大黄素冻干粉针及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了大黄素冻干粉针，特征在于含有PH调节剂、增溶剂或其组合。
【专利说明】大黄素冻干粉针及其制备方法
[0001]摘要
本发明提供了大黄素冻干粉针，特征在于含有PH调节剂、增溶剂或其组合。
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种冻干粉针制剂及其制备方法，具体涉及一种大黄素的冻干粉针及其制备方法。
【背景技术】
[0003]大黄素为为寥科植物虎杖的干燥根茎和根，几乎不溶于水，溶于乙醇及碱溶液。大黄素具有抗肿瘤、抗微生物生长、免疫抑制、解痉止咳、降压利尿等作用。但因为大黄素不溶于水，口服生物利用度较低，通常为20%~30%，个体差异较大。另外对一些急重症患者在治疗时，口服给药吸收的速度较慢，往往延误治疗时机，给患者造成不必要的损失。[0004]大黄素在制备冻干剂时，首先需要配制成水溶液，而大黄素本身几乎不溶于水，因此本专利提出了三条解决此问题的方法，一是添加增溶剂，二是调节PH值，三是既添加增溶剂又调节PH ;从而保证配制的溶液在4小时内澄清透明，满足了生产对时间的要求，同时，冻干剂配伍生理盐水后符合临床使用要求；另外，本专利涉及的工艺采用了冷冻干燥，生产过程在较底的温度下完成，并真空压塞，使得药物的稳定性大大提高。本专利不仅创造性地解决了大黄素不溶于水，无法生产冻干剂的问题，而且制备的冻干剂具备明显的优势，符合市场需求。
[0005]本发明提供了适于工业化生产、质量稳定、便于运输储存且能速溶的大黄素冻干剂。
【发明内容】
[0006]本发明提供了大黄素冻干粉针。
[0007]本发明还提供了制备大黄素冻干粉针的制备方法。
[0008]本发明提供的大黄素冻干粉针含有PH调节剂、增溶剂或其组。PH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、葡甲胺、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；增溶剂选自2-羟丙基-β-环糊精、β -环糊精、磺丁醚-β -环糊精、α -环糊精、Y -环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或几种。本发明提供的冻干粉针加水至与冻干粉等体积时，其水溶液的PH值为7—12，优选为9一 11。本发明提供的冻干粉针还可以含有赋型剂、抗氧剂、金属离子络合剂中的一种或几种。赋型剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐中的一种或几种；抗氧剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、维生素C中的一种或几种；金属离子络合剂选自EDTA-4Na、EDTA-2Na、EDTA中的一种或几种。
[0009]本发明提供的冻干粉针的制备方法为:按比例配制含有增溶剂的水溶液；按比例大黄素置于上述增溶剂的水溶液中，搅拌使溶解；用PH调节剂调节pH值为7 —12 ;按注射剂的要求灭菌、除热原，微孔滤膜过滤、分装；冷冻干燥。冷冻干燥分三期；第一期，快速冷冻期；以每分钟1-10°C的速度降温，直至溶液温度降到-30至-50°c，维持2-5小时；第二期，升华期(除自由水);抽真空，使真空度在50-500 μ bas之间，温度在-30至_10°C之间，维持5-20小时；第三期，二次干燥期(除结合水)。真空度保持在50-500 μ bas，温度保持在0-50°C，此过程维持2至10小时；真空压塞，即得。
[0010]本发明提供的冻干粉针的制备方法为:按比例取大黄素置于含有增溶剂的水溶液中，用pH调节剂调节pH值为10 —12 ;按注射剂的要求灭菌、除热原，微孔滤膜过滤、分装；冷冻干燥。冷冻干燥分三期。第一期，快速冷冻期。以每分钟1-1o°c的速度降温，直至溶液温度降到-30至_50°C，维持2-5小时；第二期，升华期(除自由水)。抽真空，使真空度在50-500 μ bas之间，温度在-30至_10°C之间，维持5_20小时；第三期，二次干燥期(除结合水)。真空度保持在50-500 μ bas，温度保持在0-50°C，此过程维持2至10小时。
[0011]本发明所涉及的大黄素冻干剂在含量、热原、细菌、PH值、澄明度等项的检验中均符合有关规定。
【具体实施方式】
[0012]实施例1: 配液:称取大黄素500.0Og,置于容器中，加入甘露醇100g，亚硫酸氢钠10g，EDTA-2Na0.5g，加水适量使溶解，用氢氧化钠溶液调pH至10.5，加水至10000ml，搅拌均匀；
过滤、分装:采用0.22μ微孔滤膜过滤，滤液按每只2.0 ml分装；冷冻干燥:以每分钟5°C的速度降温，直至产品降温至_40°C，维持3小时；开始抽真空，控制真空度在100±50 μ bas，产品温度控制在-20°C，维持15小时；然后，逐步升温至20°C，控制真空度在200±50ybas，达到20°C后，继续维持3小时，真空压塞，即得。
[0013]实施例2:
配液:称取2-羟丙基-β -环糊精100.0Og,加水使溶解，称取大黄素100.0Og,置于上述溶液中，搅拌均匀；再加入乳糖400g，硫代硫酸钠3.0g, EDTA-2Na0.5g，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调PH至9，加水至10000ml，搅拌均匀；过滤、分装:采用0.22 μ微孔滤膜过滤，滤液按每只1.0 ml分装；冷冻干燥:以每分钟5°C的速度降温，直至产品降温至_40°C，维持3小时；开始抽真空，控制真空度在100±50μ bas，产品温度控制在_20°C，维持15小时；然后，逐步升温至20°C，控制真空度在200±50 μ bas,达到20°C后，继续维持3小时，真空压塞，即得。
[0014]实施例3:
配液:称取2-羟丙基-β -环糊精50.0Og,加水使溶解，称取大黄素100.0Og,置于上述溶液中，搅拌均匀；再加入甘露醇400g，硫代硫酸钠5.0g, EDTA-2Na0.5g，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调PH至9.5，加水至10000ml，搅拌均匀；过滤、分装:采用0.22 μ微孔滤膜过滤，滤液按每只2.0 ml分装；冷冻干燥:以每分钟5°C的速度降温，直至产品降温至_40°C，维持3小时；开始抽真空，控制真空度在100±50 μ bas，产品温度控制在_20°C，维持15小时；然后，逐步升温至20°C，控制真空度在200±50 μ bas,达到20°C后，继续维持3小时，真空压塞，即得。
【权利要求】
1.大黄素冻干粉针，特征在于含有PH调节剂、增溶剂或其组合。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针，PH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、葡甲胺、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；增溶剂选自2-羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、α-环糊精、Y-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的冻干粉针，特征在于将冻干粉针加水至与冻干粉等体积时，其水溶液的PH值为7—12。
4.根据权利要求1-3任一所述的冻干粉针，其还可以含有赋型剂、抗氧剂、金属离子络合剂中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的冻干粉针，赋型剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐中的一种或几种；抗氧剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、维生素C中的一种或几种；金属离子络合剂选自EDTA-4Na、EDTA-2Na、EDTA中的一种或几种。
6.权利要求1-5任一所述的冻干粉针的制备方法，由以下步骤组成: (O按比例配制含有增溶剂的水溶液； (2)按比例取大黄素置于上述增溶剂的水溶液中，搅拌使溶解； (3)用pH调节剂调节pH值为7—12 ； (4)按注射剂的要求灭菌、除热原，微孔滤膜过滤、分装； (5)冷冻干燥分三期:第一期，快速冷冻期，以每分钟1-10°C的速度降温，直至溶液温度降到-30至-50°C，维持2-5小时；第二期，升华期(除自由水)，抽真空，使真空度在50-500μ bas之间，温度在-30至 _10°C之间，维持5_20小时；第三期，二次干燥期(除结合水)，真空度保持在50-500 μ bas，温度保持在0-50°C，此过程维持2至10小时； (6)真空压塞，即得。
【文档编号】A61K31/122GK103830188SQ201210486054
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】毕玉轩 申请人:青岛百草汇中草药研究所