专利名称：噁唑烷酮抗生素的制作方法
噁唑烷酮抗生素本申请是申请日为2008年4月11日，申请号为200880011814. 8，申请人为埃科特莱茵药品有限公司，名称为“噁唑烷酮抗生素”的专利申请的分案申请。
技术领域：
本发明是关于新颖的抗生素衍生物，含有它们的药物抗细菌组合物，及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药剂中的用途。这些化合物为有效抵抗多种人类与兽医病原的有用抗微生物剂，所述病原包括其中特别是革兰阳性与革兰阴性需氧与厌氧菌及分枝杆菌属。
背景技术：
抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，以产生基于遗传的抗药性机 制。现代医药与社会经济行为通过产生供病原微生物缓慢生长的状况(例如在人造关节中)及通过支持长期宿主储器(例如在受到免疫伤害的病患中)恶化了抗药性发展的问题。在医院环境中，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌属及铜绿假单胞菌在菌种数目上的增加，感染的主要来源正逐渐变成多重抗药性，因此如果不是不可能治疗，也是难以治疗-金黄色葡萄球菌对3-内酰胺类、喹啉酮类具抗药性，并且现在甚至对万古霉素具抗药性；-肺炎链球菌开始对青霉素或喹啉酮抗生素具有抗药性，以及甚至开始对新颖的大环内酯类具有抗药性；-肠球菌属对喹啉酮与万古霉素具有抗药性，且P-内酰胺抗生素不能抵抗这些菌种；-肠杆菌科对头孢菌素与喹啉酮具有抗药性；-铜绿假单胞菌对P-内酰胺与喹啉酮具有抗药性。其它新出现的生物体，例如不动杆菌属或艰难梭菌，其已在以目前使用的抗生素治疗期间被选择，在医院环境中渐变成一项实际问题。此外，会造成持久感染的微生物正逐渐被认为是导致严重慢性疾病的病因剂或辅因子，所述疾病为例如消化系统溃疡或心脏疾病。某些抗细菌剂可从WO 2006/081289中知道，但这些药剂不含有嘧唑烷二酮(oxazolidinone)部份基团。其它抗细菌剂公开在WO 2002/050040中，但在这些药剂中，哌嗪环并不直接连结至喹啉类似物部份。对某些中枢神经系统具有作用的某些唑啶酮衍生物是得知自EP0300272。
发明内容本发明的不同具体实施方式
将在后文提出I)本发明的第一项具体实施方式
是关于式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，
权利要求
1.一种式(In)化合物，
2.根据权利要求I所述的式(In)化合物,其中， R6表示氢；B表示CH ；D表示NRc ；E表示CH2' CO或CH2CH2 ;R2、R3、R4与R5各表示H，且Rc表示H或(C1-C4)烷基，或Rc、R3、R4及R5各表示H，且R2表示选自羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基及羧基；m表示整数I,且n表示整数0 ;或B表示CH ；D表示*_CH (Rd)-N(Re)-,其中星号表示连接至B的键；E表示CH2或CO ；Rd、R2、R3、R4及R5各表示H，且Re表示H或(C1-C4)烷基，或Rd、Re、R3、R4及R5各表示H，且R2表示轻基；m表示整数I,且n表示整数0 ;或 B表示CH，D表示*-C0NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH2，R2、R3、R4及R5各表示H, m表示整数I,且n表示整数0 ;或 B表示CH，D表示NH，E表示CH2或CO，R2、R3及R5各表示H，且R4表示羟甲基，m表示整数0，且n表示整数I ;且 G表示未取代的苯基，在位置3或4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C1-C4)烧基、(C1-C4)烧氧基、氣烧基、氣烧氧基、氛基、齒素及-NRniRn2 ； 或 G表示在位置5上被单取代的吡啶-2-基，其中所述取代基选自(C1-C4)烷基与氟烷基；或 G表示6，7- 二氢-[I, 4] 二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或 G表示选自以下的基团
3.根据权利要求I所述的式(In)化合物，所述化合物具有式(IN-P1)，
4.根据权利要求I所述的式(In)化合物，其中U、W及X中的两个表示N，而其余及V各表示CH，或在X的情况中表示CRa ;其中Ra表示氢或氟； 或所述化合物的盐。
5.根据权利要求I所述的式(In)化合物,其中A表示N;且B表示CH ；D表示NRc ；E表示CH2' CO或CH2CH2 ;R2、R3、R4与R5各表示H，且Rc表示H或(C1-C4)烧基；111表示整数I,且n表示整数O ;或B表示CH ；D表示*_CH (Rd)-N(Re)-,其中星号表示连接至B的键；E表示CH2或CO ；Rd、R2、R3、R4及R5各表示H，且Re表示H或(C1-C4)烷基；m表示整数1，且n表示整数O ;或 B表示CH，D表示*-CONH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH2，R2、R3、R4及R5各表示H, m表示整数I,且n表示整数O ; 或所述化合物的盐。
6.根据权利要求I至5中任意一项所述的式(In)化合物，其中R2、R3、R4及R5各表示H； 或所述化合物的盐。
7.根据权利要求1、2或4至6中任意一项所述的式(In)化合物，其中E表示CH2或CH2CH2 ； 或所述化合物的盐。
8.根据权利要求I至7中任意一项所述的式(In)化合物，其中G表示在位置4被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烧氧基、氣烧基、氣烧氧基及齒素； 或所述化合物的盐。
9.根据权利要求1、2或4至7中任意一项所述的式(In)化合物，其中， G表示6，7- 二氢-[I, 4] 二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或 G表示选自以下的基团
10.根据权利要求1、2或4至7中任意一项所述的式(In)化合物，其中G表示2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基、3-氧代-3，4_二氧-2H-苯并[1，4]喔嚷-6-基、3_氧代_3，4-二氧-2H-卩比唳并[3，2_b] [I, 4] 3恶嗪-6-基或2-氧代-1，2- 二氢-喹啉-7-基； 或所述化合物的盐。
11.根据权利要求6所述的式(In)化合物，所述化合物选自 (S)-3-(2, 3- 二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(S)-I-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺； (S)-3-(2, 3- 二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(R)-I-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺； (S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(R)-I-(6-甲氧基_[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺； (S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(S)-I-(6-甲氧基_[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺； 6-((R)-5-{[ (S)-I-(3-氟-6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘-4-基)_吡咯烷_3_基氨基]-甲基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 6-((R)-5-{[ (S)-I-(3-氟-6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘-4-基)_吡咯烷_3_基氨基]-甲基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R)-3-(2，3-二氢-苯并[1,4] 二嘌英-6-基)-5-{[⑶-1-(3-氟-6-甲氧基 _[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮； (R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[⑶-1-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘_4_基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮； (R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[ (R)-I-(6-甲氧基 _[1，5] 二氮杂萘 _4_ 基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮； 6-((R)-5-{[ (S)-I-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]哫嗪-3-酮； 6-((R)-5-{[ (S)-I-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 6-((R)-5-{[ (R)-I-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 6-((R)-5-{[ (R)-I-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]哓嗪-3-酮； (3R*, 4S*)-l-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-4-{[ (S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸乙基酯； (3R*，4S*)-l-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-4-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸； 6-((R)-5-{[(3R*，4R*)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基 _[1，5] 二氮杂萘 _4_ 基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2_氧代-喊、唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6-(0 )-5-{[(31 *，41 *)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘 _4_ 基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2_氧代恶唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R) -3-(2, 3-二氢-苯并[1,4] 二口恶英-6-基)-5-{[(3辟，41 *)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}_噁唑烷-2-酮； (S)-3-(2, 3- 二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(3R, 5S)-5-羟甲基-I-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；6-((R)-5-{[(3R，5S)-5-羟甲基-1-(6-甲氧基 _[1，5] 二氮杂萘 _4_ 基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2_氧代-。恶唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 6- [ (R) -5- ({[I- (6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺； (S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺； 6- [ (R) -5- ({[4-羟基-I- (6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷_3_基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 1-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺； 1-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1,4] 二嗔英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺； 6-(5-{2-[(S)-I-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-乙基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 6-(5-{2-[(R)-I-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-乙基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R)-3-(2, 3-二氢-苯并[1,4] 二噁英-6-基)-5-({[(S)-l-(6-甲氧基 _[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}_甲基)_噁唑烷-2-酮； 6-[(R)-5-({[I-(6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 6- [ (R) -5- ({[3-羟基-I- (6-甲氧基-[I，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷_3_基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 6-((S)-5-{[ (S)-I-(3-氟-6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘-4-基)_吡咯烷_3_基氨基]-甲基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 6-[ (R) -5- ({[ (R)-I-(6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 6-[ (R) -5- ({[⑶-I- (6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-5-{[ (S)-I-(3-氟-6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基} -3- (4-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮； (R) -3- (4-乙氧基-苯基)-5- {[⑶-I- (3-氟-6-甲氧基-[1，5] 二氮杂萘_4_基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮； (R)-3-(4- 二氟甲氧基-苯基)-5-{[(S)-l-(3-氟-6-甲氧基_[1，5] 二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮； 6- ((R) -5- {[⑶-I- (6-甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 6-[(R)_5-({[⑶-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2_氧代-噃唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 6- ((R) -5- {L (R)-I-(6-氟-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基} -2-氧代-呓唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 4-((R)-3-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-I-基)-喹啉-6-腈；和 6-((R)_5-{[(3S，4S)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基 _[1，5] 二氮杂萘 _4_ 基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 或所述化合物的盐。
12.一种医药组合物，该组合物含有根据权利要求I至11中任一项所述的式(IN)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，及至少一种治疗上惰性赋形剂。
13.根据权利要求I至11中任意一项的式(IN)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药物中的用途。
全文摘要
本发明是关于式(I)化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途，其中U、V、W、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、D、E、G、m及n均如说明文中所定义。某些式(I)化合物为新颖的并且也为本发明的一部份。
文档编号A61K31/5383GK102746296SQ20121020902
公开日2012年10月24日 申请日期2008年4月11日 优先权日2007年4月11日
发明者丹尼尔·比尔, 乔治·吕迪, 克里斯蒂安·哈伯舒兰, 吉恩-菲利普·苏里维特, 科内丽亚·扎姆布朗恩·埃科林 申请人:埃科特莱茵药品有限公司