专利名称：Mek的杂环抑制剂及其使用方法
技术领域：
本发明涉及一系列用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病如癌症和炎症的新的杂环化合物。本发明还涉及使用这样的化合物治疗哺乳动物，特别是人类中的过度增殖性疾病的方法，以及涉及包含这样的化合物的药物组合物。现有技术状况描述 通过生长因子受体和蛋白激酶进行的细胞信号传导是细胞生长、增殖和分化的重要调节因素。在正常的细胞生长中，生长因子(即roGF或EGF及其他)通过受体活化激活MAP激酶途径。在参与正常及非受控细胞生长的最重要且了解最充分的MAP激酶途径之一是Ras/Raf激酶途径。活性GTP-结合Ras导致Raf激酶的激活和间接磷酸化。然后，Raf在两个丝氨酸残基(MEKI的S218和S222, MEK2的S222和S226)上磷酸化MEKl和 MEK2 (Ahn 等人，Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。接着，激活的 MEK 使其唯一的已知底物MAP激酶ERKl和ERK2磷酸化。经由MEK的ERK磷酸化，对于ERKl而言发生在Y204和T202上，对于ERK2而言发生在Y185和T183上(Ahn等人，Methods inEnzymology, 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK进行二聚，然后易位至细胞核，在细胞核处积蓄(Khokhlatchev等人，Cell, 1998，93，605-615)。在细胞核中，ERK参与数种重要的细胞功能，包括但不限于核转运、信号转导、DNA修复、核小体装配和易位，以及mRNA加工和翻译(Ahn等人，Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354)。总之，用生长因子处理细胞导致ERKl及ERK2的激活，ERKl及ERK2的激活导致增殖以及在一些情况下导致分化(Lewis等人，Adv.Cancer Res. , 1998, 74, 49-139)。在增殖性疾病中，参与ERK激酶途径的生长因子受体、下游信号蛋白或者蛋白激酶的基因突变和/或过表达导致细胞非受控的增殖，并最终形成肿瘤。例如一些癌症含有突变，该突变由于生长因子持续产生而导致该途径的持续激活。其他突变可导致激活的GTP-结合Ras复合物失活中的缺陷，其又导致MAP激酶途径的激活。在50%的结肠癌和超过90%的胰腺癌以及许多其他类型的癌症中均发现了 Ras的突变的、致癌的形式(Kohl等人，Science, 1993，260, 1834-1837)。最近，已在超过60%的恶性黑素瘤中鉴别出bRaf突变(Davies, H.等人，Nature, 2002, 417, 949-954)。在bRaf中的这些突变导致组成性激活的MAP激酶级联。原发性肿瘤样品及细胞系的研究也显示MAP激酶途径在胰腺、结肠、肺、卵巢和肾的癌症中的组成性激活或过度激活(Hoshino，R.等人，Oncogene, 1999，18，813-822)。因此，在癌症和由于基因突变导致的MAP激酶途径过度激活之间存在密切的关联性。由于组成性的或过度激活的MAP激酶级联在细胞增殖和分化中起非常重要的作用，因此认为抑制该途径对于过度增殖性疾病是有益的。在该途径中，MEK是关键角色，因为它在Ras和Raf的下游。此外，它是引人注目的治疗祀，因为MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶，ERKl和ERK2。在一些研究中，已表明抑制MEK具有潜在的治疗价值。例如已显示小分子MEK抑制剂抑制裸鼠异种移植中的人类肿瘤生长(Sebolt-Leopold等人,Nature-Medicine, 1999, 5(7), 810-816;Trachet 等人,AACR April6-10, 2002,Poster#5426;Tecle,H. , IBC 2nd International Conference of ProteinKinases, S印tember9-10，2002)、阻滞动物的静态异常性疼痛(W0 01/05390)以及抑制急性髓性白血病细胞的生长(Milella 等人，J. Clin. Invest. , 2001, 108 (6)，851-859)。MEK的小分子抑制剂已在包括美国专利公布2003/0232869、2004/0116710和2003/0216460以及美国专利申请10/654，580和10/929，295中公开，这些文献的每一篇均引入本文作为参考。在最近几年中，至少出现了 15项另外的专利申请。参见例如美国专利 5，525，625 ;W0 98/43960、WO 99/01421、WO 99/01426、WO 00/41505、WO 00/42002、WO 00/42003, WO 00/41994、WO 00/42022, WO 00/42029, WO 00/68201, WO 01/68619、WO02/06213、WO 03/077914 和 WO 03/077855。发明概述本发明提供用于治疗过度增殖性疾病的新的杂环化合物及其药学可接受的盐和前药。已经发现本文所述的具有特定取代基的6-氧代-1，6- 二氢哒嗪和6-氧代-1，6- 二氢吡啶化合物是MEK酶的有效抑制剂。更具体地，本发明的一个方面提供了化合物，包括其互变异构体、代谢物、拆分的对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和药学可接受的盐，所述化合物具有式I:
权利要求
1.一种具有式VI的化合物
2.选自以下的化合物 2- (2-氯-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基乙氧基)-I-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺； (S) -2- (2-氯-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-I-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 2-(2-氟-4-碘苯氨基)_1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基乙氧基)-I-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺； (S)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺； (S) -2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 2-(2-氯-4-碘苯氨基)-N-(2-羟基乙氧基)_1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基乙氧基)-I-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺； (S) -2- (2-氯-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺；或 (S)-5-氯-2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-I-甲基_6_氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺。
3.选自以下的化合物 5-氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-I-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺；和 (S)-5-氟-2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-I-甲基_6_氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺。
4.式XI的化合物的一种晶形，
5.根据权利要求4的式XI的化合物的晶形，其特征为X-射线衍射图谱在约9.5和12.6的2 Θ角度具有特征峰。
6.根据权利要求4的式XI的化合物的晶形，其特征为X-射线衍射图谱在约9.5,12. 6、14. 7和19. 6的2 Θ角度具有特征峰。
7.根据权利要求4的式XI的化合物的晶形，其特征为X-射线衍射图谱基本上如
图10所示。
8.式XI的化合物的一种晶形，
9.根据权利要求8的式XI的化合物的晶形，其特征为X-射线衍射图谱在约9.2和13.O的2 Θ角度具有特征峰。
10.根据权利要求8的式XI的化合物的晶形，其特征为X-射线衍射图谱在约9.2、13. O、18. 3,21. O和21. 7的2 Θ角度具有特征峰。
11.根据权利要求8的式XI的化合物的晶形，其特征为X-射线衍射图谱基本上如图11所示。
12.根据权利要求I至11中任一项的化合物，其用作药物。
13.根据权利要求I至11中任一项的化合物，其用作用于治疗过度增殖性疾病或炎性病症的药物。
14.权利要求I至11中任一项的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病或炎性病症的药物中的用途。
15.—种药物组合物，其包含权利要求I至11中任一项的化合物以及药学可接受的载体。
16.一种制备权利要求8的基本上为I型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺形式的式XI的化合物的方法，其包括a)将2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)酰胺与酸性混合物接触足够的时间，以将该化合物转化为2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基乙氧基)-I, 5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺； b)使来自步骤a)的物质从包含I型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺晶种的有机溶剂中结晶；和 c)分离所述I型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6- 二氢卩比唳-3-甲酰胺。
17.权利要求16的方法，其中步骤a)的所述酸性混合物为含水酸-乙酸乙酯溶剂体系O
18.权利要求16或17的方法，其中步骤b)的所述有机溶剂为乙酸乙酯。
19.一种制备权利要求8的基本上为I型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺形式的式XI的化合物的方法，其包括 a)将2型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基乙氧基)-I, 5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺与少量的I型2- (2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基乙氧基)-I, 5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺在有机溶剂中搅拌；和 b)分离所述I型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺。
20.权利要求19的方法，其中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
21.权利要求19或20的方法，其中在约50至60°C的温度进行步骤a)。
22.—种制备权利要求4的基本上为2型2-(2-氟-4-碘苯氨基)_N_(2_羟基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺形式的式XI的化合物的方法，其包括 a)将2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)酰胺与酸性混合物接触足够的时间，以将该化合物转化为2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N- (2-羟基乙氧基)-I, 5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺； b)使来自步骤a)的物质从有机溶剂中结晶；和 c)分离所述2型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羟基乙氧基)_1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺。
23.根据权利要求22的方法，其中在步骤b)中，所述有机溶剂包含2型2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(2-羟基乙氧基)_1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺的晶种。
24.根据权利要求22的方法，其中步骤b)的所述有机溶剂为乙酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及MEK的杂环抑制剂及其使用方法。本发明公开了用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病如癌症和炎症以及炎性病症的MEK抑制剂。本发明还公开了使用这样的化合物治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病的方法和包含这样的化合物的药物组合物。
文档编号A61P29/00GK102942522SQ20121037577
公开日2013年2月27日 申请日期2006年5月17日 优先权日2005年5月18日
发明者A·L·马洛, E·华莱士, 徐廷法, J·P·利西卡图斯, 杨鸿云, J·布莱克, R·A·斯托里, R·J·布思, J·D·皮泰姆, J·伦纳德, M·R·菲尔丁 申请人:阵列生物制药公司, 阿斯利康公司