专利名称：用于治疗hcv感染的组合治疗的制作方法
用于治疗HCV感染的组合治疗
本申请是申请日为2008年5月5日、申请号为200880022055. 5、发明名称为“用于治疗HCV感染的组合治疗”的发明专利申请的分案申请。
相关串请的交叉参照本申请要求2007年5月4日提交的美国临时申请序列第60/927，581号和2007年5月23日提交的美国临时申请序列第60/931，425号的优先权，在此引入其全部内容作
为参考。
背景技术：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是令人注目的人类医学问题。HCV被认为是大多数非甲非乙型肝炎病例的致病因素，据估计全球人类血清流行率为3% [A. Alberti等， “Natural History of Hepatitis C，，，J. Hepatology，31.，(Suppl. I)，第 17-24页(1999) ] 仅在美国，已有近四百万人感染[MJ. Alter 等，“The Epidemiology of Viral Hepatitisin the United States, Gastroenterol. Clin. North Am·，23，第 437-455 页(1994)；M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States，，，J. Hepatology，31，(Suppl. I)，第 88-91 页(1999)]。当首次暴露于HCV，仅有约20%的感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人的感染似乎自发地消退。不过，在几乎70 %的情形中，病毒建立起慢性感染并持续数十年[S. Iwarson, iiThe Natural Course of Chronic Hepatitis，，，FEMS MicrobiologyReviews，14，第 201-204 页(1994) ;D. Lavanchy，“Global Surveillance and ControlofHepatitis C，”J. Viral Hepatitis，6，第 35-47 页(1999) ] 0 这通常导致复发和进行性恶化性肝脏炎症，其经常引起更为严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”， FEMS Microbiology Reviews，14，第211-220 页(1994) ;Ι·Saito 等，“Hepatitis C Virus Infection is Associated withthe Development of Hepatocellular Carcinoma，，，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87， 第6547-6549页(1990)]。不幸的是，没有普遍有效的治疗可以削弱慢性HCV的进展。HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白[Q. L. Choo等，“GeneticOrganization and Diversity of the Hepatitis C Virus,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,88，第 2451-2455 页(1991) ;Ν· Kato 等，“Molecular Cloning of the Human HepatitisC Virus Genome From Japanese Patients with Non_A，Non-B Hepatitis，，，Proc.Natl. Acad. Sci. USA，87，第 9524-9528 页(1990) ；A. Takamizawa 等，“Structure andOrganization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers，，，J.Viix)l.，65，第1105-1113页(1991)]。HCV非结构性(NS)蛋白被假定为病毒复制提供必需的催化性机构。NS蛋白起源于多蛋白的蛋白水解性裂解[R. Bartenschlager等，uNonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-TypeProteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions，，，J. Virol.，67，第 3835-3844 页(1993) ；A.Grakoui 等，“Characterization of the HepatitisC Virus-Encoded Serine Proteinase :Determination of Proteinase-DependentPolyprotein Cleavage Sites，，，J. Virol.，67，第 2832-2843 页(1993) ；A. Grakoui 等，“Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein CleavageProducts，，，J. Virol.，67，第 1385-1395 页(1993) ;L. Tomei 等，“NS3is a serine proteaserequired for processing of hepatitis C virus polyprotein，，，J. Virol.，67， 第4017-4026 页(1993)]οHCV NS蛋白3(NS3)含有丝氨酸蛋白酶活性，这有助于加工大多数病毒酶，因而其被视为病毒复制和感染性所必需的。已知在黄热病病毒NS3蛋白酶中的突变会降低病毒的感染性[Chambers, T. J.等，“Evidence that the N-terminal Domain of NonstructuralProtein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible forSite-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87,第8898-8902页(1990)]。已经显示NS3的前181个氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207个残基)含有加工HCV多蛋白全部四个下游位点的NS3丝氨酸蛋白酶结构域[C. Lin等，“Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase Trans-Cleavage Requirements andProcessing Kinetics”，J. Virol.，68，第 8147-8157 页(1994)]。
HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其有关辅因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被视为病毒复制所必需的。这种加工似乎类似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所进行的加工，该蛋白酶也参与病毒酶加工。HIV蛋白酶抑制剂抑制病毒蛋白质加工，其为有效的人用抗病毒剂，这表明干扰病毒生命周期的这一阶段可以获得治疗活性剂。所以，HCVNS3丝氨酸蛋白酶也是一个有吸引力的药物发现靶标。直到最近，HCV疾病唯一建立的疗法是干扰素治疗。不过，干扰素具有显著的副作用[M. A. Wlaker 等，“Hepatitis C Virus An Overview of Current Approachesand Progress，，，DDT，4，第 δ 8-29 页(I999) ;D. Moradpour 等，“Current and EvolvingTherapies for Hepatitis C，，，Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.，11， 第 1199-1202 页(1999) ；H. L. A. Janssen 等“Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy forChronic Viral Hepatitis，，，J. Hepatol.，21，第 241-243 页(1994) ;Ρ· F. Renault 等，“Side Effects of Alpha Interferon，，，Seminars in Liver Disease，9，第 273-277 页(1989)]，且仅在一部分(约25%)病例中产生长期的缓解作用[O.Weiland，“InterferonTherapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection，，，FEMS Microbiol. Rev.，14，pp. 279-288 (1994)]。最近介绍了聚乙二醇化形式的干扰素(PEG-丨NTRON 和PEGASYS§)和利巴韦林与聚乙二醇化干扰素(REBETROL )的组合治疗，这使得缓解率仅有适度提高，副作用仅有部分减少。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不确定的。因而，需要更有效的抗-HCV疗法。这类抑制剂将具有治疗潜力作为蛋白酶抑制齐U，尤其作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，更尤其作为HCV NS3蛋白酶抑制剂。具体而言，这类化合物可以用作抗病毒剂，特别是用作抗-HCV剂。
发明概述本发明涉及包含VX-950和聚合酶抑制剂的治疗组合。本发明还涉及治疗患者内的HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法，包括给所述患者施用本发明的治疗组合。
本发明的再一个目的是提供用于患者内的HCV感染的药物方案。
发明详述
定义为了本发明的目的，化学兀素根据CAS版本，Handbook of Chemistry andPhysics,第75版的元素周期表进行鉴定。此外，有机化学的一般法则描述于“OrganicChemistry，，, Thomas Sorrel I, University Science Books,Sausalito :1999,和“ March' sAdvanced Organic Chemistry”,第5版,Ed. Smith,M. B.和March,J. , John Wiley & Sons,New York :2001，其全部内容在此引入作为参考。如本文所述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，或通过本发明的特定组、亚组、和种类作为举例说明。如本文所用，“患者”是指哺乳动物，包括人类。 本文所用的术语“聚合酶抑制剂，”是指抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性的化合物。下述发明的聚合酶抑制剂包括但不限于式I、II和III的化合物。聚合酶抑制剂可为核苷或非核苷抑制剂。核苷聚合酶抑制剂结合酶的底物；而非核苷聚合酶结合不同的位点却依然能抑制该酶，例如变构抑制剂。本文所用的术语“蛋白酶抑制剂，”是指为有效抑制哺乳动物HCV NS3蛋白酶功能的试剂(化合物或生物制品)。下述发明的蛋白酶抑制剂包括但不限于VX-950。如本文所用，“VX-950 ”是指以下所示的HCV抑制剂，且描述于PCT公布号WO02/18369，在此将其全部内容引入作为参考。
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CH3本文所用的术语“治疗组合”意指一种或多种活性药物即具有治疗实用性的化合物的组合。一般地，本发明治疗组合中的各种这样的化合物将以包含该种化合物和药学上可接受的载体的药物组合物存在。本发明治疗组合中的化合物可以同时或作为方案的一部分分开施用。除非另有说明，本文所述的结构还表示包括该结构的所有异构体(例如对映体、立体异构体、和几何异构体(或构象异构体))形式；例如各个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单一立体化学的异构体以及对映体、立体异构体、和几何异构体(或构象异构体)的混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另有说明，本文所述的结构还表示包括仅存在一种或多种同位素富集原子上不同的化合物。例如，除了氘或氚代替氢、或13C-或14C-富集碳代替碳之外具有所述结构的化合物均在本发明的范围内。这样的化合物有用于例如作为生物测定的分析工具或探针。治疗组合本发明涉及用于HCV治疗的包含蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂的治疗组合。
蛋白酶抑制剂在本发明的一个方面，蛋白酶抑制剂为VX-950。VX-950，具有其下示结构的HCV抑制剂，是这样的所需化合物。VX-950描述于PCT公布号WO 02/18369，在此将其全部内容引入作为参考。
权利要求
1.一种治疗联合药物，其包含VX-950和选自R7128和IDX184的聚合酶抑制剂。
2.权利要求I的治疗联合药物，其中所述聚合酶抑制剂为R7128。
3.权利要求I的治疗联合药物，其中所述聚合酶抑制剂为IDX184。
4.一种药盒，其包括(i)权利要求1-3中任一项的治疗联合药物；和(ii)利用所述联合药物的说明书。
5.VX-950与选自R7128和IDX184的聚合酶抑制剂在制备用于治疗患者内HCV感染或减轻其一种或多种症状的药物中的应用。
6.权利要求5的应用，其中所述聚合酶抑制剂为R7128。
7.权利要求5的应用，其中所述聚合酶抑制剂为IDX184。
8.权利要求5的应用，其中所述HCV感染为基因型第I型。
9.权利要求5-8中任一项的应用，其中所述患者为首次治疗的患者。
10.权利要求5-8中任一项的应用，其中所述患者对干扰素单一疗法是非响应性的。
11.权利要求5-8中任一项的应用，其中所述患者对应用利巴韦林和干扰素的联合药物治疗是非响应性的。
12.VX-950与选自R7128和IDX184的聚合酶抑制剂在制备用于在需要的患者中减少HCV-RNA水平的药物中的应用。
13.权利要求12的应用，其中所述聚合酶抑制剂为R7128。
14.权利要求12的应用，其中所述聚合酶抑制剂为IDX184。
15.权利要求12-15中任一项的应用，其中所述患者的HCV-RNA水平被减少至小于可探测的水平。
16.权利要求5-15中任一项的应用，其中所述患者感染HCV变体。
全文摘要
本发明涉及用于HCV治疗的包含蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂的治疗组合。本发明也涉及包含VX-950和聚合酶抑制剂的治疗组合。应用本发明治疗组合治疗患者内的HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法，也在本发明的范围内。本发明还提供包含本发明组合物的药盒。
文档编号A61P31/14GK102872461SQ201210370938
公开日2013年1月16日 申请日期2008年5月5日 优先权日2007年5月4日
发明者A.邝, N.马尼, 周毅, 林超 申请人:弗特克斯药品有限公司