专利名称：一种含有布洛芬的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有布洛芬的药物组合物及其制剂。
背景技术：
非留体抗炎药(NSAIDs)具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛地用于治疗关节炎(特别是RA、0A)和各种炎症引起的疼痛。布洛芬自1969年在英国问世，1974年被 FDA批准上市后，1984年成为成年人用非处方药。1989年FDA批准布洛芬用于儿童退热，并于上世纪90年代中期成为非处方儿童退热药。已经逐渐成为全球镇痛领域应用最广泛的药物之一。布洛芬(IbupiOfen)在众多非留体类抗炎药(NSAIDs)中，以其抗炎、解热和镇痛效果确切、不良反应小等优点被广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，到20世纪90年代初，世界市场布洛芬制剂的销售额已突破10亿美元大关，是最早突破10亿美元的解热镇痛药产品。并在20世纪80年代被列入我国《国家基本药物目录》，收载于《中国药典》1985版。为我国疼痛和发热患者解决了疾病带来的痛苦。2009年06月11日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准非甾体类抗炎药(NSAIDs)布洛芬的首个注射剂Caldolor，用于疼痛的缓解及发烧的治疗。对于某些住院病人，因为气管插管、呕吐、各种原因所致无法吞咽、吸收障碍而无法口服药物或口服药物后疗效很差时。开发非口服途径的布洛芬有着其实际的临床意义，可以造福于更多各种类型的患者。Caldolor的说明书中公布的精氨酸与布洛芬的摩尔比为O. 92:1，氢氧化钠调节溶液pH约为7. 4。经过前期实验考察发现，当精氨酸与布洛芬的摩尔比降至1:1以下时，布洛芬注射剂灭菌和随后的放置过程中有布洛芬结晶析出。只有加入氢氧化钠调节PH值至7. 4以上，溶解度问题才能解决；但同时带来了布洛芬注射液的稳定性问题，灭菌后的布洛芬注射液不符合《美国药典》关于布洛芬的含量、有关物质等质量要求。而且，按照美国产品说明书配制的布洛芬注射液，与输液按临床使用浓度配伍后，配伍液会有轻微白色乳光，出现不溶性微粒。而当摩尔比增加至1:1时，配伍液澄明无色。常用两种输液O. 9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液，经测定，pH值分别为5. 50和4. 40，均偏酸性，布洛芬注射液与输液配伍后，精氨酸具有一定缓冲能力，在一定PH范围内能够保证布洛芬的溶解。但其缓冲能力有限，溶液PH超过一定范围后将导致布洛芬析出。CN102008461公开了一种注射用布洛芬药物组合物，通过加入磷酸二氢钾和氢氧化钠解决上述问题，CN102335114公开了一种稳定的布洛芬精氨酸注射剂及其制备方法，通过加入葡甲胺解决上述问题，而本发明人在研究中发现在PH6. 9-7. 6范围内，在布洛芬和精氨酸混合溶液中加入去氧胆酸钠制成注射剂，该注射剂用O. 9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液稀释时不会出现白色乳光或浑浊现象。
发明内容
本发明提供了一种含有布洛芬的组合物，该组合物包含布洛芬、精氨酸和去氧胆酸钠。本发明提供了有上述含有布洛芬的组合物制成的制剂，包含注射液、冻干粉针或输液。本发明还提供了制备上述含有布洛芬的组合物制成的制剂的方法。本发明通过下述技术方案实现的。一种含有布洛芬的药物组合物，其特征在于包含布洛芬、精氨酸和去氧胆酸钠。所述的精氨酸与布洛芬的摩尔比为O. 1-1. 6: I。所述的精氨酸与布洛芬的摩尔比优选O. 9-1:1。所述的去氧胆酸钠与布洛芬的摩尔比为O. 01-0. 1:1。所述的去氧胆酸钠与布洛芬的摩尔比优选O. 03-0. 07: I。所述组合物，还包含抗氧化剂。所述抗氧化剂选自硫代硫酸钠、抗坏血酸及其衍生物、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。所述组合物的水溶液的pH是6. 9-7. 6。一种含有布洛芬的药物组合物制备成药物制剂，包括注射液、冻干粉针或输液。一种制备含有布洛芬的药物组合物的药物制剂的方法，包括以下步骤
1)称取精氨酸，加入适量注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至6.9-7. 6，加入注射用水至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液；
7)任意的，将步骤6)所得的布洛芬注射液冷冻干燥得冻干粉针。一种制备含有布洛芬的药物组合物的药物制剂的方法，包括以下步骤
1)称取精氨酸，加入适量注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠、抗氧化剂加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至6.9-7. 6，加入注射用水至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液；
7)任意的，将步骤6)所得的布洛芬注射液冷冻干燥得冻干粉针。本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍布洛芬的功能。代表性的添加剂包括，但不限于螯合剂、PH调节剂等。本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果
1、本发明提供一种新的含有布洛芬的组合物；、 2、本发明所述的药物组合物适合于大生产；
3、本发明所述的药物组合物的稳定性好，用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后无乳光或浑浊现象出现。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。制备实施例 实施例I
1)称取精氨酸27.Og(155. 2mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠O.4g(0. 97mmol)加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解； 4)用氢氧化钠调节pH至7.6,加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。实施例2
1)称取精氨酸25.4g(145. 5mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠O.8g(l. 94mmol)、硫代硫酸钠O. 8g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)用氢氧化钠调节pH至7.5,加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液；
7)将步骤6)所得的布洛芬注射液冷冻干燥得冻干粉针。实施例3
1)称取精氨酸23.7g(135. 8mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠I.2g(2. 91mmol)、抗坏血酸O. 6g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.4，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。实施例4
1)称取精氨酸16.9g(97mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠I.6g(3. 88mmol)、亚硫酸钠I. Og加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.4，加入注射用水40ml至配置量；5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液；
7)将步骤6)所得的布洛芬注射液冷冻干燥得冻干粉针。实施例5
1)称取精氨酸15.2g(87. 3mmol)， 加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠2.Og(O. 49mmol)、焦亚硫酸钠O. 5g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.4，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。实施例6
1)称取精氨酸14.4g(82. 5mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠2.4g(5. 82mmol)、亚硫酸钠O. 3g、焦亚硫酸钠O. 2g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.3，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。实施例7
1)称取精氨酸8.5g(48. 5mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠2.8 (6. 8mmol)、硫代硫酸钠I. 3g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.2，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。实施例8
1)称取精氨酸5.Ig(29. lmmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠3.2g(7. 8mmol)、亚硫酸钠O. Sg加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.I，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液；7)将步骤6)所得的布洛芬注射液冷冻干燥得冻干粉针。实施例9
1)称取精氨酸3.4g(19. 4mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠3.6g(8. 7mmol)、抗坏血酸O. 9g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.0，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液；
7)将步骤6)所得的布洛芬注射液冷冻干燥得冻干粉针。实施例10
1)称取精氨酸1.7g(9.7mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠4g(9.7mmol)、异抗坏血酸钠O. 7g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至6.9，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液；
7)任意的，将步骤6)所得的布洛芬注射液冷冻干燥得冻干粉针。实施例10
1)称取精氨酸1.7g(9.7mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将去氧胆酸钠4g(9.7mmol)、异抗坏血酸钠O. 7g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至6.9，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液；
7)任意的，将步骤6)所得的布洛芬注射液冷冻干燥得冻干粉针。对比例I
根据CN102335114实施例I中处方4制备布洛芬精氨酸注射剂。试验例I稳定性试验
有关物质取本品适量，用流动相稀释制成每Iml中约含2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每Iml中约含2μ g的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水(用磷酸调节PH值至2. 5)-乙腈(1340 :680)为流动相；检测波长为214nm ;流速2ml/min。量取布洛芬杂质2-(4-丁基苯基)丙酸对照品I. 0ml，置IOml量瓶中，用流动相稀释至刻度(溶液A);量取布洛芬杂质4-异丁基苯乙酮对照品I. Oml，置IOml量瓶中，用流动相稀释至刻度(溶液B);称取布洛芬对照品20mg，置IOml量瓶中，用流动相适量使溶解，加入溶液Alml和溶液Blml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液，量取20 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图；量取对照溶液20μ 1，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10% ;再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸-水-甲醇(3:247:750)(用水稀释至1000ml)为流动相；检测波长为264nm ;流速I. 5ml/mirio理论板数按布洛芬峰计算不低于2000。测定法精密量取本品适量，置50ml量瓶中，用流动相稀释制成每Iml中含布洛 芬2mg的溶液，精密量取20 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取布洛芬对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。实施例3，实施例5与对比例I分别于影响因素试验条件高温60°C、光照(50001χ)条件下放置10天，分别于5、10天后取样测定。检测性状、pH值、不溶性微粒、含量、有关物质，与O天样品比较。表I稳定性评价结果(O天)
权利要求
1.一种含有布洛芬的药物组合物，其特征在于包含布洛芬、精氨酸和去氧胆酸钠。
2.根据权利要求I所述的一种含有布洛芬的药物组合物，其特征在于所述的精氨酸与布洛芬的摩尔比为0. 1-1. 6:1。
3.根据权利要求2所述的一种含有布洛芬的药物组合物，其特征在于所述的精氨酸与布洛芬的摩尔比为0. 9-1:1。
4.根据权利要求I所述的一种含有布洛芬的药物组合物，其特征在于所述的去氧胆酸钠与布洛芬的摩尔比为0.01-0. 1:1。
5.根据权利要求3所述的一种含有布洛芬的药物组合物，其特征在于所述的去氧胆酸钠与布洛芬的摩尔比为0. 03-0. 07:1。
6.根据权利要求I所述的一种含有布洛芬的药物组合物，其特征在于所述组合物，还包含抗氧化剂。
7.根据权利要求6所述的一种含有布洛芬的药物组合物，其特征在于所述抗氧化剂选自硫代硫酸钠、抗坏血酸及其衍生物、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。
8.根据权利要求I所述的一种含有布洛芬的药物组合物，其特征在于所述组合物的水溶液的pH是6. 9-7.6。
9.根据权利要求I所述的一种含有布洛芬的药物组合物，制备成药物制剂，包括注射液、冻干粉针或输液。
10.一种制备权利要求I的药物组合物的方法，包括以下步骤 1)称取精氨酸，加入适量注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液； 2)将布洛芬溶于步骤I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解； 3)将去氧胆酸钠加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解； 4)调节pH至6.9-7. 6，加入注射用水至配置量； 5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液； 6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液； 7)任意的，将步骤6)所得的布洛芬注射液冷冻干燥得冻干粉针。
11.根据权利要求10所述的制备方法，还包括在步骤3)中加入抗氧化剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有布洛芬的药物组合物。本发明提供一种含有布洛芬注射剂的新的药物组合物及其制剂的制备方法；本发明所述的药物组合物适合于大生产；本发明所述的药物组合物的稳定性好，用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后无乳光或浑浊现象出现。
文档编号A61K9/08GK102755290SQ20121027662
公开日2012年10月31日 申请日期2012年8月6日 优先权日2012年8月6日
发明者姜波, 王梅, 董伟, 袁春玲 申请人:长春海悦药业有限公司