专利名称：一种降低甲胎蛋白防治肝癌的中药汤剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种降低甲胎蛋白防治肝癌的中药汤剂。
背景技术：
原发性肝癌(简称肝癌)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，世界发病每年约100万例。我国为高发区之一，世界每年新增病人的40% 50%发生在我国。据20世纪90年代统计，肝癌死亡率在恶性肿瘤死亡顺位中，城市和农村都为第2位，我国每年约11万人死于肝癌，约占世界肝癌死亡数的45%。
甲胎蛋白(AFP)是肝癌发生、发展过程中表达的蛋白质，被认为是标志性蛋白而用于肝癌的早期诊断。甲胎蛋白(AFP)作为肝癌的筛检指标之一，具有早期诊断和评价治疗效果、估计术后复发及预后等多方面的价值。全国肝细胞癌研究防治协作会议确定的AFP诊断肝癌的标准为对流电泳法或放射免疫法> 400ng/L，持续4周以上，并排除活动性肝病、妊娠、生殖腺胚胎源性肿瘤。临床上可通过检测血清AFP的含量来诊断原发性肝癌，阳性率可达90%左右，其准确性仅次于肝活检，且可发现无症状病例。最近研究发现AFP有极其复杂的生物学功能，肝癌细胞所表达的AFP具有既能抑制免疫系统又能促进癌细胞生长的双重作用。其可能的作用机制是①诱导淋巴细胞凋亡抑制免疫功能这是由于AFP具有改变⑶4+和⑶8+等T淋巴细胞亚群的比例和导致淋巴细胞死亡的作用。②促进肝癌细胞生长AFP始终伴随胎儿的发育，该过程是细胞分裂最旺盛时期；AFP又是由胚肝合成，当人体发育成熟时，AFP基因基本停止表达；当发生肝癌或肝脏受损再生修复时，肝细胞的AFP基因就重新被激活而开放，表达大量的AFP。体外观察发现，小剂量的AFP对人肝癌HepG2细胞的生长有明显促进作用。AFP可通过细胞膜上的AFP受体介导，影响淋巴细胞或肝癌细胞的肿瘤坏死因子(TNF)家族及其受体的表达，导致肝癌细胞逃避机体免疫监视；同时又能促进癌基因表达，引起肝癌细胞生长。慢性乙型肝炎伴高AFP血症患者肝癌的发病率明显高于其它人群，被认为是肝癌前状态。AFP的低水平升高或一过性升高(<200ng/ml)，在慢性乙型肝炎患者中常是肝损伤后肝细胞再生的指标；而AFP持续高水平升高(>400ng/ml)，往往预示着癌变倾向或是早期肝癌已经形成，尤其是血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)下降而AFP未同步下降的患者，发生肝癌的危险性更高，对这类人群实施有效的干预性治疗可望降低肝癌发生率。肝癌是一种多因素、多阶段、发病机制复杂的恶性肿瘤，一旦发生，治疗起来非常困难，复发率高，预后较差。因此寻找一种有效降低AFP的方法对于预防、阻断肝癌发生具有重要意义。
发明内容
基于上述技术问题，本发明提供一种降低甲胎蛋白防治肝癌的中药汤剂。其技术解决方案是—种降低甲胎蛋白防治肝癌的中药汤剂，其是由以下重量份配比的中药原料制作而成的白花蛇舌草25 35份、三棱8 12份、白术18 25份、莪术8 12份、桅子8 12份、连翘8 12份、茵陈12 16份、蒲公英8 12份、红花8 12份、桃仁8 12份、夏枯草8 12份、半枝莲8 12份、柴胡8 12份、黄芪8 12份、人参4 6份、甘草4 6份。 优选的，各中药原料的重量份配比为白花蛇舌草30份、三棱10份、白术20份、莪术10份、桅子10份、连翘10份、茵陈15份、蒲公英10份、红花10份、桃仁10份、夏枯草10份、半枝莲10份、柴胡10份、黄芪10份、人参5份、甘草5份。本发明的药理及有益效果如下申请人:通过临床观察结合慢性乙肝湿热疫毒致病的病因，认为肝癌癌前病变的病机主要为湿毒内蕴及肝络瘀阻，同时兼有正气亏虚，湿郁、血瘀、毒蕴、正虚四者互相影响，互为因果，终致气血同病，虚实夹杂，缠绵难愈，日久则逐渐形成癌变。在治法上结合《素问 至真要大论》“坚者削之，结者散之，留者攻之”理论，拟定了以清热利湿解毒、活血解郁散结为主，兼顾益气扶正为组方原则的中药汤剂。该中药汤剂既清热利湿解毒，又可活血解郁散结，兼顾益气扶正治疗，能有效降低AFP，一定程度上阻断肝癌的发生率。方中白花蛇舌草、三棱、白术共为君药以清热利湿解毒、活血解郁散结、益气扶正。白花蛇舌草味苦、甘，性寒，归心、肝、脾、大肠经。功能清热解毒，利湿。《泉州本草》“清热散瘀，消痈解毒。治痈疽疮疡，瘰疬。又能清肺火，泻肺热。治肺热喘促、嗽逆胸闷”。《广西中草药》记载“清热解毒，活血利尿”。三棱味辛、苦，性平，归肝、脾经。功效破血行气、消积止痛。《日华子本草》“治妇人血脉不调，心腹痛，落腰消恶血，补劳，通月经，治气胀，消扑损瘀血，产后腹痛血运，并宿血不下”。《汤液本草》云“治气胀，血脉不调，补五劳，通月经，消瘀血。色白，破血中之气”。《景岳全书》“能行血中之气。善破积气，逐瘀血，消饮食胀满，气滞腹痛，除痃癖癥瘕，积聚结块，通月水，亦堕胎及产后恶血，扑损瘀血，并治疮肿坚硬”。《本草求真》三棱专入肝。味苦气平，皮黑肉白，大破肝经血分之气。故凡一切血瘀气结，疮硬食停，老块坚积，靡不藉此味苦，入以血分，行其气滞，俾血自气而下。但此若以血药同投，则于血可通；以气药同入，则于气可治”。白术味苦、甘，性温，归脾、胃经。功效健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎。《日华子本草》治一切风疾，五劳七伤，冷气腹胀，补腰膝”。《药类法象》除温益燥，和中益气，利腰脐间血，除胃中热。去诸经之湿，理胃”。《医学衷中参西录》“性温而燥，气香不窜，味苦微甘微辛。善健脾胃，消痰水，止泄泻。治脾虚作胀，脾湿作渴，脾弱四肢运动无力，甚或作疼。与凉润药同用，又善补肺；与升散药同用，又善调肝；与镇安药同用，又善养心；与滋阴药同用，又善补肾，为后天资生之要药。故能于肺、肝、肾、心四脏皆能有所补益也”。方中莪术、桃仁、桅子、连翘、半枝莲共为臣药以助君药活血利湿、解毒散结。莪术味辛、苦，性温，入肝、脾经。功效行气破血、消积止痛。《日华子本草》“治一切气。开胃，消食，通月经，消瘀血，止扑损痛下血，及内损恶血等”。《本经逢原》蓬莪术入肝破血，治妇人血气结积，痰癖冷气，跌扑损痛，下血，及内损恶血，通肝经聚血，盖此药专破气中之血也”。《本草新编》“血分中药也。专破气中之血,痃癖可去,止心疼,通月经,消瘀血，治霍乱，泻积聚，理中气。……专入于气分之以破血，虽破血，然不伤气也”。桃仁味苦、甘、性平，入心、肝、大肠经。功效活血祛瘀、润肠通便。《神农本草经》“主治瘀血，血闭瘕邪气……”。《名医别录》消心下坚，除卒暴击血，破瘕症，通月水，止痛”。《本草经疏》“桃核仁禀地二之气，兼得天五之气以生。入手、足厥阴经。夫血者，阴也，有形者也。周流乎一身者也。一有凝滞，则为癥瘕，瘀血血闭，或妇人月水不通，或击扑伤损积血，及心下宿血坚痛，皆从足厥阴受病，以其为藏血之脏也。苦能泄滞，辛能散结，甘温通行而缓肝……”。桅子味苦，性寒，归心、肝、肺、胃、三焦经。功效泻火除烦、清热利尿、凉血解毒。《本草衍义补遗》“屈曲下行降火，又能治块中之火”。《本草备要》“泻心肺三焦之火”。《本草分经》“泻心肺之邪热，使之下行，由小便出。解三焦郁火，最清胃脘之血”。连翘味苦，性微寒，归肺、心、小肠经。功效清热解毒、消肿散结。《神农本草经》“主治寒热，鼠瘘瘰疬，痈肿，恶疮，瘿瘤，结热，蛊毒”。《药性赋》“泻诸经之客热，散诸肿之疮疡”。《本草备要》“轻宣，散结泻火”。《本经逢原》“连翘轻清而浮，本手少阴、厥阴气分药，泻心经客热，破血结，散气聚，消肿毒，利小便”。《医学衷中参西录》“具升浮宣散之力，流通气血，治十二经血凝气聚”。
半枝莲味辛、苦，性寒，归肺、肝、肾经。功能清热解毒，散瘀定痛。《泉州本草》清热，解毒，祛风，散血，行气，利水，通络，破血，止痛”。《南京民间药草》谓其“破血通经”。方中红花、蒲公英、夏枯草、柴胡、黄芪、人参为佐药以增益气、清热利湿解郁之功。红花味辛，性温，入心、肝经。功效活血通经、祛瘀止痛。《景岳全书》“少用可活血引经，多用能破血通瘀。……润燥活血，止痛通经，亦消肿毒”。《本草求真》红花专入心包、肝。……为通瘀活血要剂”。《得配本草》“入手少阴、足厥阴经血分。破瘀血，行新血，散肿止痛。血行痛自止”。蒲公英味苦、甘，性寒。归肝、胃经。功效清热解毒、消痈散结、利尿通淋。《本草经疏》蒲公英得水之冲气，故其味甘平，其性无毒，当是入肝、入胃，解热凉血之要药”。《本草求真》“清胃热，凉肝血”。《本草分经》“泻热化毒，专治乳痈疔毒，亦为通淋妙品”。夏枯草味苦、辛，性寒，归肝、胆经。功效清肝泻火、散结化瘀。本草经疏》夏枯草得金水之气，故其味苦辛，而性寒无毒。为治瘰疬、鼠瘘之要药。入足厥阴、少阳经。丹溪谓其补厥阴肝家之血，又辛能散结，苦寒能下泄降热，故治一切寒热，及消瘰疬鼠瘘，破癥散瘿结气”。《景岳全书》“善解肝气，养肝血，故能散结开郁”。《本草分经》“散肝经之郁火，解内热，散结气”。柴胡味苦、辛，性微寒。归肝、胆经。功效解表退热、截疟、疏肝解郁、升举阳气。《神农本草经》味苦，平。主治心腹，去肠胃中结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新”。《医学衷中参西录》“味微苦，性平。禀少阳生发之气，为足少阳主药，而兼治足厥阴。肝气不舒畅者，此能舒之；胆火甚炽盛者，此能散之；至外感在少阳者，又能助其枢转以透膈升出之，故《神农本草经》谓其主寒热，寒热者少阳外感之邪也。又谓其主心腹肠胃中结气，饮食积聚，诚以五行之理，木能疏土，为柴胡善达少阳之木气，则少阳之气自能疏通胃土之郁，而其结气饮食积聚自消化也”。黄芪味甘，性温，归肺、脾经，功能益气扶正。《药性赋》谓其“益元气而补三焦”。《主治秘诀》云“补诸虚不足，益元气……壮脾胃”。《日华子本草》中记载“助气、壮筋骨、长肉、补血”。《别录》曰“定肺气、安五脏”。《本草正义》谓其“力能补脾养胃，润肺生津，健运中气”。人参味甘、微苦，性平，归脾、肺、心经。功效大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津、安神益智。《神农本草经》“主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智”。《药性论》谓其“主五藏气不足，五劳七伤虚损，瘦弱吐逆，不下食，止霍乱烦闷呕哕，补五脏六腑，保中守神”。甘草为使药以调和诸药。甘草甘、平，归心、肺、脾、胃经。补脾益气，清热解毒，缓急止痛，调和诸药。《本草衍义补遗》“甘草味甘，大缓诸火。下焦药少用，恐大缓不能直达”。《本草通玄》“甘草，甘平之品，独入脾胃，李时珍曰能通入十二经者，非也。稼穑作甘，土之正味，故甘草为中宫补剂”。《本草正》甘草，味至甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速。祛邪热，坚筋骨，健脾胃，长肌肉。随气药入气，随血药入血，无往不可，故称国老”。《药品化义》甘草，生用凉而泻火，主散表邪，消痈肿，利咽痛，解百药毒，除胃积热，去尿管痛，此甘凉除热之力也。炙用温而补中，主脾虚滑泻，胃虚口渴，寒热咳嗽，气短困倦，劳役虚损，此甘温助脾之功也。”
综上所述，本发明中药汤剂中白花蛇舌草、三棱、白术共为君药以清热解毒去湿，解郁化瘀通络，益气扶正；莪术、桃仁、桅子、连翘、半枝莲共为臣药以助君药活血利湿、解毒散结；佐以红花、蒲公英、夏枯草、柴胡、黄芪、人参以增益气、清热利湿解郁之功；甘草为使药以调和诸药。诸药配伍，共奏清热利湿解毒、活血软坚散结、益气扶正之效。方药现代药理研究如下本方所选药物经现代药理研究证明大多有良好的调节机体免疫能力、抗肿瘤、抗炎、保肝等多方面、多环节的作用。白花蛇舌草中留醇类、黄酮类、萜类及多糖类药理活性比较明显，多种成分均具有抗肿瘤、加强吞噬细胞作用。三棱煎剂不但有抗血栓形成作用，还有溶栓作用。三棱煎剂能使血管扩张、血流速度加快，达到较好的抗炎作用。白术能增强网状内皮系统的吞噬功能，促进细胞免疫功能，增强血清中IgG的含量；白术挥发油有明显的抗肿瘤作用，能增强癌细胞的抗原性及抗体的特异性主动免疫。莪术具有一定的抗血栓形成作用。莪术挥发油有杀死癌细胞的作用；莪术醇有抑瘤作用；莪术油可通过免疫系统使宿主特异性免疫增强而获得明显的免疫保护效应；同时还有放射增敏性抑瘤作用。桃仁具有扩张血管、增加组织血流量的作用；能提高血小板中cAMP的含量，抑制血栓形成及血液凝固；同时还有一定溶血作用。桃仁所含苦杏仁甙在体内可使被葡萄糖甙酶水解而生成氢氰酸和苯甲醛，对癌细胞呈协同性杀伤作用。桅子具有保肝作用。桅子甙可使因异硫氰酸α-萘酯中毒而致的大鼠血清胆红素、谷丙转氨酶和碱性磷酸酶含量下降。桅子能减轻CCl4所致肝损伤，减轻肝细胞的变性及坏死，肝细胞内储存的糖原及核糖核酸含量也有所恢复。桅子灌胃可使结扎总胆管动物升高的谷丙转氨酶及胆红素二磷酸脲苷-葡萄糖醛酰转移酶活力下降或复常，使降低的肝脏二磷酸脲苷-葡萄糖脱氢酶活力上升。连翘水提取物及乙醇溶解部位具有较强的抑制S180肿瘤细胞增殖的作用，此外，尚有抗炎、保肝作用。半枝莲多糖SPS4可促进刀豆素A诱导的小鼠脾细胞、淋巴细胞转化，促进D N CB诱导的迟发型变态反应，有促进细胞免疫的作用。半枝莲醇提物对移植肿瘤(肉瘤S180和肝癌H22)有显著的抑制作用，而对小鼠脾细胞的增殖有促进作用，并有较好的剂量依赖关系，可能通过增强机体免疫力来实现抗癌作用。红花中红花黄色素II、III和醌甙母液具有抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用；红花黄色素能明显改善微循环障碍。红花多糖对免疫功能有既抑制又促进的双重调节作用。蒲公英有保肝、利胆作用；蒲公英有抗内毒素、抗肿瘤作用；蒲公英有激发机体免疫功能的作用。体外试验发现，蒲公英煎剂能显著提高外周血淋巴细胞的转化率。夏枯草有抗凝作用，能明显延长急性血瘀模型大 鼠的凝血酶原和血浆球蛋白溶解时间；夏枯草能通过促进淋巴细胞转化增殖和诱生干扰素等免疫调节作用，从而达到抗真菌和抗病毒的效果。它还有免疫抑制活性、抗氧化、清除自由基和抗肿瘤等生物活性。其抗肿瘤的途径是1、抗增殖作用。2、作用于细胞周期，影响肿瘤细胞的分裂。3、促进肿瘤细胞凋亡。4、抗氧化抗自由基作用，并可直接杀伤肿瘤细胞。夏枯草含有众多抗肿瘤活性成分，对多种肿瘤有良好的抑制效果。柴胡所含的黄酮类成分具有护肝利胆作用。柴胡有增强免疫功能的作用。柴胡有抗肿瘤作用。柴胡有抗脂质过氧化作用。黄芪能对抗免疫抑制剂的作用，对体液免疫、细胞免疫、网状内皮系统、外体系统均有增强其功能的作用，对某些免疫细胞因子有诱生作用，并有诱生干扰素、增强自然杀伤细胞的作用，对多种免疫因素有较好的调节作用；黄芪尚有抗肿瘤作用。人参能促进蛋白质、肝细胞脂质的合成，并能调节能量代谢；人参能提高机体适应性，有抗疲劳、抗应激作用；人参可促进机体免疫功能；人参有抗肿瘤作用；人参能抑制血小板聚集，对正常动物主要内脏组织血清有增强作用；并能有效抑制血清素，内毒素引起的组织血流量减少，人参有抗溶血、抗血栓作用，可使红细胞、白细胞和血红蛋白增加，增强机体造血功能。甘草有明显的抗炎作用，对肝脏有明显的保护作用，还有抗脂质氧化作用；甘草甜素对网状内皮系统有激活作用，不同浓度的甘草铵对小鼠自然杀伤细胞活性均有显著的增强；甘草也能增强特异免疫功能；甘草有抗肿瘤作用；甘草在方药组合、配方、免疫中均具有双向调节作用。I.临床资料根据《中药新药临床研究指导原则》采用随机、对照的实验方法，选取2010. 01 -2011. 07在青岛市黄岛区中医院住院治疗的符合纳入标准的慢性乙型肝炎患者，采用随机数字表的方法，将受试对象分两组，试验组30例，其中男性17例，女性13例，根据病情分度轻、中度者分别为19、11例，平均年龄49. 7 ±9. 8岁，平均病程16. 2 ±6. 3年；对照组32例，其中男性21例，女性11例，根据病情分度轻、中度者分别为17、15例，平均年龄49. 3 + 8.6岁，平均病程15.6±6. I年。两组患者在性别、年龄、病程、病变严重程度、肝脏功能、病毒载量、AFP含量等方面经统计学分析无显著性差异(P>0. 05)，资料具有可比性。2.治疗方法试验组口服本发明中药汤剂，水煎服，日一剂，分两次服，疗程6周。对照组口服复方木鸡颗粒(丹东药业有限公司)10g，每日3次，疗程6周。
3.观察指标3. I安全性指标观察①一般体格检查检测体温、呼吸频率、脉搏、血压；②血、尿、大便常规检查，心电图、肾功能检查，试验前及试验结束后复查一次。3. 2疗效性指标观察①中医症状量化积分根据中医症状分级量化判定标准，于治疗前后各记录一次； ②血清AFP、肝胆B超于治疗前后各检测一次；③血生化指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb),于治疗前后各检测一次。4.疗效判定标准参照2002年版的《中药新药临床研究指导原则(试行)》制定疗效判定标准如下4. I综合疗效判定标准显效治疗结束后，症状消失或明显减轻(中医证候疗效指数> 70% )，各生化异常指标改善> 50% ；有效治疗结束后，症状缓解(中医证候疗效指数> 30% )，各生化异常指标改善彡 20% 但〈50% ；无效治疗结束后，未达到上述标准者。4. 2中医证候疗效判定标准按以下公式计算中医证候疗效指数中医证候疗效指数(N)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分X 100% ;显效中医证候疗效指数(N) ^ 70 % ；有效中医证候疗效指数(N) ^ 30% ；无效中医证候疗效指数(N) <30 %。4. 3主要症状的疗效判定标准临床控制治疗结束后,症状消失。显效治疗结束后,症状积分减少4分。有效治疗结束后,症状积分减少2分。无效未达到上述标准者。4. 4降低AFP疗效判定标准显效AFP低于20ng/ml，B超未发现肝内实性占位；有效AFP低于200ng/ml但高于20ng/ml, B超未发现肝内实性占位；无效:AFP无明显变化和(或)B超未发现肝内实性占位。5.统计学方法应用SPSS13. O版统计软件进行分析。结果以均数土标准差(χ± $)表示。计量资料用t检验，率的比较用X 2检验，等级资料采用Ridit分析。6.结果6. I两组的临床综合疗效比较表I
权利要求
1.一种降低甲胎蛋白防治肝癌的中药汤剂，其特征在于它是由以下重量份配比的中药原料制作而成的白花蛇舌草25 35份、三棱8 12份、白术18 25份、莪术8 12份、桅子8 12份、连翘8 12份、茵陈12 16份、蒲公英8 12份、红花8 12份、桃仁8 12份、夏枯草8 12份、半枝莲8 12份、柴胡8 12份、黄芪8 12份、人参4 6份、甘草4 6份。
2.根据权利要求I所述的一种降低甲胎蛋白防治肝癌的中药汤剂，其特征在于各中药原料的重量份配比为白花蛇舌草30份、三棱10份、白术20份、莪术10份、桅子10份、连翘10份、茵陈15份、蒲公英10份、红花10份、桃仁10份、夏枯草10份、半枝莲10份、柴胡10份、黄芪10份、人参5份、甘草5份。
全文摘要
本发明公开了一种降低甲胎蛋白防治肝癌的中药汤剂，其是由以下重量份配比的中药原料制作而成的白花蛇舌草30份、三棱10份、白术20份、莪术10份、栀子10份、连翘10份、茵陈15份、蒲公英10份、红花10份、桃仁10份、夏枯草10份、半枝莲10份、柴胡10份、黄芪10份、人参5份、甘草5份。本发明组方中白花蛇舌草、三棱、白术共为君药以清热解毒去湿，解郁化瘀通络，益气扶正；莪术、桃仁、栀子、连翘、半枝莲共为臣药以助君药活血利湿、解毒散结；佐以红花、蒲公英、夏枯草、柴胡、黄芪、人参以增益气、清热利湿解郁之功；甘草为使药以调和诸药。诸药配伍，共奏清热利湿解毒、活血软坚散结、益气扶正之效。
文档编号A61K36/9066GK102961688SQ201210519269
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月6日 优先权日2012年12月6日
发明者焦克德, 吴惠娟, 闫风华, 苏超, 薛淑英, 张淑华, 万健 申请人:焦克德