专利名称：2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物、其合成方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及多系列5位或6位取代的以及取代5，6-环化的2，4_ 二羟基_1_卤代苯衍生物、其制备方法及其这些化合物在治疗、预防或缓解肥胖引起的并发病等方面的应用，属药物化学领域。
背景技术：
随着全球经济的快速发展，人们生活水平的日益提高所致的饮食结构的变化和体力劳动的减少，肥胖症的发病率与日俱增，已成为全球首要健康问题摆在人们面前。据不完全统计，全世界的肥胖症以每5年翻一番的惊人速度增长，粗略计算发病人数已近5亿。每年肥胖症促成的直接或间接死亡人数已达30万，并有可能成为21世纪的头号杀手。肥胖与艾滋病、吸毒、酗酒并列为世界性四大医学社会问题。据2004年的统计结果，我国成人超重率为22.8%，肥胖率为7.1%,大城市成人超重率和肥胖率分别高达30.0%和12.3%,儿童肥胖率已达8.1%。还有一个不容忽视的现象是:无论是发展中国家还是发达国家，儿童肥胖成为越来越严重的问题，因此肥胖已经成为一种世界性流行性疾病。另外随着我国改革开放以来经济的高速发展，人们的生活方式及饮食结构都发生了很大的变化，肥胖现象在我国越来越呈上升趋势。肥胖不是单一的疾病，它还可以通过机体代谢的作用，引起全身多个系统的异常，如循环系统、消化系统、呼吸系统等，严重地危害了人类的身体健康和生命，成为多种疾病的“罪魁祸首”。增加了糖尿病、高血压、脂质异常、缺血性心肌病、脑血管病、胆石症及某些癌肿、骨关节病、多囊卵巢综合症的发生。因此，肥胖已成为我国严重的公共卫生问题。
引起肥胖症的病因学很复杂，总体认为肥胖症与遗传和环境因素有密切关系。随着人类基因组测序的完成，寻找导致肥胖的遗传因素是目前科学界研究的热点问题。治疗及预防肥胖及肥胖引起的并发病有许多方法，除了体育锻炼及生活方式饮食结构改变外，还没有明显有效的药物来预防及治疗肥胖。FTO是目前科学界找到的第一个确切与广泛人群肥胖有关的基因。所以，以FTO为靶标寻找新的、临床上疗效更好、毒副反应小的抗肥胖症及相关症状药物，对维护人类健康仍然是迫切需要的。
发明内容
本发明目的在于提供一类具有治疗及预防肥胖及肥胖引起的并发病等活性的2，4- 二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物；另一目的在于提供其制备方法；又目的在于提供其在制备治疗及预防肥胖及肥胖引起的并发病药物方面的应用。为实现本发明目的，合成了 5位或6位取代的以及取代5，6_环化的2，4_ 二羟基-1-卤代苯衍生物及其异构体，其具有如下结构通式，并且包括其药学中可以使用的盐，酯，前药或其代谢物。
权利要求
1. 2，4-二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物，其特征在于，具有如下结构通式:
2. 权利要求1所述的2，4- 二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物，其特征在于，其为如下化合物之一:
3.按权利要求1所述的2，4- 二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成系列I化合物:(I)将2，4-二甲氧基苯和THF加入烧瓶中，在室温下加入二溴海因，加完后，在室温下继续搅拌，TLC监测，待反应完毕后，真空蒸除溶剂，向烧瓶中加入水，将该混合物萃取，干燥，得无色透明晶体化合物2 ； (2)在烧瓶中，加入化合物2，卤代试剂和乙腈，加热回流，TLC跟踪反应，待反应完成后，冷至室温，真空蒸除溶剂，将粗产物以硅胶柱层析分离，得到白色晶体化合物3 ； (3)将化合物3和硼酸三甲酯加入圆底烧瓶，以THF溶解，滴加入正丁基锂，搅拌搅拌反应，TLC监测，待反应完成后，调节溶液PH为2，产物萃取，干燥，蒸干溶剂后得到化合物4 ; (4)将2-溴苯甲酸或2-溴-4-取代苯甲酸和甲苯加入圆底烧瓶中，而后加入二氯亚砜和DMF，在室温下搅拌，直至固体全部溶解，继续搅拌，将溶液蒸干，将得到的固体粗产物以THF溶解，在冰浴下向其中滴加二乙胺，滴完后撤去冰浴，将所产生的白色悬浊液在室温下继续搅拌，而后萃取，洗涤，干燥，得到固体化合物6 ；(5)在装有回流冷凝装置的圆底烧瓶内加入化合物4，化合物6，无水碳酸钠，无水乙醇，在搅拌下加入Pd(PPh3)4，而后加回流冷凝管，加热回流，TLC跟踪反应，待反应结束后，冷至室温，而后萃取，合并有机相，干燥，蒸干溶剂，用硅胶柱层析分离，得到化合物7 ；(6)在氩气保护的烧瓶内加入二异丙基胺和无水THF，在冰浴下向其中加入正丁基锂，滴完后继续搅拌，在-10° C将化合物7的无水THF溶液滴加至制备好的LDA溶液中，继续搅拌，TLC监测反应，待反应完成后，萃取，合并有机相，干燥，剩余物以硅胶柱层析分离纯化，得到化合物8 ; (7)在装有回流冷凝装置的烧瓶内加入化合物8，氢溴酸，冰乙酸，加热回流，将固体物倾倒入冰水中，萃取，合并有机相，干燥，真空旋干，剩余物以硅胶柱层析分离纯化，得到通式所述系列I化合物；步骤(4)所述的2-溴-4-取代苯甲酸为2-溴-4-甲基苯甲酸、2-溴-4-已基苯甲酸、2-溴-4-苯基苯甲酸。
4.按权利要求1所述的2，4- 二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成系列2化合物:(I)将原料对氯苯酚，无水碳酸钾固体，丙酮加入到烧瓶中，加入碘甲烷，装上回流冷凝装置，加热回流，TLC跟踪反应，反应完全，然后减压蒸除溶剂和残留碘甲烷，所得固体萃取，分离有机相，洗涤，干燥；减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱分离提纯得化合物2 ; (2)将化合物2，NaH和THF加入圆底烧瓶中，在冰浴下，将丙二酸二乙酯加入反应体系反应，在冰浴下，将二异丙胺基锂滴加到该反应液中，TLC点板跟踪，反应完毕，向反应体系滴加盐酸终止反应；分出有机相，水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，经过硅胶柱分离纯化得到化合物3 ；(3)将化合物3和无水二氯甲烷加入到圆底烧瓶中，在冰浴下，将AlBr3加入到反应液中，搅拌，升温至室温，加上回流冷凝管，混合物加热回流反应；而后降至室温，分次加入AlCl3搅拌反应，TLC点板跟踪，反应完毕，水相用乙醚萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到化合物4 ; (4)将化合物4和无水THF加入到烧瓶中，冷却然后将磺酰氯滴加到反应体系中，搅拌，TLC跟踪反应；然后加入饱和氯化铵溶液，升至室温，分出有机相，水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到化合物5 ；(5)将化合物5和无水DMF加入烧瓶中，在冰浴下，加入氯甲基甲醚，然后将N，N’ - 二异丙基乙胺滴加到反应体系中，TLC点板跟踪，反应后加入饱和氯化铵水溶液，水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤，经过硅胶柱分离纯化得到化合物6 ; (6)将化合物6，固体NaOH加入到圆底烧瓶中，再加入四 氢呋喃，加热，TLC跟踪反应，反应完毕，真空蒸除溶剂，残余物溶于水中，萃取，弃去有机相，水相用酸酸化至PH=2，然后萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到化合物7 ；(7)将化合物7，乙酸酐和无水甲苯加入到圆底烧瓶中，装上回流冷凝管，加热，回流，反应结束后，冷却，将析出固体加入干燥石油醚，析出沉淀物，通过减压过滤，洗涤，干燥得到化合物8 ； (8)将干燥乙醇加入到烧瓶中，氩气保护下，将金属钠分次加入到乙醇中，并加热回流至完全溶解，然后冷却至室温，加入丙二酸二乙酯，室温搅拌，然后将5-溴1-戊烯滴加到反应体系中，加热回流反应，蒸除溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到油状物；将油状物和乙醇加入到烧瓶中，然后在冰浴条件下，将含有KOH的乙醇溶液滴加到反应体系中，混合物缓慢升至室温并搅拌反应，反应完毕后蒸除溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到无色油状化合物9 ; (9)将化合物9加入到烧瓶中，再加入二氯亚砜，加热回流反应完毕，蒸除溶剂，得到油状物；将1，1,3, 3-四甲基胍和干燥乙腈加入到烧瓶中，在冰浴条件下，滴加化合物8的乙腈溶液，在冰浴条件下反应，再升至室温反应，而后依次三乙胺和化合物10 ;反应结束后，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，经过硅胶柱分离纯化得到化合物11 ；
5.按权利要求1所述的2，4-二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成系列3化合物:(I)将间苯二甲醚，η-氯代琥珀酰亚胺溶于乙腈中，该体系加热回流，蒸除溶剂，萃取，得到化合物2 ;(2)将1-金刚烷醇加入到化合物2和三氟乙酸的混合液中，搅拌反应，萃取，合并有机相，干燥，提纯，得化合物3 ； (3)将化合物3溶于无水二氯甲烷中，向该体系中滴加三溴化硼，搅拌反应，反应结束，萃取，合并有机相，干燥，得化合物3a ;将化合物3a合成路线中的合成化合物3步骤中的1-金刚烷醇换成3，5_ 二甲基-1-金刚烷醇得到化合物3b ； (4)将4-氯间苯二酚和盐酸置于烧瓶中，加热，搅拌至固体完全溶解，向该溶液中滴加丙酮，搅拌反应，静置，弃去上层清液，再加入氯仿搅拌，静置后弃去上层清液，得到油状物，将该油状物置于石油醚中，回流后将上层石油醚倒出，待石油醚冷却后结晶，得化合物3c ； (5)将4-氯间苯二酚，环戊酮和盐酸置于烧瓶中，加入氯仿，搅拌至固体完全溶解，力口热回流，冷却，将析出的固体滤出，重结晶得到化合物3d。
6.按权利要求1所述的2，4-二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成系列4化合物:(I)将对甲苯甲酸和二氯亚砜加入到烧瓶中，加热回流，反应结束蒸干溶剂，得到油状物；直接加入无水二氯甲烷，无水三氯化铝固体，在冰浴下，滴加4-氯间苯二甲醚，冰浴反应，升至室温反应；然后补加无水三氯化铝固体，回流反应，蒸出溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到化合物4c ；以邻或间甲苯甲酸为原料合成化合物4a和4b ； (2)将邻、间或对位卤代苯甲酸和二氯亚砜加入到烧瓶中，加热回流，反应结束蒸干溶齐U，得到无色油状物，加入无水二氯甲烷，无水三氯化铝固体，在冰浴条件下，滴加4-氯间苯二甲醚，冰浴反应，升至室温反应结束，然后补加无水三氯化铝固体，回流反应，蒸出溶齐IJ，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到化合物4d-4f ;以间甲氧基苯甲酸或间硝基苯甲酸原料采用上述方法分别制得化合物4m和4n。
7.按权利要求1所述的2，4-二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成系列5化合物:(I)将4-氯间苯二酚，无水碳酸钾和无水丙酮加入烧瓶中，加入碘甲烷，加热回流反应，反应完毕将溶剂蒸干，固体溶于水中，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到化合物2 ;(2)将化合物2的冰乙酸溶液加入到烧瓶中，在冰浴下，向反应液中滴加浓硝酸和乙酸的混合液，冰浴反应，搅拌反应，反应结束，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到化合物3 ;(3)将化合物3，无水三氯化铁和乙醇和加入到烧瓶中，回流条件下，加入水合肼溶液，回流反应，反应结束蒸干溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液浓缩得到化合物4 ； (4)将化合物4，1-苯基-环丙羧酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，4-二甲氨基吡啶和无水二氯甲烷加入到烧瓶中，室温搅拌反应，反应结束，蒸干溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液浓缩得到化合物4-1 ;(5)将化合物4-1和二氯甲烷加入到烧瓶中，冷却，滴加三溴化硼，然后升至室温搅拌，反应结束；蒸干溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液浓缩得到化合物5a ；(6)将化合物4，1-苯基-环丁羧酸，1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，4- 二甲氨基吡啶，无水二氯甲烷加入烧瓶中，室温搅拌反应结束，蒸干溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液浓缩得到化合物4-1I ; (7)将化合物4-1I和二氯甲烷加入到烧瓶中，冷却，滴加三溴化硼，然后升至室温搅拌反应，反应结束，蒸干溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液浓缩得到化合物5b ;同样，分别以氟，溴，碘代替2，4- 二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物中的氯原子得到系列5化合物。
8.按权利要求1或2所述的2，4-二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物的应用，其特征在于，以该类化合物为活性成分，将其应用于制备治疗肥胖、预防或缓解肥胖引起的并发病药物中。
9.按权利要求8所述的2，4-二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物的应用，其特征在于，将其制成口服型制剂或注射型制剂药物。
10.按权利要求9所述的2，4-二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物的应用，其特征在于，口服型制剂为片剂、丸剂、胶囊、冲剂或糖浆；注射型制剂为注射液或冻干粉针剂型。
全文摘要
本发明公开了2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物、其合成方法及其应用，属药物化学领域。其具有如下结构通式等。以该类化合物为活性成分，将其应用于制备治疗、预防或缓解肥胖引起的并发病等药物中，具有较好的活性。
文档编号A61K31/365GK103086859SQ201210442700
公开日2013年5月8日 申请日期2012年11月8日 优先权日2011年11月8日
发明者柴继杰, 常俊标, 韩志富, 宋传军 申请人:清华大学, 郑州大学