专利名称：三氧化二砷可控释放的球囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物球囊，具体为三氧化二砷可控释放的球囊及其制备方法，可用于PTCA手术及裸支架联合使用。
背景技术：
三氧化二砷(As2O3)是中药砒霜的主要成分，在我国的医学研究中它曾被用于治疗恶性肿瘤等多种疾病。天然砷剂化合物作为一种药物，在我国也已经有了千余年的应用历史，20世纪70年代，血液内科医生用As2O3治疗早幼粒细胞白血病，获得了显著的疗效。 近年As2O3也用于实体肿瘤的治疗。张卓琦等人以及邵建伟等人研究发现，它对VSMCs有抗增殖、促凋亡及阻滞细胞周期的作用，对于可能减少体内血管支架植入部位新生内膜中细胞数量、减低内膜厚度具有重要意义。
冠心病(CoronaryAtherosclerotic Heart Disease,冠状动脉性心脏病)是目前最为常见的一种心脏疾病，多因自身体内脂质代谢失常，使得向液中的脂质沉着在原本光滑的动脉内膜上，由少变多堆积形成斑块，这些斑块渐渐增多造成动脉腔狭窄，使血流受阻，导致心脏缺血，产生心绞痛，甚至猝死。
经皮冠状动脉腔内血管成形术(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)是一种心脏导管技术，多指冠状动脉球囊扩张术，是目前所有冠心病介入治疗技术的最为成熟的。具体来讲是通过大腿根部的股动脉或手腕上的桡动脉，经过血管穿刺把球囊导管、支架或其它器械放入冠状动脉里面，达到解除冠状动脉狭窄的目的，重建冠状动脉血管流。
药物球囊(Drug Coated Balloon)是一种以导管为寄出的药物输送装置,这一概念由Harvey Wolinsky在1991年提山，用米预防血管球囊扩张术后的血管再狭窄。其作用机理是，通过携带药物来抑制血管内膜的增生，球囊表面所涂布的药物在到达病变部位时， 通过加压扩张球囊使球囊扩张病变部位，同时所涂布的药物在此进行持续释放，使血管壁充分摄取药物进而抑制再狭窄的发生。药物球囊方法不必进行放射治疗，不用聚合体或其它持续的释放技术，就可以使药物输送到球囊所能及的所有区域。
目前常见的药物球囊多是紫杉醇和雷帕霉素作为药物涂层的，其中紫杉醇药物是首先应用到药物球囊上的，因研究发现紫杉醇的单次接触后血管壁对其的摄取及生物利用度明显要高于雷帕霉素，因此紫杉醇药物球囊也较早在欧洲上市。2004年，Scheller医生在《Circulation》上发表了关于药物球囊有效预防再狭窄的动物实验结果，PACC0CATH药物球囊的临床试验结果，研究表明紫杉醇药物球囊与普通球囊相比，在晚期管腔丢失、再狭窄率及主要心血管事件率等方面，药物球囊均要优于普通球囊。
也有研究表明，药物球囊的明显优势主要体现在支架内再狭窄的治疗方面，无论是治疗裸支架的再狭窄还是药物涂层支架的再狭窄，药物球囊的优势均得到了认可，如何使球囊尽可能多的携带药物，同时保证药物在球囊通过导管输送到病变部位的过程中不被流动的血液冲刷掉，成为制药本领域技术发展的一个关键瓶颈，高剂量的紫杉醇药物球囊3和新型药物涂层的球囊也都在研究当中，具有十分重要的研究意义。
As2O3是一种水溶性药物，由于跟常用的聚合物载体溶解性存在差异，使药物与载体在喷涂过程中呈现二相分离，如CN200510023714. 5专利、CN1413594A专利所公开的三氧化二砷喷涂技术，均采用药剂与载体在溶剂中混合后一起喷涂。但As2O3密度较大，易沉淀， 因此使得喷涂后的药物含量、均匀性受到限制，同时在聚合物涂层内药物之间形成了不规则的通道，使药物释放的稳定性难以控制，再狭窄的抑制效果较差，同时增加了临床治疗的风险，因此理想而有效的药物球囊的药物释放控制是必需的。
目前现有的药物球囊，一般多采用紫杉醇、雷帕霉素、肝素等作为药物，如专利 20101239216A, 200920205723. X，200910084768. O, 200710150413. 8，也有在球囊材质中参入药物成分，使其逐渐释放药物，如国际申请W08911882A，有的球囊的球体上结构设计上独具匠心，将球囊外表面设计成具有凹凸的非平面结构，以提高药物吸附，或者采用球囊自身的三瓣折叠或者四瓣折叠，在折翼处形成药物贮藏室，如专利201010121627. 4， 200920268650. 9，也有将球囊导管主体结构进行改变，将传统球囊结构改变成偏心中空式的球囊导管，或者形成多个腔的球囊导管，使其具有导丝腔、球囊扩充腔利载药腔，如专利 201010520201. 6,201110261928. I。但是上述专利，在药物选取中，均舍弃了三氧化二砷药物，使其在本领域中的应用目前尚属一片空白，且药物位于涂层表面，使得球囊产品自身的药物存在着非术中的药物损失及给药不均，同时，球囊球体结构改变也增加了产品在临床手术中使用的风险，从而影响了产品的治疗效果。
因此，现有的药物球囊还不能很好的满足临床使用的需求。可见，本领域市场中仍然需要一种便捷、高效、性价比更高的药物球囊。发明内容
本发明的目的是提供一种新型的药物球囊，涉及一种三氧化二砷可控释放的药物球囊及其制备方法。
本发明的三氧化二砷可控释放的球囊，主要包括球囊主体、涂敷在球囊主体上的聚合物涂层及负载在聚合物涂层上的三氧化二砷药物。涂敷在球囊主体上的聚合物涂层， 其材质可以为降解性材料，也可以为非降解性材料，涂层材料可以是聚氨酯、带有生物活性的聚氨酯、聚酯及其共聚物的一种或者一种以上。球囊材质为尼龙、尼龙弹性体、Pebax等材质构成。
涂敷在球囊主体上的聚合物涂层表面具有凹孔，凹孔彼此间有间隔，三氧化二砷药物颗粒填满在凹孔中，形成独立颗粒群，使得药物之间彼此隔绝，如同“孤岛” 一般，使药物可控释放。
本发明的三氧化二砷可控释放的球囊，其中三氧化二砷药物含量为O. 05-5. OOug/ mm2，优选三氧化二砷药物含量为O. 10-2. 00ug/mm2,最佳三氧化二砷药物含量为 O. 50-1. 00ug/mm2，三氧化二砷药物重量与聚合物涂层重量的比为O. I 9. 9到9. 9 0.1， 其中二者重量之比优选为O. 2-15. O,最佳重量之比为O. 5-1. 5。负载在聚合物涂层上的三氧化二砷药物颗粒或其独立颗粒群的粒径大小为O. 01-100. OOum，优选粒径大小为 0. 01-60. 00um，最佳粒径大小为 0. 05-50. OOum。
本发明的三氧化二砷可控释放的球囊，在扩张过程中短时间内仅有三氧化二砷药物快速释放，在球囊输送至病灶部位后，球囊加压不低于6atm时，三氧化二砷药物释放量不少于其总含量的40%，球囊加压不低于IOatm时，三氧化二砷药物释放量不少于其总含量的80%,球囊加压不低于14atm时,三氧化二砷药物释放量不低于其总含量的90%。
本发明的三氧化二砷可控释放的球囊，球囊主体表面涂布的聚合物涂层由于具有一定的延展性及弹拉性，可以随同球囊主体在加压扩张过程中一同扩张，聚合物涂层表面的凹孔在此状况下被撕拉扩大，凹孔中包裹的三氧化二砷药物颗粒被释放到血管中，被血管壁所摄取。球囊减压褶皱抽同时，聚合物涂层也一同被褶皱取出。
本发明的三氧化二砷可控释放的球囊，其制备方法如下
在球囊主体表面喷涂一层聚合物涂层，在涂层表面形成针刺凹孔，再向涂层表面喷涂一层三氧化二砷药物颗粒，使颗粒填充入凹孔中，用激光打磨涂层表面，使三氧化二砷药物颗粒仅保留在涂层凹孔中，抽真空使球囊折翼。其中，球囊涂层表面凹孔分布为4-8 个/mm2，优选凹孔数量分布为4-6个/mm2，最佳凹孔数量分布为5个/mm2，凹孔彼此间距为 O. 08-0. 25_，优选凹孔的间距为O. 10-0. 20_，最佳凹孔的间距为O. 10-0. 15mm。
综上所述，本发明的有益效果是本发明的三氧化二砷可控释放球囊由于球囊主体表面涂敷一层聚合物涂层，且聚合物涂层表面具有凹孔结构，使得其对三氧化二砷药物的吸附量大大提高，且保证了在球囊输送过程中，球囊所携带的药物被血液冲刷的损失率大大降低，有效到达病变部位起到治疗作用。可有效用于PCTA手术及与裸支架联合使用。
图I是本发明的三氧化二砷可控释放球囊主体结构示意图
图2是本发明的三氧化二砷可控释放球囊的球囊主体及其药物涂层放大示意图
附图2中标记及相应名称1_三氧化二砷药物及聚合物涂层；2_球囊主体
图3是本发明的三氧化二砷可控释放球囊在加压200%时部分球囊主体及其药物涂层放大示意图附图3中标记及相应名称3-凹孔；4_聚合物涂层；5_三氧化二砷药物颗粒具体实施方式
下面结合实施例及附图，对本发明做进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
参见图2至图3所示，本发明的三氧化二砷可控释放球囊的球囊外表面涂布有聚合物涂层，聚合物涂层表面具有凹孔结构，该凹孔结构由特制的凹孔针针扎所得，凹孔中填满了三氧化二砷药物颗粒，使得三氧化二砷药物颗粒或独立颗粒团犹如“孤岛” 一般，以便药物的可控释放。
一种上述三氧化二砷可控释放球囊的制备方法，采用喷涂方式向球囊的球体外表面喷涂聚合物涂层，涂层厚度为O. 08-0. 12mm，在涂层表表面形成针刺凹孔，凹孔的直径为l-50um，凹孔深度为O. 001-0. 05mm,按照三氧化二砷药物重量与聚合物涂层重量的比为O.I 9. 9到9. 9 O. I的比例配置三氧化二砷药物颗粒，将药物颗粒喷涂涂层表面，使颗粒填充入凹孔中，最后抽真空使球囊折翼成型。
按照上述方法制备的三氧化二砷可控释放的球囊，在球囊压力检测过程中显示其耐压强度并未发生改变，且实验过程中未发生球囊破裂，球囊直径增加与加压强度称线性递增相关，说明本发明产品可满足PTCA手术及支架植入手术中对球囊导管的性能要求。相关数据如表I。
表1Φ2. 25mm三氧化二砷可控释放球囊耐压检测数据
权利要求
1.一种带有三氧化二砷可控释放的球囊，其特征在于，所述三氧化二砷可控释放的球囊包括球囊主体、三氧化二砷药物与控制三氧化二砷药物释放的聚合物涂层，其中聚合物涂层表面具有凹孔，在扩张过程中仅有三氧化二砷快速释放。
2.根据权利要求I所述三氧化二砷可控释放的球囊，其特征在于，球囊聚合物涂层表面具有凹孔，凹孔彼此间有间隔，三氧化二砷药物颗粒填满在凹孔中，形成独立颗粒群，使得药物之间彼此隔绝，如同“孤岛” 一般，使药物可控释放。
3.根据权利要求I所述三氧化二砷可控释放的球囊，其特征在于，所述的球囊上，三氧化二砷药物含量为0. 05-5. 00ug/mm2,优选三氧化二砷药物含量为0. 10-2. 00ug/mm2,最佳三氧化二砷药物含量为0. 50-1. 00ug/mm2 ;三氧化二砷药物重量与聚合物涂层重量的比为0.1 9. 9到9. 9 0. 1，二者重量之比优选为0.2-15. 0，其中最佳重量之比为0.5-1. 5，三氧化二砷药物颗粒或其独立颗粒群的粒径大小为0. 01-100. OOum,优选粒径大小为0.01-60. 00um，最佳粒径大小为 0. 05-50. 00um。
4.根据权利要求I所述三氧化二砷可控释放的球囊，其特征在于，在球囊输送至病灶部位，加压不低于6atm时，三氧化二砷药物释放量不少于其总含量的40 %，球囊加压不低于IOatm时,三氧化二砷药物释放量不少于其总含量的80%,球囊加压不低于14atm时,三氧化二砷药物释放量不低于其总含量的90%。
5.根据权利要求I所述三氧化二砷可控释放的球囊，其特征在于，球囊表面的聚合物涂层，其材质可以为降解性材料，也可以为非降解性材料，涂层材料可以是聚氨酯、带有生物活性的聚氨酯、聚酯及其共聚物的一种或者一种以上。
6.根据权力要求I所述三氧化二砷可控释放的球囊，其特征在于，所述的球囊，球囊材质为尼龙，或者尼龙弹性体，或者Pebax等材质。
7.根据权利要求1-6所述的三氧化二砷可控释放球囊的制备方法，其特征在于，包括下述处理步骤，在球囊主体表面激光喷涂一层聚合物涂层，在涂层表面形成针刺凹孔，再喷涂三氧化二砷颗粒，使其填充入凹孔中，激光打磨涂层表面，抽真空使球囊折翼。
8.根据权利要求7所述的三氧化二砷可控释放球囊的制备方法，其特征在于，球囊涂层表面凹孔分布为4-8个/mm2，优选凹孔数量分布为4_6个/mm2，最佳凹孔数量分布为5个/mm2，凹孔彼此间距为0. 08-0. 25mm，优选凹孔的间距为0. 10-0. 20mm，最佳凹孔的间距为0.10-0. 15mm。
全文摘要
本发明公开了一种带有二氧化二砷可控释放的药物球囊，利用三氧化二砷快速水溶的特点，在球囊表面涂敷三氧化二砷、缓释层，在缓释层形成抑制三氧化二砷释放的均匀微型凹孔，通过调节凹孔的尺度，使球囊扩张过程中，凹孔被扩张成微孔，实现三氧化二砷在血管壁快速释放并在血管壁表面均匀富集，利用细胞的快速吞噬，抑制细胞的增生，由此达到抑制再狭窄的功效，本球囊可以用于PTCA手术的扩张及其与裸支架联合使用，降低药物支架涂层材料对再狭窄的影响。
文档编号A61M29/02GK102974026SQ20121035280
公开日2013年3月20日 申请日期2012年9月21日 优先权日2012年9月21日
发明者霍勇, 马晓意, 马丽娟 申请人:北京美中双和医疗器械有限公司