专利名称：氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
技术领域：
本发明是关于新的氨基喹唑啉类衍生物及其盐，用于治疗高增殖性的疾病，如与哺乳动物有关的癌症。本发明尤其是关于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，从而抑制细胞间或细胞内的信号响应。本发明同样是关于使用本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的组合物来治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性疾病的方法。
背景技术：
蛋白激酶代 表了一大类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质。蛋白酪氨酸激酶可以归类于生长因子受体(如:VEGFR、EGFR、PDGFR, FGFR和erbB2)或非受体(如:c_src和bcr_abl)激酶。受体类型的酪氨酸激酶又可分为20种不同的亚科；而非受体类型的酪氨酸激酶有很多种亚科。受体酪氨酸激酶是一大类酵素，能使生长因子跨越细胞膜保持细胞外结合区域，跨膜区和细胞内部分作为具有激酶的功能，磷酸化作用于一个具体蛋白酪氨酸残基，从而影响细胞增殖。变体的或不恰当的蛋白激酶活性能导致病情的恶化。所述激酶部分列表包括abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr_abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-ki t、c-Met、c-src、c-fins、CDKl、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDKlO、cRafl、CSF1R、CSK,DDRl、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak,fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn, GSG2、GSK、Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak,KSRl、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPRl、NTRK, MEK, PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、RORl、R0R2、RYK,ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYKl、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYR03、tie、tie2、TRK, Yes和Zap70。抑制所述激酶已成为重要的治疗目标。表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor, EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和(或)发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系。表皮生长因子受体是细胞生长、分化和存活的重要调节因子，其成员有:erbB-l (EGFR, HER1)，erbB-2 (EGFR, HER2)，erbB-3 (EGFR, HER3)及erbB-4(EGFR，HER4)。它们结构相似，均由胞外配体结合区、单链跨膜区及高度保守的蛋白酪氨酸激酶区组成。这一结构具有受体的功能，又具有胞外信号直接转化为胞内效应的能力，是一种新颖的跨膜传递方式。一旦受体与特定配体结合，就能够通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化而激活受体，从而激活细胞内的信号传导通路。这些信号传递通路包括:Ras激酶蛋白和促细胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活细胞核内的多种蛋白，包括细胞周期增殖的关键循环蛋白D1，从而导致DNA合成、细胞生长、分化。生长因子受体的过度激活导致细胞的增 殖失控，从而产生各种类型的过度增生疾病，如非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌等。生长因子受体酪氨酸激酶的抑制被证实具有调节细胞复制失控的作用，因此成为新型抗肿瘤药物的靶标。
发明摘要
本发明涉及到新的氨基喹唑啉类化合物和治疗细胞增殖性疾病的方法。本发明的化合物对蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物具有多重的抑制剂功能，可以抑制像EGFR信号响应。特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效地作为EGFR抑制剂。一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物:
权利要求
1.一种如式(I)所示的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，A 为-(CH2) p-X5- (CH2) q 或-(CH2) p-；X5 为 0，NH 或 S ; 各P和q独立地为1，2，3，4或5 ;
3.根据权利要求1所述的化合物，其中， Rd 可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC (=0) NR1R2, R1-S (=0) g-，R1-S (=0) g0_，R1-OS (=0) g-，R1-C (=0) -，R1-C (=S) -，R1O (CH2)厂0_ (CH2)厂，-(CH2) -NR1R2, R1-C (=0) 0 (CH2)厂，=NOR1, C2_10醚烷基，羟基取代的C1,烷基，氢，氟，氯，溴，碘，羟基，C^6烷基，C1^6卤代烷基，CV6杂烷基，C1^6烷氧基，C1^6烷氨基，C2_6烯基，C2_6炔基，C3_8环烷基，C2,杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6,芳基，Cg杂芳基，C6,芳基Cu烷基，CV9杂芳基Cu烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，c6_10芳基氨基，C1^9杂芳基氨基，C6,芳基CV6烷氨基，C1^9杂芳基Cu烷氨基，C2,杂环基氨基，c2_10杂环基Cu烷氨基，C6,芳基氧基，C1^9杂芳基氧基，C6,芳基CV6烷氧基，CV9杂芳基Cp6烷氧基，C2,杂环基氧基或C2,杂环基CV6烷氧基；其中，当A为-(CH2)p-时，Rd不为氢或羟基；当n为I时，Rd不为
4.根据权利要求1所述的化合物,其中， Rd 可以相同或不同，各自独立地为-Ch=CHC(ZO)NR1R2, R1O(CH2)1-O-(CH2)r, R1-C(=0)O(CH2)1-, -(CH2)1-NR1R2, =NOR1,甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，羟基取代的C1,烧基，氣，氣，氣，轻基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，二氣甲基，二甲基基，二乙基氨基，乙烯基，乙炔基，环丙基，环戊基，环己基，哌嗪基，哌啶基，氨基，硝基，羧基，氰基，苯基，苄基，吡唑基或吡唑基；其中，当A为-(CH2)p-时，Rd不为氢或羟基；当11为I时，Rd不为
5.根据权利要求1所述的化合物,其中，
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，Ra为式(II)所示的结构式:
7.根据权利要求4所述的化合物，其中，各R11和R12独立地为氢，氟，氯，溴，碘，C2_6烯基，c2_6炔基，CV6烷基，齒代Cu烷基，羟基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6_10芳基或Ci_9杂芳基。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中，Ra选自下列子结构式:
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，Rb为氢或CV6烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，Rc为氢，CV6烷基，齒代CV6烷基，C2,醚烷基，CV6杂烷基，c3_8环烷基，c2_1(l杂环基，c6_1(l芳基，c6_1(l芳基CV6烷基，Ci_9杂芳基或Ci_9杂芳基Ch6烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(III)所示的化合物:
12.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构:
13.一种药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其更进一步地包含治疗剂，这些治疗剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗非小细胞肺癌及表皮癌的药物或它们的组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的治疗剂是阿霉素(Adriamycin)，雷怕霉素(Rapamycin), Temsirolimus,依维莫司(Everolimus), Ixabepilone,吉西他滨(Gemcitabin),环憐酸胺(Cyclophosphamide),地塞米松(Dexamethasone),依托泊苷(Etoposide),氟尿卩密丨淀(Fluorouracil),甲横酸伊马替尼(Imatinibmesylate),达沙替尼(Dasatinib),尼罗替尼(Nilotinib),埃罗替尼(Erlotinib),拉帕替尼(Lapatinib),易瑞沙(Iressa),索拉非尼(Sorafenib),舒尼替尼(Sunitinib),干扰素(Interferon),卡钼(Carboplatin),托泊替康(Topotecan),紫杉醇，长春碱，长春新碱，替莫唑胺(Temozolomide),托西莫单抗(Tositumomab), Trabedectin,阿瓦斯丁(Bevacizumab),赫赛汀(Trastuzumab),西妥昔单抗(Cetuximab),帕尼单抗(Panitumumab),或它们的组合。
16.—种使用权利要求1-12任意一项所述的化合物或权利要求13-15任意一项所述的药物组合物来生产用于防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌，表皮癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
18.一种在体内外抑制或者调节蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用权利要求1-12任意一项所述的化合物或权利要求13-15任意一项所述的药物组合物与所述的生物标本接触。
19.根据权利要求18所述的方法，其中蛋白激酶是受体酪氨酸激酶。
20.根据权利要 求19所述的方法，其中受体酪氨酸激酶是EGFR。
全文摘要
本发明涉及医药领域，公开了氨基喹唑啉类衍生物及其盐和它们的药物制剂，用于调节蛋白酪氨酸激酶的活性和细胞间或细胞内的信号响应。本发明也是关于药学上可接受的包含本发明化合物的药物组合物和使用其组合物治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性病症的方法。
文档编号A61P11/00GK103102345SQ20121045547
公开日2013年5月15日 申请日期2012年11月14日 优先权日2011年11月14日
发明者张英俊, 刘兵, 章维红, 张吉泉, 刘金雷, 张路, 李燕平, 张健存 申请人:广东东阳光药业有限公司