用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及该组合物在治疗眼部疾病中的应用的制作方法
【专利摘要】用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及该组合物在治疗眼部疾病中的应用。属于医药【技术领域】。该用于治疗眼底黄斑水肿的组合物按重量百分比包括：0.4%~71%的(a)多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0%~97%的(c)泛醌或泛醇，0%~87%的(d)二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。该组合物可用于改善病人视力稳定眼压和减少眼部各类炎症，如眼底黄斑水肿等眼病。本发明用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及治疗方法可预防、稳定、控制或治疗眼底黄斑水肿，增强眼底健康。同时还能稳定眼压，保持或改善视力，减轻各种眼部疾病或因眼部手术造成的黄斑水肿以及炎症。也治疗糖尿病并发症，促进血液微循环，改善肝功能。
【专利说明】用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及该组合物在治疗眼部疾病中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种用于治疗眼部疾病的组合物及该组合物在治疗眼部疾病中的应用。
【背景技术】
[0002]目前在中国成年尤其是老年人中引起失明和视力障碍的主要疾病有白内障，老年眼底黄斑病变，近视性眼底黄斑病变，还有青光眼。糖尿病人的并发症在相当一部分人中体现在眼部，导致视力模糊，甚至失明。在欧美地区，引起失明的主要疾病有老年眼底黄斑病变，青光眼，白内障，和糖尿病性视网膜病。关节炎，心脏病和视力减退是给年过七十的人们中直接造成日常生活及活动障碍的三大疾病。根据预测，到2020年，将有近六百万的美国人失明或弱视。
[0003]液体或蛋白质的沉积物在眼底黄斑上下的积累，眼底黄斑水肿就会发生，使眼底黄斑变厚并肿胀起来。它改变了视网膜细胞功能，促发炎症造成视力丧失。眼底黄斑水肿可能发生在视网膜细胞内或细胞外。细胞外液体的积累更经常发生，临床发现更多。它与血管-视网膜屏蔽的改变有直接关系。
[0004]引起眼底黄斑水肿的疾病的原因之一是视网膜静脉堵塞，包括视网膜主静脉或分支静脉堵塞。视网膜静脉堵塞的特征是视网膜静脉膨胀肿大，继发的视网膜内出血，以及因血管堵塞，供血不足而造成视网膜缺血。
[0005]有几种方法用来控制视网膜主静脉堵塞。其中格栅状光凝法的效果较差。玻璃体内注射激素可能会引起白内障、高眼压等一系列严重不良副作用。血管内皮生长因子抗体的玻璃体内注射目前副作用相对小一些。对眼底黄斑水肿的控制具有一定前景。可是有大约百分之三十的黄斑水肿患者对血管内皮生长因子抗体的玻璃体内注射反应并不明显。另外，玻璃体内注射属于“有创性”方法，需专业眼外科医生操作，费用昂贵。更重要的是其主要作用是控制病情却不能治愈，患者需定期反复接受玻璃体内注射。这种定期注射治疗常常是需要坚持终生来维持病情的，给患者带来很多不便。
[0006]糖尿病引起的黄斑部水肿使视网膜中部的黄斑部增厚，是在糖尿病患者中引起失明的最常见病症。糖尿病性黄斑部水肿病人在糖尿病患者中占了大约百分之十四。糖尿病性黄斑部水肿的发生与糖尿病视网膜病变的程度轻重和病变持续的时间长短有紧密联系。糖尿病视网膜病变是因内血管-视网膜屏蔽被破坏而造成的，导致血浆中物质渗漏到视网膜周围。黄斑部水肿或微血管缺血会直接危害中心视力。
[0007]患有二型糖尿病五年左右的人群中，有百分之十出现黄斑部水肿。患有二型糖尿病长达二十年的患者中，出现黄斑部水肿的机率会增加到百分之三十以上。患有一型糖尿病五年左右的人群中出现黄斑部水肿的机率相对较低，但在患有一型糖尿病长达二十年的患者中，黄斑部水肿的机率也会增加到百分之三十以上。患者中用胰岛素的出现黄斑部水肿的机率更高。光凝固术是控制糖尿病引起的黄斑部水肿的标准治疗方法。但光凝固术对很多病人疗效欠佳。目前的治疗方法还有玻璃体内注射激素。但众所周知，这样的治疗法会有副作用，例如可能引起眼压增高是其中之一。
[0008]在糖尿病引起的黄斑部水肿患者的玻璃体内的内皮生长因子含量相对高。因此用玻璃体内的内皮生长因子抗体来治疗成为普遍的治疗糖尿病引起的黄斑部水肿的方法。但长期重复性的玻璃体内注射会增加感染性眼内炎发生几率，成为玻璃体内注射的一大弊病。
[0009]在工业化的国家中，引起中央区视力失明或低视力的最主要疾病就是老年眼底黄斑病变，也叫退行性病变。在美国，近一千万人口患有老年眼底黄斑病变，其中近两百万人患有后期老年眼底黄斑病变，也叫做湿性老年眼底黄斑病变。另外一种是干性老年眼底黄斑病变，属于早期阶段的黄斑病变。干性老年眼底黄斑病变主要是因人的衰老黄斑组织变薄和色素斑点沉积在黄斑部这两个因素所造成。
[0010]除了以上所述的几种疾病以外，其他疾病如青光眼等，某些眼部手术，药物，也可能引起黄斑水肿。对于糖尿病或高血压病人，首先可行的方法是系统性治疗其糖尿病和高血压，以减少该疾病对于眼底的进一步破坏。例如口服药物。但系统性治疗后，口服治疗视网膜疾病的药物，其有效组分能进入视网膜的生物利用度较低。另外活性组分在视网膜需要达到一定量才能发挥治疗效果，为此口服的剂量需要增高，如果药物有副作用当用量大时，就可能引起对全身的不良影响。
【发明内容】
[0011]本发明为了克服【背景技术】中存在的缺陷，而提供一种用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及该组合物在治疗眼部疾病中的应用。本发明开发了一个新的方向，用对全身具有营养保健作用又没有副作用的成分、以最佳配比，达到治疗眼底黄斑水肿的的目的。
[0012]该用于治疗眼底黄斑水肿的组合物按重量百分比包括:0.4%~71%的(a)多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0%~97%的(C)泛醌或泛醇，0%~87%的(d) 二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。
[0013]所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物按重量百分比包括:0.4%~71%的(a)多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0.6%~97%的(c)泛醌或泛醇，0.15%~87%的(d) 二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。
[0014]所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物包括:25~800毫克的(a)多酚类化合物，25~1800毫克的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0-1000毫克的(c)泛醌或泛醇，d) 0-2000毫克的二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。
[0015]所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物还包括0-1000 IU的维生素Α、0-ιοοο毫克的维生素Β、0-2000毫克的维生素C、(T5000 IU的维生素D及0-800 IU的维生素E、0~40毫克的锌、0-900毫克的镁、0-500毫克的类叶红素物质。
[0016]述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于改善病人视力稳定眼压和减少眼部各类炎症。
[0017]所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于治疗眼底黄斑水肿。
[0018]所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于治疗病人有由于糖尿病，高血压，血管疾病包括动脉硬化，各类眼疾，癌症，眼底血管疾病，某些罕见病，吸烟或眼睛手术引起的眼底黄斑水肿以及其他眼部疾病，所述的眼底血管疾病包括中心视网膜静脉堵塞，视网膜分支静脉堵塞，老年眼底黄斑退行性病变，青光眼或几种病的结合。
[0019]所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物摄入体内的途径为口服、滴眼、玻璃体内注射、静脉点滴、皮肤外用、不经过肠道、腹膜内、舌下或植入体内。
[0020]所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物摄入体内的日剂量为:3(T300mg原华青素、3(T600mg硫辛酸、5(T300mg泛醌、10(Tl500毫克二十二碳六烯酸或其乙酯,和/或二十
碳五烯酸或其乙酯。
[0021]所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物进一步给病人加上医疗有效剂量的消炎制剂，消炎药为口服制剂，滴眼剂，膏剂或透皮贴剂，或进一步给病人加用内皮生长因子抗体类组合物，或进一步包括激光凝固法治疗方案。
[0022]本发明具有如下有益效果:
本发明用于治疗眼底黄斑水肿的组合物及治疗方法可预防、稳定、控制或治疗眼底黄斑水肿，增强眼底健康。同时还能稳定眼压，保持或改善视力，减轻各种眼部疾病或因眼部手术造成的黄斑水肿以及炎症。也治疗糖尿病并发症，促进血液微循环，改善肝功能。
【专利附图】
【附图说明】
[0023]图1为左眼患有眼底黄斑水肿病人在没有服用该发明的组合物时的眼底光学相干断层扫描(OCT)照片。
[0024]图2为同一个病人服用本发明的组合物后的眼底光学相干断层扫描(OCT)照片。【具体实施方式】
[0025]本实施方式提供了一种治疗眼底黄斑水肿的组合物，其中需含有(a)多酚类化合物，(b)硫辛酸，二氢硫辛酸，或它的盐类或酰胺化合物，(C)泛醌或泛醇，(d) 二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物。
[0026]多酚物质是一个或多个原花青素聚合体。同时组合混合物可以包括下列维生素:A，B, C，D，E中的一种或其几个维生素的混合物。该组份可进一步含有矿物质，例如锌，镁的氧化物，或其盐类，可以是其中一个，也可以二者结合。在某些情况下，该组分含有药学上可接受的载体物质。
[0027]在一个具体例子中，该发明组分为25-800毫克花青素聚合体，25-1800毫克硫辛酸，0-2000毫克二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物，0-1000毫克泛醌；在另一个具体例子中，30-300毫克原华青素聚合体，30-600毫克硫辛酸，100-1500毫克二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物，和50-300毫克泛醌。
[0028]该组分可以做成片剂，胶囊或口服液体。
[0029]该发明的另一实施例子，仅含有有效剂量的下列组分(a)多酚化合物，(b)硫辛酸，或硫辛酸盐，或硫辛酸酰胺，(C)泛醌或泛醇；(d) 二十二碳六烯酸或其乙基脂类化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯类化合物；该组成进一步还可以含有从下列维生素及矿物质中选择一种或多种:维生素A，B，C，D，E，锌的氧化物或盐，和/或镁的氧化物或盐。该组成进一步还可以含有类叶红素物质，如萜类化合物。[0030]本发明也提供了处理和控制黄斑水肿的方法。在一个实施方案中提供了维持眼底黄斑水肿防止其恶化的方法。
[0031]在另一个实施案例中，提供了对眼底黄斑水肿病人有效治疗的方法。眼底黄斑水肿的起因众多，其中包括:糖尿病，眼底血管疾病，某些药物，某些非常见疾病或个别眼睛手术造成的。其中眼底血管疾病包括了眼底中心视网膜静脉堵塞，视网膜分支静脉堵塞，老年黄斑退行性病变，青光眼，或几种病结合的综合症。
[0032]该组分引入人体的方法包括:口服，必要的话也可以玻璃体内注射，皮肤外用，静脉注射，非口服摄入，腹膜内引入，舌下或口腔引入，对于给药方式没有限制。
[0033]一个治疗方法实例，每日的剂量:30-300毫克华青素聚合体，30-600毫克硫辛酸，100-1500毫克二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物，和50-300毫克泛醌。
[0034]在某些情况下，处理、控制或治疗的方法，除了服用该组分外还包括让病人同时摄取消炎药物，该消炎药物可以是非激素类消炎药。另一些情况下，也可以是含激素的消炎药物。在某些情况下，使用前体消炎药物。消炎药可以口服，作为眼药水外用，可为膏状，透过透皮贴剂，或经过角膜，巩膜/结膜的途经。
[0035]在一个实施例子中，治疗方法在服用该组分的同时还可以包括引入血管内皮生长因子抗体，或进一步包括引入碳酸酐酶抑制剂或其前期药物。在一个实施例子中，同时引入的药物还可以包括免疫抑制剂，或它的前期药物。在一个实施例子中，治疗方法还包括眼部手术，例如镭射光凝固法或光动力学疗法。 [0036]本发明提供了数据证 明了所声明的组分能有效治疗眼底黄斑水肿以及消除相关的症状。
[0037]“有效剂量”是一个摄入或给药的数量能足以达到病人受益或理想的效果。一个有效剂量可以是一次或多次摄入，服用或敷用的剂量。在人体内的传导，或释放取决于很多变数，包括每个单元剂量使用的时间间隔，治疗物质剂的生物利用度，引入方法。可以理解，本发明的治疗药剂的有效剂量水平取决于许多因素，例如使用的组分的活性，组分的生物利用度，引入方法，病人年龄和体重，健康状况，性别，病人的饮食，服用时间，排泄程度，同时并用的药物，与此同时因其他疾病所服用的药物，病人病情严重程度，治疗和摄入方式。治疗剂量可以通过优化安全和疗效来滴定式的计算。很通常的做法:从试管试验和人体试验找出剂量和疗效的关系从而给病人合适的投药量提供有用的指导。动物试验模型一般可以用来指导治疗疾病的有效剂量。这些考虑，以及有效的配方和摄入过程在技术上并不鲜为人知，并且在标准的教科书上都有描述。和该定意义一致，这里治疗有效剂量是一个剂量足以治疗专门的疾病，或换句话说得到药理学上的回应。
[0038]这里的名词“摄入”或“给药”或“引入”的意思包括但不局限于下列方式:眼部给药，口服，不经过肠道摄入(肌肉注射，腹膜引入，吸入，透过皮肤引入，静脉点滴，眼部注射)鼻子喷雾吸入，阴道，肛门，舌下，尿道或皮肤外用。外敷可以是胶冻，油膏，霜剂，喷雾，眼药等形式，可以做成各种配方，可能含有传统的无害无毒的医学可以接受的载体或赋型剂，这些取决于药物引入方式。该发明不局限于上述摄入方式，配方或给药的时间间隔。
[0039]这里的“处理”或“治疗”疾病的意思是:1)对于已经有该疾病倾向但是还没有产生症状的情况下，预防疾病的发生；2)抑制疾病限制疾病发展；3)改善或使疾病或其症状缩小；处理或治疗是为了得到药物的益处或理想的效果，包括临床试验效果。本发明的目的，效益或理想结果可以包括但是不局限于:减轻，缓和或改善一个或多个症状，减少其它用药剂量或增长治疗与治疗之间的间隔时间而达到更好的疗效或维持病情，减少疾病的严重程度，稳定目前的疾病状况，减缓延迟疾病的发展，改善减轻病情部分或全部得到缓解，无论是可以检测或检测不到的缓解。从一方面而言，黄斑水肿的治疗包括降低或维持眼底黄斑水肿后的黄斑层厚度(通过眼底光学相干断层扫描(OCT)可测量出来)，改进或维持视力使之不再恶化。另一方面而言，黄斑水肿的治疗包括修复眼底视网膜血管壁，改善眼部血管微循环。眼底黄斑水肿的治疗还包括减缓眼底黄斑退行性病变。另外还可能改善青光眼的眼压，减轻视神经细胞及组织的氧化。 [0040]眼底黄斑水肿是由于围绕眼底视网膜中央窝的视网膜各层中积液造成的。由于改变了眼底功能细胞关联性和助长了炎症修复反应，从而降低或丧失视力。这是眼底黄斑对于眼底环境变化具有临床相关类型的的反应，在大多数情况下，黄斑水肿与血管-视网膜屏障的改变有关系。眼底黄斑水肿持续半年以上的，可以认为是慢性眼底黄斑水肿，需要治疗。
[0041]本发明包括四个临床上被证明为安全的组分的特殊结合:1)多酚化合物，例如原华青素，2)硫辛酸3)泛醌，4) Omega-3脂肪酸，包括二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物。这几个物质以最佳配比的结合可以有效治疗眼底黄斑水肿。可以设想，每一个组分都有其独特优越性。当放在一起时，他们降低血管壁的穿透性，保护视网膜上皮和内皮细胞，增加微循环，减少血管内皮生长因子所起的副作用。进一步来说，口服此发明的配方，可能对糖尿病和高血压的患者有一定帮助。
[0042]硫辛酸，以及它的还原态，二氢硫辛酸，能够减少血管过高的通透性，减少氧的自由基的形成和细胞色素C的形成。作为强效的抗氧剂，它可以防止血管壁的表皮和内皮细胞的氧化。硫辛酸具有水溶性又有油溶性，它能够穿过血-视网膜屏蔽而进入眼底部。通过口服方式，当服用一定量时，它在眼底的生物利用度可以达到治疗的水平。
[0043]多酚化合物，例如儿茶酚，表儿茶素，多类华青素能够增加微循环，减低微血管病变，特别是糖尿病引起的微血管病变。
[0044]欧米笳(Omega)脂肪酸尤其是欧米笳_3脂肪酸，从另一方面，具有抗血管再生的性质从而保护眼底，它减少因血管内皮细胞生长因子而产生的血管再生，保持血管的健全。Omega-3脂肪酸和硫辛酸的结合有抗内皮细胞生长因子的协同作用。
[0045]泛醌通常在眼底存在，其含量随年龄增长而减少。人们已知道当把Omega-3脂肪酸，和乙酰左旋卡尼汀以及泛醌结合可以通过改善线粒体功能障碍，来治疗早期的年龄相关眼底黄斑退行性病变，本发明则是把泛醌，omega-3脂肪酸，硫辛酸和多类花青素结合，不需要L-乙酰肉碱能起到同样作用甚至更好的效果。
[0046]因此本发明的一个实施例提供了一个组成，含有如下成分，每个组分都达到有效量，(a)多酚类化合物，特别是从植物中提取的。(b)硫辛酸，二氢硫辛酸，和/或其盐或其酰胺；(C)泛醌或泛醇；(d) 二十二碳六烯酸或其乙基酯化合物和/或二十碳五烯酸或其乙基酯化合物。
[0047]多酚化合物，例如原花青素是抗氧剂。
[0048]在一个实施例中“多酚化合物”是指在一个结构单元上至少有两个酚结构，多酚化合物在技术上并不鲜为人知。可以合成，或从自然环境中通过提纯而得到。本发明中的多酚化合物来自自然来源。多酚化合物包括但不限于水解单宁酸，(葡萄糖，或其他糖或环醇的五倍子酸酯)和酚基丙酸酯，例如木质素，黄酮类化合物，缩合类单宁和酚酸。
[0049]黄酮化合物包括但不局限于黄烷醇，(或黄烷-3醇)，黄酮，花色素，异构黄酮，和新黄酮。在一具体例子中，黄烷醇类是原花青素，或原花青素类中一种。
[0050]原花青素类，也称为低聚体原华青素，或OPCs，是指原华青素，原华青素类似物，聚木质素等，特别如黄烷-3醇(例如儿茶酚，表儿茶酚和/或其聚合体)和黄酮(例如花旗松素)，表儿茶酚结构如下:
【权利要求】
1. 用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，该组合物按重量百分比包括:0.4%~71%的(a)多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0%~97%的(c)泛醌或泛醇，0%~87%的(d) 二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。
2.根据权利要求1所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，其特征在于:该组合物按重量百分比包括:0.4%~71%的(a)多酚类化合物，0.6%~93%的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0.6%~97%的(c)泛醌或泛醇，0.15%~87%的(d) 二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。
3.根据权利要求1所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，其特征在于:该组合物包括:25~800毫克的(a)多酚类化合物，25~1800毫克的(b)硫辛酸、二氢硫辛酸、硫辛酸盐或硫辛酸酰胺，0-1000毫克的(c)泛醌或泛醇，d) 0-2000毫克的二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。
4.根据权利要求1、2或3所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，其特征在于:该组合物还包括0-1000 IU的维生素Α、0-1000毫克的维生素Β、0-2000毫克的维生素C、0-5000 IU的维生素D及0-800 IU的维生素Ε、0-40毫克的锌、0~900毫克的镁、0~500毫克的类叶红素物质。
5.如权利要求1、2或3所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物，其特征在于:所述的(a)多酚类化合物为低聚合的原华青素。
6.如权利要求1、2或3所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于改善病人视力稳定眼压和减少眼部各类炎症。
7.如权利要求1、2或3所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于治疗眼底黄斑水肿。
8.如权利要求1、2或3所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物用于治疗病人有由于糖尿病，高血压，血管疾病包括动脉硬化，癌症，各类眼疾，眼底血管疾病，某些罕见病，吸烟或眼睛手术引起的眼底黄斑水肿以及其他眼部疾病，所述的眼底血管疾病包括中心视网膜静脉堵塞，视网膜分支静脉堵塞，老年眼底黄斑退行性病变，青光眼或几种病的结合。
9.如权利要求1、2或3所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物摄入体内的途径为口月艮、滴眼、玻璃体内注射、静脉点滴、皮肤外用、不经过肠道、腹膜内、舌下或植入体内。
10.如权利要求1、2或3所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物摄入体内的日剂量为:3(T300mg原华青素、3(T600mg硫辛酸、5(T300mg泛醌、10(Tl500毫克二十二碳六烯酸或其乙酯，和/或二十碳五烯酸或其乙酯。
11.如权利要求1、2或3所述的用于治疗眼底黄斑水肿的组合物进一步给病人加上医疗有效剂量的消炎制剂，消炎药为口服制剂，滴眼剂，膏剂或透皮贴剂，或进一步给病人加用内皮生长因子抗体类组合物，或进一步包括激光凝固法治疗方案。
【文档编号】A61P9/10GK103565801SQ201210274126
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年8月2日 优先权日:2012年8月2日
【发明者】陈井然, 马祝宁 申请人:陈井然