专利名称：一种稳定性好且生物利用度高的岩陀药物组合物及制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制备技术领域，进一步属于利用岩陀提取物制备用于治疗肠道疾病药物技术领域，具体涉及一种组方简单，制备工艺简便，稳定性好且活性成分生物利用度高的岩陀药物组合物及其制备方法与应用。
背景技术：
岩陀(Υ ηΤιι )，别名毛青红、九叶岩陀、毛七、毛头三七、血三七(云南)，属于虎耳草科鬼灯檠属植物西南鬼灯檠),以根状莖及根入药。岩陀苦、涩，性凉，具有清热凉血，调经止痛的功效；主要用于肠炎、痢疾等肠道疾病的治疗，还具有辅助治疗痛经、月经过多或风湿性关节炎、跌打损伤等功效，也可外用治疗外伤出血、阴囊湿疹等。目前，临床常用的“涩肠止泻散”的主要成分就是岩陀，其组方为膨润土 750g、 岩陀1250g、葡萄糖236. 3g、橙味香精I. 2g。该药具有收敛止泻、健脾和胃的功效，用于脾胃气虚所致泄泻，急慢性肠炎、过敏性肠炎、消化不良、肠功能紊乱等证候。上市多年，质量安全可控，疗效确切。但是，经过多年的使用发现，该药存在一定不足如吸湿性较高、有效期较短(仅为I. 5年左右)、有效成分吸收率较低、适用人群受限等。为此，开发一种质量稳定可靠、疗效确切、稳定性好且活性成分生物利用度高的治疗肠道疾病药物组合物是非常必要的。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种稳定性好且生物利用度高的岩陀药物组合物；第二目的在于提供该药物组合物的制备方法；第三目的在于提供该药物组合物制剂；第四目的在于提供该药物组合物在制备治疗肠道疾病药物中的应用。本发明的第一目的是这样实现的，包括重量比I. 5 5.0%的岩陀提取物、5. (Γ24. 0%的矫味剂和余量的膨润土。本发明的第二目的是这样实现的，包括活性成分提取、配料处理、混配工序，具体包括
A、活性成分提取将岩陀粉碎成粗粉，加5 8倍重量的75 85%乙醇提取24 48h，浓缩提取液得相对密度I. l(Tl. 20的清膏；用酸调节清膏pH值至I. 5 2. 5，静置过夜后过滤，滤液浓缩得相对密度I. 2(Tl. 40的稠膏，加4飞倍量的75 85%乙醇溶解稠膏，脱色，过滤、浓缩得浓稠膏、静置，过滤取沉淀物在不高于80°C温度下进行干燥，得岩陀活性成分提取物；
B、配料处理膨润土粉碎成细粉，过8(Γ100目筛备用；
C、混配按配方取重量份的岩陀活性成分提取物，粉碎过8(Γ100目筛，然后加入配方量的加阿司帕坦、葡萄糖和香精，混合均匀后，最后加人膨润土，充分混合均勻，即得到目标组合物。
本发明的第三目的是这样实现的，所述药物组合物加入药学上可以接受的辅料制成散剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂或丸剂。本发明的第四目的是这样实现的，所述的药物组合物在制备用于治疗胃肠道功能疾病药物中的应用。岩陀提取物的主要活性成分为岩白菜素，具有镇痛、镇静、催眠及安定作用，有助于用于治疗慢性气管炎和慢性胃炎，对胃和十二指肠溃疡等亦有效。膨润土的主要成分为蒙脱石，由双四面体氧化硅和单八面体氧化铝组成，作为消化道黏膜保护剂，虽然它并不能直接增加肠道内的有益菌数量，而是对 消化道内的病毒、细菌及毒素有较强的选择性固定和抑制作用，并能提高黏膜及肠细胞的吸收与分泌功能，进而促进肠道双歧杆菌等正常菌株的生长，帮助恢复肠道微生态平衡。现有技术以岩陀提取物为活性成分的药物，以岩陀提取物作为药物组合物的主要成分，其含量超过55%，辅助剂膨润土和/或蒙脱石的含量只有33%，吸湿性比较强，药物制剂的稳定性差，保质期短，活性成分的生物利用度较低。而且岩陀提取物苦味较重，大量加入严重影响了制剂的口感，为了掩盖岩陀提取物的苦味，加入大量的葡萄糖；但是，大量葡萄糖的加入使得制剂不适于忌糖患者服用；本发明药物组合物组方合理，克服了对岩陀制剂药品活性成分用量要大，辅料成分用量低的技术偏见，降低岩陀提取物的用量，加大辅助剂膨润土用量，既保证了制剂的药效，更提高了制剂的稳定性和活性有效成分的吸收率，从而改善了药物的品质。本发明以岩陀提取物为药物组合物的活性成分，合理组方，充分发挥辅助剂对药物制剂理化性能和人体胃肠吸收能力的改善作用，不仅提高了制剂的稳定性和生物利用度，更改善了口感，扩大了适用人群范围。同时还具有以下特点
1、本发明组方合理，大大降低了处方配伍后吸湿性，显著提高处方配伍稳定性，不仅保质期延长，而且更适合做成多种口服固体制剂；
2、本发明还提高配方中活性成分吸收率及对肠道致腹泻病菌的吸附性，提高了治疗效
果;
3、本发明处方中加入非营养型甜味剂阿司帕坦，其高甜味和低热量的特点，使本发明制剂更适合糖尿病及肥胖人群使用，比现有技术产品“涩肠止泻散”扩大了适用人群范围；
4、高甜度的阿司帕坦能很好地掩盖岩陀提取物一岩白菜素的苦味，甜味可持续较长时间；而且阿斯巴坦和橙味香精配伍使用，产生更像橘橙香的甜味，改善了制剂的口感，较现有技术产品“涩肠止泻散”的适口性更好。
图I为本发明制备工艺流程框图。
具体实施例方式下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或改进，均落入本发明的保护范围。本发明稳定性好且生物利用度高的岩陀药物组合物组分中包括重量比I. 5^5. 0%的岩陀提取物、5. (Γ24. 0%的矫味剂和余量的膨润土及药学上可以接受的填料。优化组分中包括重量比2. (Γ4. 0%的岩陀提取物，12. 9 23. 0%的葡萄糖、O. Γθ. 6%的阿司帕坦、(TO. 4%的香精和余量的膨润土。进一步优化组分中包括重量比2. 5^3. 0%的岩陀提取物，14. 5^22. 0%的葡萄糖、O. 2^0. 5%的阿司帕坦、O. 15^0. 35%的香精和余量的膨润土。所述的香精为橙味香精，可以根据需要采用不同口味的香精。所述的膨润土中蒙脱石含量不低于70%，所述的膨润土可以用蒙脱石替代，同样可以实现本发明的目的。如附图所示，制备稳定性好且生物利用度高的岩陀药物组合物的方法，包括活性 成分提取、配料处理、混配工序，具体包括
A、活性成分提取将岩陀粉碎成粗粉，加5 8倍重量的75 85%乙醇提取24 48h，浓缩提取液得相对密度I. l(Tl. 20的清膏；加酸调节清膏pH值至I. 5 2.5,静置过夜后过滤，滤液浓缩得相对密度I. 2(Tl. 40的稠膏，加4飞倍量的75 85%乙醇溶解稠膏，经脱色、过滤、浓缩得浓稠膏，静置后过滤取沉淀物，并在不高于80°C温度下进行干燥，得岩陀活性成分提取物；
B、配料处理膨润土粉碎成细粉，过8(Γ100目筛备用；
C、混配按配方取重量份的岩陀活性成分提取物，粉碎过8(Γ100目筛，然后加入配方量的加阿司帕坦、葡萄糖和香精，混合均匀后，最后加入膨润土，充分混合均匀，即得到目标组合物。所述的提取为乙醇浸泡提取，分为三次，第一次浸提48h，第二次、第三次各浸提24h，合并提取液浓缩得相对密度I. l(Tl. 20的清膏。所述的浸提为在超声波、电磁波、微波辅助浸提罐中完成。所述浓缩为减压浓缩或膜浓缩方式中的一种。所述的膜浓缩采用微滤膜、超滤膜或纳滤膜浓缩装置完成，微滤膜、超滤膜、纳滤膜浓缩装置的过滤孔径分别为O. Γ0. 5 μ m。所述用于调节pH值的酸为盐酸、磷酸、冰醋酸中的任意一种。所述的脱色采用活性炭、硅胶、吸附树脂脱色方式中的任意一种。所述药物组合物加入药学上可以接受的辅料制成散剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂或丸剂。所述的药学上可以接受的辅料，可以是稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂。所述散剂由该药物组合物直接制得。所述颗粒剂由该药物组合物单独或加入药学上可以接受的辅料混合制粒即得。所述胶囊剂由该药物组合物单独或加入药学上可以接受的辅料混合经制粒后，填充入相应规格的空心胶囊制得。所述片剂由该药物组合物单独或加入药学上可以接受的辅料混合经制粒后与黏合剂混合压制成型制得。所述丸剂由该药物组合物单独或加入药学上可以接受的辅料混合经制粒后与黏合剂混合，制丸、烘干制得。实施例I
原料配方岩陀提取物25. 0g、阿司帕坦2. 0g、葡萄糖145. 0g、橙味香精I. 5g、膨润土826. 5g。制备方法取岩陀粉碎成粗粉，置于超声波浸提罐中，加8倍重量的75%乙醇浸泡三次，第一次浸泡48小时，第二、三次分别浸泡24小时，合并浸泡液，在50°C下减压回收乙醇并浓缩至相对密度为I. 10的清膏；清膏中加盐酸调节pH值至I. 5，静置过夜，滤过，在50°C下滤液减压浓缩至相对密度为I. 30的稠膏；稠膏中加6倍量75%乙醇溶解，加活性炭脱色，滤过，滤液浓缩至稠膏体积的1/2，静置，滤过，取沉淀物在80°C下干燥，即得岩陀提取物。取岩陀提取物和膨润土分别粉碎成细粉，过80目筛备用。按配方比例称取岩陀提取物细粉、阿司帕坦、葡萄糖、橙味香精、膨润土细粉，混合均匀，即得目标药物组合物。 实施例2
原料配方岩陀提取物27. 5g、阿司帕坦3. 5g、葡萄糖182. 5g、橙味香精2. 5g、膨润土784g。制备方法取岩陀粉碎成粗粉，置于电磁波浸提罐中，加6. 5倍重量的80%乙醇浸泡三次，第一次浸泡44小时，第二、三次分别浸泡24小时，合并浸泡液，在55°C下减压回收乙醇并浓缩至相对密度为I. 10的清膏；清膏中加磷酸调节pH值至2.0，静置过夜，滤过，在55°C下滤液减压浓缩至相对密度为I. 20的稠膏；稠膏中加5倍量80%乙醇溶解，加硅胶脱色，滤过，滤液浓缩至稠膏体积的1/2，静置，滤过，取沉淀物在70°C下干燥，即得岩陀提取物。取岩陀提取物和膨润土分别粉碎成细粉，过90目筛备用。按配方比例称取岩陀提取物细粉、阿司帕坦、葡萄糖、橙味香精、膨润土细粉，混合均匀，即得目标药物组合物。实施例3
原料配方岩陀提取物30. 0g、阿司帕坦5. 0g、葡萄糖220. 0g、橙味香精3. 5g、膨润土741. 5g。制备方法取岩陀粉碎成粗粉，置于微波浸提罐中，加5倍重量的85%乙醇浸泡三次，第一次浸泡48小时，第二、三次分别浸泡20小时，合并浸泡液，在60°C下减压回收乙醇并浓缩至相对密度为I. 20的清膏；清膏中加冰醋酸调节pH值至2. 5，静置过夜，滤过，在60°C下滤液减压浓缩至相对密度为I. 40的稠膏；稠膏中加4倍量85%乙醇溶解，加吸附树脂脱色，滤过，滤液浓缩至稠膏体积的1/2，静置，滤过，取沉淀物在60°C下干燥，即得岩陀提取物。取岩陀提取物和膨润土分别粉碎成细粉，过100目筛备用。按配方比例称取岩陀提取物细粉、阿司帕坦、葡萄糖、橙味香精、膨润土细粉，混合均匀，即得目标药物组合物。实施例4
原料配方岩陀提取物20. 0g、阿司帕坦6. 0g、葡萄糖230. 0g、膨润土 744g。制备方法取岩陀粉碎成粗粉，置于超声波浸提罐中，加5倍重量的85%乙醇浸泡三次，第一次浸泡40小时，第二、三次分别浸泡20小时，合并浸泡液，在50°C下减压回收乙醇并浓缩至相对密度为I. 20的清膏；清膏中加盐酸调节pH值至2. 0，静置过夜，滤过，在50°C下滤液减压浓缩至相对密度为I. 40的稠膏；稠膏中加4倍量85%こ醇溶解，加活性炭脱色，滤过，滤液浓缩至稠膏体积的1/2，在50°C下干燥，即得岩陀提取物。取岩陀提取物和膨润土分别粉碎成细粉，过80目筛备用。按配方比例称取岩陀提取物细粉、阿司帕坦、葡萄糖、膨润土细粉，混合均匀，即得目标药物组合物。实施例5
原料配方岩陀提取物40. 0g、阿司帕坦I. 0g、葡萄糖129. 0g、橙味香精4. 0g、膨润土826. 5g。制备方法如下取岩陀粉碎成粗粉，置于超声波浸提罐中，加5倍重量的85%こ醇浸泡三次，第一次浸泡44小时，第二、三次分别浸泡24小时，合并浸泡液，在55°C下减压回收こ醇并浓缩至相对密度为I. 20的清膏；清膏中加盐酸调节pH值至2. 0，静置过夜，滤过，·在55°C下滤液减压浓缩至相对密度为I. 40的稠膏；稠膏中加4倍量85%こ醇溶解，加活性炭脱色，滤过，滤液浓缩至稠膏体积的1/2，在40°C下干燥，即得岩陀提取物。取岩陀提取物和膨润土分别粉碎成细粉，过80目筛备用。按配方比例称取岩陀提取物细粉、阿司帕坦、葡萄糖、橙味香精、膨润土细粉，混合均匀，即得目标药物组合物。实施例6
原料配方岩陀提取物10. 0g、阿司帕坦4. 0g、葡萄糖236. 0g、膨润土 750g。制备方法取岩陀粉碎成粗粉，置于超声波浸提罐中，加5倍重量的85%こ醇浸泡三次，第一次浸泡48小时，第二、三次分别浸泡24小时，合并浸泡液，在55°C下减压回收こ醇并浓缩至相对密度为I. 20的清膏；清膏中加盐酸调节pH值至2. 0，静置过夜，滤过，在55°C下滤液减压浓缩至相对密度为I. 40的稠膏；稠膏中加4倍量85%こ醇溶解，加活性炭脱色，滤过，滤液浓缩至稠膏体积的1/2，在30°C下干燥，即得岩陀提取物。取岩陀提取物和膨润土分别粉碎成细粉，过80目筛备用。按配方比例称取岩陀提取物细粉、阿司帕坦、葡萄糖、膨润土细粉，混合均匀，即得目标药物组合物。实施例7
原料配方岩陀提取物50. 0g、阿司帕坦3. 0g、葡萄糖124. 0g、橙味香精3. 0g、膨润土820g。制备方法取岩陀粉碎成粗粉，置于超声波浸提罐中，加5倍重量的85%こ醇浸泡三次，第一次浸泡48小时，第二、三次分别浸泡24小时，合并浸泡液，在60°C下减压回收こ醇并浓缩至相对密度为I. 20的清膏；清膏中加盐酸调节pH值至2. 0，静置过夜，滤过，在60°C下滤液减压浓缩至相对密度为I. 40的稠膏；稠膏中加4倍量85%こ醇溶解，加活性炭脱色，滤过，滤液浓缩至稠膏体积的1/2，在25°C下干燥，即得岩陀提取物。取岩陀提取物和膨润土分别粉碎成细粉，过80目筛备用。按配方比例称取岩陀提取物细粉、阿司帕坦、葡萄糖、橙味香精、膨润土细粉，混合均匀，即得目标药物组合物。实施例8
取实施例广7中任意ー种药物组合物，加入药学上可以接受的辅料，分装即为散剤。
实施例9
取实施例广7中任意ー种药物组合物，加入药学上可以接受的辅料，经制粒、烘干，填充至胶囊内，即得胶囊剂。实施例10
取实施例广7中任意ー种药物组合物，加入药学上可以接受的辅料，经制粒、烘干，即得颗粒剂。实施例11
取实施例广7中任意ー种药物组合物，加入药学上可以接受的辅料，经制粒、压片，即得片剂。实施例12
取实施例广7中任意ー种药物组合物，加入药学上可以接受的辅料，制丸、烘干，即得丸剤。本发明药物组合物及制剂相关试验情况如下
(一)吸湿性试验
I、样品制备取实施例广3所制备的药物组合物，为3个试验样品，标号为①、②、③。取市面销售的“涩肠止泻散”(国药准字Z20025892，生产批号为C0711040，生产日期为2011年9月13日，有效期至2014年9月12日，云南施普瑞生物工程有限公司生产)为对照样品O2、吸湿百分率測定将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入40°C的恒温箱中5小时，此时干燥器中的相対湿度为75%。在已恒重的扁形瓶中放入厚约3mm的受试样品(包括试验样品和对照样品)，准确称重后放于干燥器中，40°C保存，20小时后称量，通过测定吸湿前后的重量来计算吸湿率。
权利要求
1.一种稳定性好且生物利用度高的岩陀药物组合物，其特征在于所述组分中包括重量比I. 5^5. 0%的岩陀提取物、5. (Γ24. 0%的矫味剂和余量的膨润土。
2.根据权利要求I所述的稳定性好且生物利用度高的岩陀药物组合物，其特征在于所述组分中包括重量比2. (Γ4. 0%的岩陀提取物，所述矫味剂为12. 9^23. 0%的葡萄糖、O. Γ0. 6%的阿司帕坦和(To. 4%的香精；余量的膨润土。
3.根据权利要求I所述的稳定性好且生物利用度高的岩陀药物组合物，其特征在于所述组分中包括重量比2. 5^3. 0%的岩陀提取物，所述矫味剂为14. 5^22. 0%的葡萄糖、O.2^0. 5%的阿司帕坦和O. 15^0. 35%的香精，余量的膨润土。
4.一种制备权利要求广3任意一项所述的稳定性好且生物利用度高的岩陀药物组合物的方法，其特征在于包括活性成分提取、配料处理、混配工序，具体包括 A、活性成分提取将岩陀粉碎成粗粉，加5 8倍量的75 85%乙醇提取24 48h，浓缩提取液得相对密度I. l(Tl. 20的清膏；用酸调节清膏pH值至I. 5^2. 5，静置过夜后过滤，滤液浓缩得相对密度I. 2(Tl. 40的稠膏，加4飞倍量的75 85%乙醇溶解稠膏，脱色、过滤、浓缩得浓稠膏、静置，过滤取沉淀物在不高于80°C温度下进行干燥，得岩陀活性成分提取物； B、配料处理膨润土粉碎成细粉，过8(Γ100目筛备用； C、混配按配方取重量份的岩陀活性成分提取物，粉碎过8(Γ100目筛，然后加入配方量的阿司帕坦、葡萄糖和香精，混合均匀后，最后加入膨润土细粉，充分混合均匀，即得到目标组合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的提取方法为乙醇浸泡提取，分为三次，第一次浸提48h，第二次、第三次各浸提24h，合并提取液浓缩得相对密度I. 10^1. 20的清膏。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的提取可以在超声波、电磁波、微波辅助浸提te中完成。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述浓缩为减压浓缩或膜浓缩方式中的一种。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述膜浓缩采取超滤或纳滤膜浓缩装置完成。
9.一种权利要求f 3任意一项所述的药物组合物的制剂，其特征在于所述药物组合物加入药学上可以接受的辅料制成散剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂或丸剂。
10.一种权利要求f 3任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗胃肠道功能疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种稳定性好且生物利用度高的岩陀药物组合物及制备方法与应用。本发明组合物包括重量比1.5~5.0%的岩陀提取物、5.0~24.0%的矫味剂和余量的膨润土。本发明方法包括活性成分提取、配料处理、混配工序，所述的活性成分提取是将岩陀粉碎成粗粉、乙醇提取、浓缩得清膏，调节pH值，过滤、浓缩得稠膏，稀释、脱色、过滤、浓缩得浓稠膏、静置，过滤取沉淀物，干燥得岩陀活性成分提取物；膨润土粉碎过筛；主辅料混配得目标组合物。本发明以岩陀提取物为药物组合物的活性成分，合理组方，充分发挥辅助剂对药物制剂理化性能和人体胃肠吸收能力的改善作用，不仅提高了制剂的稳定性和生物利用度，更改善了口感，可扩大适用于畏糖人群服用。
文档编号A61K33/06GK102836185SQ201210340340
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月14日 优先权日2012年9月14日
发明者龙祥, 王海燕, 杨瑜, 王朝军, 张秋玲, 胡志祥 申请人:云南施普瑞生物工程有限公司