腹膜透析液的制作方法

专利名称：腹膜透析液的制作方法
技术领域：
本发明涉及腹膜透析液。更特别地其涉及在透析留置期提供增强的超滤作用的腹膜透析液。
背景技术：
腹膜透析是用输注入腹膜腔内的高渗溶液交换患者腹膜毛细血管内的溶质和水的方法。该方法的原理是由于横跨腹膜的渗透差异导致的按照浓度梯度转移的溶质扩散。 该方法具有许多有利方面，例如通常不需要特别的装置，其对血液动力学影响较小，因为不需患者血液的体外循环，此外腹膜透析是连续的治疗过程，从而与肾脏功能更相似。
通常将腹膜外透析分类为连续流动式腹膜透析(CAPD)、间歇性腹膜透析(IPD)、 持续循环腹膜透析(CCPD)或自动化腹膜透析(APD)。
在CAPD中将导管永久性植入患者的腹壁和将大约I. 5至2. 5升透析液通过导管引入腹膜腔。该液体漂浮在腹膜腔中，停留适当的时间然后排出。溶质和水的去除通过充当半透膜的腹膜而进行。
通常用于腹膜透析的透析液是包含渗透剂例如葡萄糖等的渗透剂、电解质例如钠、钾、钙、镁和有机酸盐例如乳酸钠、碳酸氢钠和/或丙酮酸钠的水溶液。选择这些腹膜透析液的组分以控制电解质水平或酸碱平衡，从而除去废物和有效地进行超滤，以在患者体内保持恰当的液体平衡。
不充分的液体和溶质运输是脱离腹膜透析治疗的一个非常重要的原因。持续地将腹膜暴露于非生物相溶性溶液可在腹膜内导致炎症，且这可能是腹膜功能不全的一个原因。该炎性反应可包括补体和凝血级联反应且已在临床研究中证明该补体和凝血系统在ro 患者中被激活。已报导加入已知抑制补体和凝血级联反应的肝素减少了血管发生而且也增加超滤作用。增加的超滤作用将导致提高的液体和溶质去除，且患者可保持ro进行更长的时间。
然而，肝素及其衍生物难以用于ro液，因为将ro液在高温下进行灭菌，而肝素及其衍生物在该高温下不稳定。存在这样的研究，即在该研究中患者被告知在使用前将物质例如肝素注射入袋中，参见EP0710483，但这对于患者来说是非常复杂的过程。
在WO 01/21233中公开了包含0.8-6. 67mM柠檬酸盐，优选地O. 8-5mM和最优选地1-3. 33mM的朽1檬酸盐，I. 75-2. 5mM I丐离子,O. 5-lmM镁离子和低于60g/L的葡萄糖的透析液。WO 01/21233的有利方面是在血液透析治疗中提供了增强血液通过人造透析膜的局部抗凝作用，增强“透析剂量”，使人造透析膜保持更清洁和产生更高的中等大小(大约 12000D)的分子的清除。
在WO 00/23086中，公开了透析液浓缩剂，一个实施方案是H)液，当准备使用时，所述H)液优选地包含O. 17-2mM柠檬酸盐。此处加入柠檬酸盐以确保透析液具有合适的pH， 且在ro液中满足该条件的优选范围是在准备使用的终H)液中包含O. 17-2mM柠檬酸盐。
在US 6，610，206中，公开了透析液的浓缩剂，一个实施方案是H)液，当准备使用时，所述H)液包含O. 5-6mEq/L柠檬酸盐，其相当于O. 17_2mM柠檬酸盐。
在EP 1124567中，公开了透析液浓缩剂，一个实施方案是H)液，当准备使用时，所述H)液包含O. 17-2mM柠檬酸盐。
在WO 98/29151中公开了透析液浓缩剂，其准备用作血液透析的透析液，其包含 l-15mM mM柠檬酸盐。此处同样地，如WO 01/21233中所述，将柠檬酸盐作为局部抗凝血剂加入人造透析膜内。发明内容
本发明的一个目的是提供ro液，该ro液提供增强的超滤作用而无需最后将物质加入PD液。
根据本发明，这可通过包含钠离子、渗透剂和缓冲剂的腹膜透析液来实现，所述透析液的特征在于其在准备使用的终溶液中包含4至IOmM水平的柠檬酸盐。在一个实施方案中，所述腹膜透析液在终溶液中包含7-8mM浓度的柠檬酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，所述腹膜透析液在终溶液中包含按重量计算 1-10%的渗透剂、90-140mM钠离子和O. 0-1. 75mM钙离子。
在本发明的另一个实施方案中腹膜透析液在终溶液中包含O. 0-0. 75mM的镁离子。
在本发明的另一个实施方案中，所述腹膜透析液的渗透剂选自葡萄糖和葡萄糖样化合物、其聚合物、氨基糖、必需和非必需氨基酸、蛋白样白蛋白和N-乙酰基葡萄糖胺 (NAG)。
在本发明的另一个实施方案中，所述腹膜透析液在终溶液中包含5_28mM浓度的乳酸盐作为缓冲剂，而在本发明的另一个实施方案中，所述腹膜透析液在终溶液中包含 5-28mM浓度的作为缓冲剂的碳酸氢盐。
在本发明的另一个实施方案中，所述腹膜透析液在终溶液中包含按重量计算I.5-4%的葡萄糖作为渗透剂。在另一个实施方案中，所述腹膜透析液在终溶液中包含按重量计算5-10%的葡萄糖聚合物作为渗透剂，在另一个实施方案中所述腹膜透析液在终溶液中包含按重量计算I. 5-4%的N-乙酰基葡萄糖胺(NAG)作为渗透剂。
本发明的ro液中包含的柠檬酸盐可以柠檬酸及其盐(包括但不限于其钠盐、钙盐、镁盐和钾盐)的形式加入。
本发明的发明者已能够在体内检测和体外检测中证明，通过向ro液中加入柠檬酸盐，留置期间的超滤作用得到加强。这可能是由于柠檬酸盐复合物结合钙离子的事实导致的，因为钙离子是补体级联反应中的一个组分，因此补体级联反应的激活被阻止，因此腹膜内的炎症得到减轻。通过将炎症保持在低水平，减轻了由于炎症引起的血管舒张，从而渗透剂例如葡萄糖被吸收入血管中的趋势减少。因为渗透剂保持在腹膜腔内更长时间，因此使液体从患者体内吸引出的渗透力作用更长的时间。当将血管扩张减少至最低限度时，溶质的扩散也开始减弱，但这可通过增强的对流运输来补偿，在4小时的留置期后总的清除得到增强。
本发明还涉及以下方面
I.包含钠离子、渗透剂和缓冲剂的腹膜透析液，其特征在于其在准备使用的终溶液中包含4至IOmM的柠檬酸盐。
2.项目I的腹膜透析液，其中所述柠檬酸盐以5_9mM的浓度存在于终溶液中。
3.项目I的腹膜透析液，其中所述柠檬酸盐以7_8mM的浓度存在于终溶液中。
4.前面项目中任一项的腹膜透析液，其中其在终溶液中包含按重量计算1-10% 的渗透剂、90-140mM的钠离子和O. 0-1. 75mM的钙离子。
5.前面项目中任一项的腹膜透析液，其中所述渗透剂选自葡萄糖和葡萄糖样化合物、其聚合物、氨基糖、必需和非必需氨基酸、蛋白样白蛋白和N-乙酰基葡萄糖胺(NAG)。
6.前面项目中任一项的腹膜透析液，其中其在终溶液中包含5_28mM的总浓度的碳酸氢盐和/或乳酸盐作为缓冲剂。
7.前面项目中任一项的腹膜透析液，其在终溶液中包含按重量计算1.5-4%的葡萄糖作为渗透剂。
8.项目1-6中任一项的腹膜透析液，其在终溶液中包含按重量计算5-10%的葡萄糖聚合物作为渗透剂。
9.项目1-6中任一项的腹膜透析液，其在终溶液中包含按重量计算I. 5-4%的 N-乙酰基葡萄糖胺(NAG)作为渗透剂。
根据下列详细的描述，同时结合所附的专利权利要求，本发明的其他目的、特征、 有利方面和优选实施方案将变得更明显。
定义
术语“渗透剂”是意指液体中产生将液体从患者吸引向透析液(如果存在足够高的浓度)的渗透力的物质。因此，液体被运输通过腹膜进入ro液。可用于本发明的ro液的渗透剂包括，但不限于下列物质葡萄糖和葡萄糖样化合物、其聚合物(包括氨基糖)、必需和非必需氨基酸、蛋白样白蛋白和N-乙酰基葡萄糖胺(NAG)。
术语“单一溶液”是指一种溶液保持与其他溶液分离直至使用。
术语“终溶液”意指包含所需的不同单一溶液且准备使用的溶液。
术语“多区室袋”意指分成多个区室的袋且不同区室中的内容物可以且在一些情况下应当在使用前加在一起和进行混合。


图I显示通过使用包含柠檬酸盐的PD液抑制补体激活的体外“剂量和反应”-曲线。
图2显示在体内检测模型中，在ro液输注后2小时包含柠檬酸盐的ro液的超滤作用的功效。
具体实施方式
本发明者在体外检测和体内检测中证明了加入4-10mM柠檬酸盐的功效。
通过ELISA(大鼠 C3adesARG ELISA#CL89160K ；Cedarlane Laboratories Ltd.,Hornby, Ontario, Canada)测量C3a_desarg的浓度来确定补体激活。以浓度表示所述 C3a-desarg的水平。使用静脉血并将其导入重组水蛭素处理的5cc注射器(50 μ I重组水蛭素(5mg/ml)+70y I PBS于注射器和针头中)。将O. 4ml转移至具有分别加入0、2、4、6、8 和IOmM的柠檬酸盐的I. 5ml PD液(即，具有250mM浓度的O、12、24、36、48、60 μ I柠檬酸盐溶液)的3cc管中。此后,离心样品以除去血细胞。将Iml上清液转移入新管,将20 μ I 酵母聚糖(20mg/ml)加入该管。之后，加入EDTA至终浓度15mM，离心沉淀酵母聚糖，然后将上清液的样品用于上述ELISA测量。结果显示于图I。如图I中所表明的，C3a-desarg的浓度随柠檬酸盐的浓度增加而减少。然而，可存在于H)液中柠檬酸盐的上限受到H)液中缓冲溶液总量的限制。加入的柠檬酸盐的量影响ro液中的缓冲剂的总量，因为柠檬酸盐也产生缓冲效应。因此，用于ro液中的缓冲剂必须减少至等于加入柠檬酸盐的当量。ro液中的缓冲剂的总量通常为大约35-40mEq/L，且4mM柠檬酸盐相当于12mEq/L缓冲剂，IOmM柠檬酸盐相当于30mEq/L。因此额外加入的缓冲剂将为大约5至28mEq/L。
此外，加入的柠檬酸盐的上限也受到这样的因素的限制，即应当将补体级联反应的抑制限制于腹膜及其壁内的补体级联反应且不产生全身性补体级联反应抑制。
根据图1，柠檬酸浓度的下限非常明显，其中提供至少4mM的柠檬酸盐浓度可产生恰当抑制的补体级联反应。利用荧光标记的白蛋白确定超滤容量。根据近年来发展的技术可将所述荧光标记的白蛋白用作容量标记，其中已将德克萨斯红*标记的牛血清白蛋白(TR-BSA)用作确定血浆容量的示踪剂。评估溶解在新配制的和使用过的H)液中的 TR-BSA(Molecular Probes,Eugene,OR,USA)的突光特征，显示了突光(在 570nm 处激发和在615nm处发射)和0-20 μ g/ml范围内的浓度之间的线性关系。通过加入lmg/ml未标记的牛血清白蛋白，消除了新配制的和使用过的H)液之间的基线荧光的微小差异。使用125I 人血清白蛋白的校准显示两种技术之间具有很好的相关性(相关系数=0. 994)。在本检测中，向20ml H)液中加入100 μ g德克萨斯紅《标记的牛血清白蛋白和Img未标记的BSA，然后根据从无细胞样品的荧光值计算的稀释度确定腹膜容量。当向H)液中加入柠檬酸盐时， 在ro液暴露后获自德克萨斯紅#的测量的腹膜容量增加，参见图2。用于图2的检测中的柠檬酸盐浓度是10mM。
除了提供增强的超滤作用外，ro液中的柠檬酸盐还具有“隐藏"PD液中的钙和/或镁从而避免与碳酸氢盐相互作用的有利方面，因为柠檬酸盐复合物结合钙离子和镁离子。 通过该“隐藏”，碳酸氢盐不能与钙和镁离子结合以分别沉淀为碳酸钙和碳酸镁。
可进一步以不同的方法制备本发明的腹膜透析(PD)溶液直至使用。可将ro液装入在一个区室的袋中用作终溶液且准备用于直接使用。准备使用的作为终溶液的ro液的 pH将具有5. 5-7. O的pH。
在本发明的另一个实施方案中，以分别装入不同袋中或袋的不同区室中的单一溶液的形式装入ro液。在即将使用之前，将不同区室中的内容物混合成终溶液，然后将所述终溶液输注入腹膜腔。将ro液分开的原因可以是由于反应、沉淀、降解等的原因，在灭菌和贮存期间不应当将两种不同的组分置于一种溶液中。优选地保持分开的两种组分的一个实例是钙离子和碳酸氢盐，镁离子和碳酸氢盐，否则它们相互之间将发生反应从而分别形成碳酸钙沉淀和碳酸镁沉淀。
此外，在灭菌和贮存期间，葡萄糖应当优选地保持高浓度，优选地按重量计算超过620%，且也以较低的pH存在，优选地以I. 8-2. 6范围内的pH存在。对于葡萄糖聚合物也是如此。对于MG，在灭菌和贮存期间pH优选地应当保持在2. 5-3. 5的范围内。为了能够实现该目的，必须将H)液分成两种单一的溶液直至使用。否则葡萄糖将降解成对腹膜有害的毒性葡萄糖降解产物。
因此，包含这些组分的ro液在灭菌和贮存期间优选地应当保持分装在至少两个单一的溶液中，然后在即将使用之前混合。
在本发明的另一个实施方案中，以三种单一溶液的形式包装ro液直至使用。以三个不同的小室装入ro液的原因是这样能够有助于使患者可能自已确定所述特定留置期所需的渗透剂的浓度。通过提供具有三个区室的袋，两个区室具有两种浓度和/或容量的葡萄糖(也可包含一些额外的电解质等)而一个更大的区室具有包含缓冲剂及其余电解质组分的单一溶液，患者的ro可产生不同组合和获得具有不同渗透剂浓度的终溶液。如果大区室中的单一溶液与两种葡萄糖单一溶液中的第一溶液组合，则获得第一葡萄糖浓度。如果大区室中的单一溶液与所述两种葡萄糖溶液中的第二溶液组合，则获得第二葡萄糖浓度。 最后，ro患者也可组合所有三个区室，从而产生第三葡萄糖浓度。此处同样地，如果使用葡萄糖或葡萄糖聚合物，在贮存和灭菌期间，这些物质应当保持按重量计算至少20 %的浓度， 且优选地也保持在I. 8至2. 6范围内的pH下。
考虑到碳酸氢盐，其中的该组合物自身也可产生问题。首先，如上面所公开的，碳酸氢盐很容易与透析液 中的必需组分中的一种组分即钙形成碳酸钙，从而发生沉淀，其次碳酸盐溶液释放二氧化碳从而是不稳定的。
在灭菌和贮存期间可通过将碳酸氢盐与钙以不同的单一溶液分开装入两个不同的容器/区室中，然后在即将使用之间混合这些单一溶液来解决与沉淀相关的问题。
然而，与释放的二氧化碳相关的问题仍然存在。
如果二氧化碳离开碳酸氢盐溶液，结果依赖于原始碳酸氢盐的浓度，pH增加至 9-10.5。根据现有技术，通过US 6，309，673中公开的使用针对二氧化碳的气体屏障或通过使碳酸氢盐缓慢地与大气平衡来解决该问题。进一步地，解决该问题的方法是使用确定的这样的比例的碳酸氢盐和碳酸盐的组合，该比例可使该单一溶液中的二氧化碳分压与大气的二氧化碳分压处于相同数量级。当在使用该单一溶液之前需要加入额外的单一溶液，所述额外的单一溶液包含酸且具有I. 0-1. 5的pH。
实施例
作为例子但非限定性的例子，下列实施例鉴定了许多种根据本发明的实施方案制备的溶液。
在所有下列实施例中已使用柠檬酸三钠，但可能使用柠檬酸的任何盐形式或柠檬酸本身。然而，如果使用除了柠檬酸三钠以外的另一种柠檬酸盐，必须将氯化钠、氯化镁或氯化钙的量调整至获得想要的液体的最终组成。
一区室袋
实施例I实施例2实施例3容量(I)2. 052. 052. 05权利要求
1.两个单一溶液，用于在即将使用前混合以获得包含钠离子、渗透剂和缓冲剂的腹膜透析液，其中钙和柠檬酸盐存储在一个溶液中以隐藏腹膜透析液中的钙从而避免与碳酸氢盐相互作用，其特征在于其在准备使用的终溶液中包含4-10mM浓度的柠檬酸盐，并且所述渗透剂仅存在于酸性的一个溶液中。
2.权利要求I的两个单一溶液，其中所述柠檬酸盐以5-9mM的浓度存在于终溶液中。
3.权利要求I的两个单一溶液，其中所述柠檬酸盐以7-8mM的浓度存在于终溶液中。
4.权利要求I的两个单一溶液，其中其在终溶液中包含按重量计算1-10%的渗透剂， 90-140mM的钠离子和O. 0-1. 75mM的钙离子。
5.权利要求I的两个单一溶液，其中所述渗透剂选自葡萄糖和葡萄糖样化合物、其聚合物、氨基糖、必需和非必需氨基酸、蛋白样白蛋白和N-乙酰基葡萄糖胺。
6.权利要求I的两个单一溶液，其中其在终溶液中包含5-28mM的总浓度的碳酸氢盐和 /或乳酸盐作为缓冲剂。
7.权利要求I的两个单一溶液，其在终溶液中包含按重量计算I.5-4%的葡萄糖作为渗透剂。
8.权利要求I的两个单一溶液，其在终溶液中包含按重量计算5-10%的葡萄糖聚合物作为渗透剂。
9.权利要求I的两个单一溶液，其在终溶液中包含按重量计算I.5-4%的N-乙酰基葡萄糖胺作为渗透剂。
全文摘要
本发明涉及在透析留置期间具有增强的超滤作用的腹膜透析液。根据本发明可通过包含钠离子、渗透剂和缓冲剂的腹膜透析液获得该腹膜透析液，其特征在于其在准备使用的终溶液中包含4至10mM的柠檬酸盐。
文档编号A61K33/00GK102940622SQ20121036378
公开日2013年2月27日 申请日期2006年5月3日 优先权日2005年5月30日
发明者A·维斯兰德, O·卡尔松, M·布雷德, P·谢尔斯特兰德 申请人:弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司