5。
[0229]辛伐他汀速释层制备工艺如实施例3。
[0230]防护薄膜衣包衣工艺: [0231]羟丙甲基纤维 素加入含有聚乙二醇的水溶液，制成浓度为22%的包衣液，喷在得到的包衣片上，得到复方缓释制剂。
[0232]结果表明:烟酸缓释片剂，经过包隔离层后，含辛伐他汀的薄膜衣包衣，防护薄膜衣后，可以控制药物的释放，其中烟酸有明显的缓释特性，辛伐他汀有良好的速释效果。
[0233]对比例I
[0234]和其他通常包衣粉对比
[0235]含有表1中列举的应用不同配方的包衣粉包衣的制剂通过重复实施例5的步骤制得。
[0236]药用薄膜包衣预混辅料I (配方中主要成分:二氧化钛、滑石粉、羟丙甲基纤维素、三醋酸甘油酯等)
[0237]包衣粉2 (成分二氧化钛、乳糖、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇)、
[0238]包衣粉3 (成分二氧化钛、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素)
[0239]表1不同包衣粉影响因素试验结果
[0240]
【权利要求】
1.一种用于治疗高脂血症的双层缓释片，它包括(a)速释层和(b)缓释层，其中: 所述速释层包含: (al)他汀类化合物； (a2)任选的药学上可接受的载体； 所述缓释层包含: (bl)烟酸； (b2)任选的药学上可接受的载体； 其中，他汀类化合物和烟酸的重量比为1-2: 25-50;优选1: 25-28;更优选1: 25。
2.如权利要求1所述的用于治疗高脂血症的双层缓释片，其特征在于，所述(a2)任选的药学上可接受的载体与(al)他汀类化合物的重量比为0.1-3:1 ;优选1.2-2.1:1 ;更优选 1.4-1.8:1。
3.如权利要求1所述的用于治疗高脂血症的双层缓释片，其特征在于，(b2)缓释材料与(b I)烟酸的重量比为0.2-1.8:1 ;优选0.2-0.4:1 ;更优选0.25-0.35:1。
4.如权利要求1-3任一项所述的用于治疗高脂血症的双层缓释片，其特征在于，所述(al)他汀类化合物的重量为20-40mg，所述(bl)烟酸的重量为500_1000mg。
5.如权利要求1-3任一项所述的用于治疗高脂血症的双层缓释片，其特征在于，(a2)任选的药学上可接受的载体中 含有三醋酸甘油酯和选自下组中的一种或多种:粘合剂、遮光剂、稀释剂、或混悬剂；(b2)任选的药学上可接受的载体为缓释材料和选自下组中的一种或多种:聚维酮、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛、丁羟基茴香醚、滑石粉、微粉硅胶、糊精、淀粉、或乳糖。
6.如权利要求5所述的用于治疗高脂血症的双层缓释片，其特征在于，(b2)所述缓释材料选自:纤维素衍生物、丙烯酸树脂、或它们的组合。
7.如权利要求6所述的用于治疗高脂血症的双层缓释片，其特征在于，(b2)所述缓释材料包括丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素，所述丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素的重量比为10-20: I ;较佳地，10-16.5: I;更佳地，12-14: I。
8.如权利要求1所述的用于治疗高脂血症的双层缓释片，其特征在于，所述双层缓释片中各组分具有如下所示的含量: (a)速释层(以速释层的总重量计) (al)他汀类化合物35-60% (优选41-55%) (a2)任选的药学上可接受的载体40-65% (优选45-59%) (b)缓释层(以缓释层的总重量计) (bl)烟酸 61-82% (优选 71-81%) (b2)任选的药学上可接受的载体18-39% (优选19-29%)。 在另一优选例中，所述的双层缓释片的总重量为600 — 1200mg/片，优选630 — 800mg/片。
9.制备权利要求1-8任一项所述用于治疗高脂血症的双层缓释片的方法，所述方法包括步骤: (i)提供速释层物料和缓释层物料，其中 所述速释层物料包含:(al)他汀类化合物；(a2)任选的药学上可接受的载体；所述缓释层物料包含:(bl)烟酸；(b2)任选的药学上可接受的载体；和 (?)将所述速释层物料和所述缓释层物料压制成双层缓释片。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述(a2)任选的药学上可接受的载体用增重法提供；所述(b2)任选的药学上可接受的载体中含有缓释材料，所述缓释材料选自:纤维素衍生物、丙烯酸树 脂、或它们的组合，并且缓释材料以溶液形式提供。
【文档编号】A61K31/455GK103462923SQ201210186909
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年6月7日 优先权日:2012年6月7日
【发明者】胡志彤, 高发红 申请人:上海诺成药业股份有限公司