专利名称：归芍调经胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及胶囊领域，特别地，涉及一种归芍调经胶囊，本发明的另一方面还提供了该胶囊的制备方法。
背景技术：
归芍调经制剂是目前市面上销售的用于治疗肝郁脾虚、月经不调、小腹疼痛、带下色黄量多症状的有效用药，具有疏肝理脾、调经止带的功效。目前的归芍调经制剂有归芍调经片及归芍调经胶囊。归芍调经片存在崩解困难，起效慢，药物稳定性差的问题；而归芍调经胶囊中的药物活性成分生物利用度低，药物稳定性差，其药效成分挥发油如果不经过特殊的包合处理，容易与胶囊壳接触，发生氧化分解，使胶囊变质。同时，传统的归芍调经处方中的药材中的挥发油成分采用水蒸汽提取，这样操作·的缺点在于挥发油不溶于水，用水蒸汽提取，挥发油得率低；挥发油中的热敏性成分在高温下易分解导致归芍调经制剂的生物利用度降低。
发明内容
本发明提供了一种归芍调经胶囊及其制备方法，以解决现有技术中存在的药物稳定性差，挥发油提取率低，生物利用度不高等问题。为实现上述目的，根据本发明的一个方面提供了一种归芍调经胶囊的制备方法，包括以下步骤I)将归芍调经处方中当归、川弯、白术、白芍、柴胡粉碎成粒径为15(Tl80iim的粉
末，将粉末进行超临界流体萃取步骤得到萃取物和药渣；将药渣与处方中茯苓、泽泻混合后加水进行煎煮步骤得到第一溶液；在第一溶液中加无水乙醇得到含醇量体积比为55 70%的第二溶液；将第二溶液搅匀，静置过夜得到上清液；取上清液过滤得到第三溶液；回收第三溶液中的乙醇，并浓缩第三溶液得到相对密度为I. 2(Tl. 25的稠膏；真空干燥稠膏得到干膏；将干膏进行粉碎步骤得到细粉；2)将细粉和第I)步骤得到的萃取物溶于95. 5%wt%大豆油、4wt%蜂蜡、0. 5wt%吐温的混合物中制成混悬液并研磨和脱气，得到胶囊内容物；3)将胶囊内容物与胶囊壳材料压丸得到胶囊；其中，归芍调经处方为由柴胡882重量份、白芍1470重量份、白术1176重量份、茯苓1176重量份、当归882重量份、川芎588重量份、泽泻882重量份组成。进一步地，超临界萃取步骤为将粉末在温度为4(T45°C，压力为3. 5 4Mpa条件下萃取I. 5 2小时，C02流量为10 15L/h。进一步地，粉碎步骤为将干膏在粉碎压力为0. 2^0. 4Mpa，进料速度为0. 25、. 3Mpa的条件下进行气流超微粉碎得到粒径为1(T25 u m的细粉。进一步地，胶囊壳材料由43 45wt%明胶、12 14wt%甘油、7 10wt%混合增塑剂、0. OTO. 03wt%防腐剂和32. 97 34. 99wt%水组成，混合增塑剂由40 43wt%D_山梨醇、15 17wt%脱水山梨醇、8 10wt%甘露醇、13 15wt%麦芽糖、18 21wt%水组成。根据本发明的另一方面还提供了一种由上述制备方法制备而成的归芍调经胶囊。本发明具有以下有益效果本发明提供的归芍调经胶囊用超临界萃取法萃取挥发油，提高了挥发油的提取率；同时萃取温度较低，防止挥发油受热分解，保证了挥发油的生物活性，提高了归芍调经胶囊的生物利用度；将挥发油包裹在植物油中制成胶囊，防止挥发油与空气接触而产生氧化反映，使稳定性增强。除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照实施例，对本发明作进一步详细的说明。
具体实施例方式以下结合实验例对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限·定和覆盖的多种不同方式实施。本发明的一个方面提供了一种归芍调经胶囊的制备方法，其处方为柴胡882重量份、白芍1470重量份、白术1176重量份、茯苓1176重量份、当归882重量份、川芎588重量份、泽泻882重量份。其制备方法为I)将归芍调经处方中当归、川芎、白术、白芍、柴胡粉碎成粒径为15(Tl80iim的
粉末，将粉末进行超临界流体萃取步骤得到萃取物和药渣；将药渣与处方中茯苓、泽泻混合后加水进行煎煮步骤得到第一溶液；在第一溶液中加入无水乙醇得到含醇量体积比为55^70%的第二溶液；将第二溶液搅匀，静置过夜得到上清液；取上清液过滤得到第三溶液；回收第三溶液中的乙醇，并浓缩第三溶液得到相对密度为I. 2(Tl. 25的稠膏；真空干燥稠膏得到干膏；将干膏进行粉碎步骤得到细粉。2)将细粉和萃取物溶于95. 5°/冊丨％大豆油、4wt%蜂蜡、0. 5wt%吐温的混合物中制成混悬液并进行研磨和脱气步骤，得到胶囊内容物。3)将胶囊内容物与胶囊壳材料压丸得到胶囊。相对密度的检测温度为60°C。胶囊壳材料的化胶温度为8(T90°C，真空度为0. 8^0. QMpa0制成胶囊后，还包括定型、洗丸、干燥步骤，上述定型、洗丸、干燥步骤按照常规操作进行。其中干燥步骤干燥时间为4小时。上述煎煮步骤为常规水煎煮步骤，药渣与处方中茯苓和泽泻混合后加6倍量水煎煮2次，每次煎煮2小时，滤过煎煮液得到滤液，合并两次滤液得到第一溶液。本发明将当归、川弯、白术、白芍、柴胡、泽泻粉碎成粒径为15(Tl80iim的粉末，将粉末进行超临界流体萃取步骤得到萃取物。采用超临界流体萃取方法可以提取挥发油和热敏性的苷类、酚类、三萜醇类物质。挥发油若采用水蒸气蒸馏法提取，挥发油的提取率不高。同时超临界流体萃取法在温度为4(T45°C下进行，可以防止热敏性的挥发油、苷类、酚类、三萜醇类物质的分解，增强了归芍调经胶囊的生物利用度。采用超临界萃取法利用理化性质的不同，可以将萃取物和萃取剂分离出来，减少了操作步骤，同时防止热敏性物质在浓缩、干燥步骤中受热分解。由于超临界提取步骤不能将归芍调经处方中的所有有效成分均提取出来，本发明将超临界提取步骤中的药渣再进行水煎煮提取，保证归芍调经处方中的药材充分利用，提闻有效成分的提取率。本发明将煎煮后得到的第一溶液中加入乙醇得到第二溶液，使含醇量体积比达到55 70%。其目的在于归芍调经处方中泽泻、川芎、柴胡中含有水不溶性的生物碱、脂类及醇类物质，这些物质在含醇量体积比为55 70%的溶液中溶解度最高，所以用乙醇溶液对处方中的生物碱、脂类及醇类物质进行进一步提取。同时在煎煮步骤中产生了淀粉和鞣质等物质，这些物质没有药效成分，且粘度高，影响过滤，乙醇溶液能沉淀淀粉和鞣质等水溶性大分子物质，起到促进澄清的作用。上述浓缩、真空干燥均为本领域常规步骤，真空干燥温度为7(T80°C，真空度为0. 8 0. 9Mpa。本发明将细粉和挥发油溶于95. 5%wt%大豆油、4wt%蜂腊、0. 5wt%吐温的混合物中制成混悬液的目的在于防止挥发油氧化变质，活性降低。挥发油容易挥发，与空气接触易氧化变质，降低挥发油的活性，使归芍调经制剂生物利用度降低。本发明将挥发油成分溶于大豆油中，隔绝了挥发油与空气的接触，保证了挥发油活性，使归芍调经胶囊稳定性更高。同时蜂蜡作为混悬剂起到抑制颗粒沉降的作用，混悬效果良好，而吐温能有效缓解颗粒聚集，使颗粒分布均匀。·超临界萃取步骤为将第一物质在温度为4(T45°C，压力为3. 5^4Mpa条件下萃取1.5 2小时，C02流量为l(Tl5L/h，得到黄色的挥发油。夹带剂为无水乙醇，夹带剂与第一物质的体积比为I :8。当萃取温度为4(T45°C，压力为3. 5 4Mpa，萃取I. 5^2小时得到的挥发油得率较大。当萃取温度过高，将影响挥发油的活性，当萃取温度过低，压力过低，则挥发油的得率不佳。粉碎步骤为将干膏在粉碎压力为0. 2^0. 4Mpa ;进料压力为0. 25^0. 3Mpa的条件下进行气流超微粉碎得到粒径为1(T25 u m的细粉。粉碎压力越大，则喷出的气流速度越大，被粉碎物料相互撞击的力度越大，得到的细粉颗粒粒径越小，当压力超过0. 3Mpa时，粒径不再变小，达到临界值；进料压力使物料进入气流中行程粉碎气流，当进料速度与粉碎压力相近，为0. 25、. 3Mpa时，颗粒的分级效果好，得到的颗粒粒径分布集中。通过气流超微粉碎步骤得到粒径为1(T25 u m的颗粒，颗粒表面光滑，形状为球形，分散性好，能均匀地分散在油状基质中，能有效防止混悬液颗粒沉降。若干膏粉颗粒过粗，在短时间内混悬液容易沉降分层，影响混悬效果。本发明的胶囊壳材料由43 45wt%明胶、12 14wt%甘油、7 10wt%混合增塑剂、0. OTO. 03wt%防腐剂和32. 97 34. 99wt%水组成，所述混合增塑剂由40 43wt%D-山梨醇、15 17wt%脱水山梨醇、8 10wt%甘露醇、13 15wt%麦芽糖、18 21wt%水组成。甘油能使胶囊壳质地柔软，延展性好，增塑剂具有降低氧穿透能力，增加药物的稳定性的功效，防腐剂能有效抑制混悬液中微生物的生产，使胶囊产品稳定性更强。本发明的胶囊壳材料制成的胶囊更有弹性，降解产物更少，不易老化。混合增塑剂中山梨醇，脱水山梨醇可以防止胶囊在存放过程中胶囊壳硬化；甘露醇和麦芽糖具有甜味，使胶囊口感更舒适。若增塑剂含量过低，则制得的胶囊柔韧性差，质地很脆，易碎裂；若增塑剂含量过高，容易导致胶囊材料水分超标，容易吸潮。上述的防腐剂为本领域常用的羟基苯甲酸丙酯，添加量为0. 02wt%，含量过多对人体有害。本发明的另一方面还提供了一种由上述制备方法制备而成的归芍调经胶囊。实施例
以下实施例所用的材料及仪器均为市售。对比例1、2和实施例f 3中归芍调经处方为柴胡882重量份，白芍1470重量份，白术1176重量份，茯苓1176重量份，当归882重量份，川芎588重量份，泽泻882重量份。实施例I制备方法1)将归芍调经处方中当归、川芎、白术、白芍、柴胡、泽泻进行粉碎步骤得到第一物质；将第一物质在温度为40°C，压力为3. 5Mpa条件下萃取I. 5小时，C02流量为10L/h，得到萃取物和药渣；将药渣与处方中其余五味药材混合后加水进行煎煮步骤得到第一溶液；在第一溶液中加入体积分数为55%的无水乙醇得到第二溶液；将第二溶液搅匀，静置过夜得到上清液；取上清液过滤得到第三溶液；回收第三溶液中的乙醇，并浓缩第三溶液得到相对密度为I. 20的稠膏；真空干燥稠膏得到干膏；将干膏粉在粉碎工质压力为0. 2Mpa ;进料速度为0. 25Mpa的条件下进行气流超微粉碎得到粒径为25 y m的细粉。2)将细粉和萃取物溶于95. 59^%大豆油、4wt%蜂蜡、0. 5wt%吐温的混合物中制成·混悬液并研磨和脱气，得到胶囊内容物。实施例2制备方法1)将归芍调经处方中当归、川芎、白术、白芍、柴胡、泽泻进行粉碎步骤得到第一物质；将第一物质在温度为42°C，压力为3. 7Mpa条件下萃取I. 8小时，C02流量为13L/h。得到萃取物和药渣；将药渣与处方中茯苓和泽泻混合后加水进行煎煮步骤得到第一溶液；在第一溶液中加入体积分数为65%的无水乙醇得到第二溶液；将第二溶液搅匀，静置过夜得到上清液；取上清液过滤得到第三溶液；回收第三溶液中的乙醇，并浓缩第三溶液得到相对密度为I. 22的稠膏；真空干燥稠膏得到干膏；将干膏粉在粉碎工质压力为
0.3Mpa ;进料速度为0. 38Mpa的条件下进行气流超微粉碎得到粒径为20 y m的细粉。2)将细粉和萃取物溶于95. 59^%大豆油、4wt%蜂蜡、0. 5wt%吐温的混合物中制成混悬液并研磨和脱气，得到胶囊内容物。实施例3制备方法I)将归芍调经处方中当归、川芎、白术、白芍、柴胡、泽泻进行粉碎步骤得到第一物质；将第一物质在温度为45°C，压力为4Mpa条件下萃取I. 5小时，C02流量为15L/h。得到萃取物和药渣；将药渣与处方中其余五味药材混合后加水进行煎煮步骤得到第一溶液；在第一溶液中加入体积分数为70%的无水乙醇得到第二溶液；将第二溶液搅匀，静置过夜得到上清液；取上清液过滤得到第三溶液；回收第三溶液中的乙醇，并浓缩第三溶液得到相对密度为I. 25的稠膏；真空干燥稠膏得到干膏；将干膏粉在粉碎工质压力为0. 4Mpa ；进料速度为0. 3Mpa的条件下进行气流超微粉碎得到粒径为10 ii m的细粉。2)将细粉和萃取物溶于95. 59^%大豆油、4wt%蜂蜡、0. 5wt%吐温的混合物中制成混悬液并研磨和脱气，得到胶囊内容物。对比例II)将归芍调经药物处方中当归，川芎用水蒸气蒸馏4小时，提取挥发油和第一药渣；将第一药渣与处方中其余五味药材混合后进行煎煮步骤得到滤液；将滤液浓缩得到相对密度为I. l(Tl. 12的第一溶液；在第一溶液中加入体积分数为50%的无水乙醇得到第二溶液，搅匀，静置过夜得到上清液；取上清液过滤得到第三溶液；回收第三溶液中的乙醇，并浓缩第三溶液得到相对密度为I. 3(Tl. 35的稠膏；真空干燥稠膏得到干膏；将干膏粉碎成细粉。2)将细粉和所述挥发油溶于95. 5°/冊丨％大豆油、4wt%蜂蜡、0. 5wt°/di:温的混合物中制成混悬液；将混悬液进行研磨和脱气步骤，得到胶囊内容物。对比例2I)将归芍调经处方中当归、川芎、白术、白芍、柴胡、泽泻进行粉碎步骤得到第一物质；将第一物质在温度为42°C，压力为3. 7Mpa条件下萃取I. 8小时，C02流量为13L/h，得到萃取物。2)将萃取物溶于95. 5% wt%大豆油、4wt%蜂蜡、0. 5wt%吐温的混合物中制成混悬液并研磨和脱气，得到胶囊内容物。将对比例f 2和实施例f 3的胶囊内容物进行挥发油得率以及苷类、酚类和三萜·醇类物质的含量检测，考察归芍调经处方中热敏感成分的提取情况。苷类物质为柴胡中的柴胡皂苷a为代表，三萜醇类物质为泽泻中的24-乙酰泽泻醇、23-乙酰泽泻醇为代表，酚类物质以当归、川芎中阿魏酸为代表，采用高效液相色谱法对柴胡皂苷a >24-乙酰泽泻醇、23-乙酰泽泻醇、阿魏酸含量进行检测，结果列于表I中。表I归芍调经胶囊的有效成分含量检测结果表
念旆例含量(.mg/g)挥发油提
3胡皂廿a 24-乙酰泽泻醇 23-乙酰泽泻醇阿魏酸取率％
实施例 I. 1.05~ 0.08580.103' 1.742.5905实施例 2~ 1.08" 0.09360.127~ 1.832.6924 实施例 3. 0.97~ 0.08970.119' 1.772.8913 对比例 I0.63— 0.0 i660.067—0.9841.5356 对比例 20.790.05670.085 1.1482.3241从表I的试验结果可知，实施例广3中的挥发油提取率明显高于对比例1，证明采用超临界流体萃取法对归芍调经的原料药材进行提取，挥发油的提取率明显高于水蒸气蒸馏法。实施例广3的柴胡皂苷a、24_乙酰泽泻醇、23-乙酰泽泻醇和阿魏酸的含量明显高于对比例广2，证明采用超临界流体萃取法对归芍调经的原料药材进行提取，热敏性成分的提取率明显高于采用水蒸气蒸馏法，能有效防止热敏性成分的受热分解。同时采用水煎煮法和乙醇提取步骤对药渣进行进一步提取，保证归芍调经处方药材中的有效成分完全提取；若单独采用超临界流体萃取法进行提取，则柴胡皂苷a、阿魏酸等成分的提取率不高。实施例2中挥发油的提取率、柴胡皂苷a、阿魏酸等有效成分的含量均较高，为本发明的最优实施例。实施例4飞取实施例2的胶囊内容物与实施例4飞、对比例3、4中的胶囊壳材料进行压丸得到实施例4飞、对比例3、4的归芍调胶囊。实施例4将43wt%明胶、13wt%甘油、9wt%混合增塑剂、0. 02wt%羟基苯甲酸丙酯和34. 98wt%水混合在一起化胶得到胶囊壳溶液。上述混合增塑剂由42wt%D-山梨醇、16wt%脱水山梨醇、9wt%甘露醇、14wt%麦芽糖、19wt%水组成。实施例5将44wt%明胶、12wt%甘油、10wt%混合增塑剂、0. 01wt%羟基苯甲酸丙酯和33. 99wt%水混合在一起化胶得到胶囊壳溶液。上述混合增塑剂由40wt%D-山梨醇、17wt%脱水山梨醇、10wt%甘露醇、15wt%麦芽糖、18wt%水组成。实施例6 将45wt%明胶、14wt%甘油、8wt%混合增塑剂、0. 03wt%羟基苯甲酸丙酯和32. 97wt%水混合在一起化胶得到胶囊壳溶液。上述混合增塑剂由43wt%D-山梨醇、15wt%脱水山梨醇、8wt%甘露醇、13wt%麦芽糖、2 lwt%水组成。对比例3将43wt%明胶2lwt%甘油和36wt%水化胶得到胶囊壳溶液。对比例4·将43wt%明胶、13wt%甘油、9wt%D_山梨醇、0. 02wt%防腐剂和34. 98wt%水混合在一起化胶得到胶囊壳溶液。将对比例3、4与实施例4飞的胶囊置于40°C，湿度为75%条件的恒温恒湿箱中，放置3个月，于第三个月考察胶囊的物理性能及降解产物。表2为考察胶囊物理性能及降解产物的结果。表2胶囊壳配方考察结果表
胶囊壳配齋六柿味崩解时降解产物 方__裳JU丄H匕限(s)(Q7o)
实施例4 '有弹性，无渗31.290.23%实施例5 弹性，无渗^30.890.20%
实施例6 _有弹性，无渗W30.990.20%
对比例I—无弹性，有渗漏47.360.98%
对比例4有#性、有渗漏36.680.55%试验结果表明对比例3、4囊壳性能不稳定，崩解时间长，降解产物多，不适合作为本发明的囊壳材料。实施例4飞胶壳性能稳定，崩解时间短，降解产物少，适合作为本发明的囊壳材料。对治疗大鼠卵巢功能失调的动物实验取SD大鼠60支，雌性，体重在200±20g范围内，随机分为3组假手术组、对照组及试验组。取对照组及试验组的大鼠，用3. 5%水合氯醛溶液进行腹腔麻醉，仰卧固定，在卵巢位置切口，取出双侧卵巢，假手术组的大鼠采用同样操作，但不取出卵巢。将伤口常规消毒后，连续3天注射抗生素预防感染，此后5天每天对切除卵巢的大鼠阴道涂片检查，以确定摘除卵巢是否完全。对照组服用对比例1、2的胶囊内容物2. 4g/天；试验组服用实施例1^3的胶囊内容物2. 4g/天。胶囊内容物每天分两次给药,连续给药10天,末次给药后,大鼠禁食不禁水12小时，用水合氯醛麻醉，在腹主动脉取血，检测血清中的孕酮及雌二醇的含量。表3为归芍调经胶囊对治疗卵巢功能失调的动物实验结果。表3归芍调经胶囊动物实验结果表
权利要求
1.ー种归芍调经胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 1)将归芍调经处方中当归、川芎、白木、白芍、柴胡、泽泻粉碎成粒径为15(Tl80ii m的粉末，将所述粉末进行超临界流体萃取步骤得到萃取物和药渣；将所述药渣与处方中茯苓混合后加水进行煎煮步骤得到第一溶液；在所述第一溶液中加无水こ醇得到含醇量体积比为55 70%的第二溶液；将所述第二溶液搅匀，静置过夜得到上清液；取所述上清液过滤得到第三溶液；回收所述第三溶液中的こ醇，并浓缩所述第三溶液得到相对密度为I.2(Tl. 25的稠膏；真空干燥所述稠膏得到干膏；将所述干膏进行粉碎步骤得到细粉； 2)将所述细粉和第I)步骤得到的所述萃取物溶于95.5%wt%大豆油、4wt%蜂蜡、0. 5wt%吐温的混合物中制成混悬液并研磨和脱气，得到胶囊内容物； 3)将所述胶囊内容物与胶囊壳材料压丸得到胶囊；其中， 所述归芍调经处方为由柴胡882重量份、白芍1470重量份、白木1176重量份、茯苓1176重量份、当归882重量份、川芎588重量份、泽泻882重量份组成。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述超临界萃取步骤为将所述粉末在温度为40 45で，压カ为3. 5 4Mpa条件下萃取I. 5 2小时，CO2流量为l(Tl5L/h。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述粉碎步骤为将所述干膏在粉碎压カ为0. 2^0. 4Mpa，进料速度为0. 25、. 3Mpa的条件下进行气流超微粉碎得到粒径为l(T25iim的细粉。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述胶囊壳材料由43 45wt%明胶、12 14wt%甘油、7 1(^丨％混合增塑剂、0. 01 0. 03wt%防腐剂和32. 97 34. 99￥丨％水组成，所述混合增塑剂由40 43wt%D-山梨醇、15 17wt%脱水山梨醇、8 10wt%甘露醇、13 15wt%麦芽糖、18 21wt%水组成。
5.一种由权利要求f 4任一项所述的制备方法制备而成的归芍调经胶囊。
全文摘要
本发明提供了一种归芍调经胶囊及其制备方法，包括以下步骤将归芍调经处方中当归、川芎、白术、白芍、柴胡粉碎后进行超临界流体萃取步骤得到萃取物和药渣；将药渣与茯苓、泽泻混合进行煎煮、乙醇提取、浓缩、真空干燥步骤得到干膏，将干膏进行粉碎步骤后得到细粉；将细粉和萃取物溶于95.5%wt%大豆油、4wt%蜂蜡、0.5wt%吐温的混合物中得到胶囊内容物；将胶囊内容物与胶囊壳材料压丸制成胶囊。解决了现有技术中归芍调经制剂的稳定性差，挥发油提取率低，生物利用度不高等问题。
文档编号A61P15/00GK102784253SQ201210308220
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月27日 优先权日2012年8月27日
发明者于跃丰, 刘海燕, 肖爱平, 覃琳 申请人:湖南华纳大药厂有限公司