氨酚双氢可待因片及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种氨酚双氢可待因片成分配比及其制备方法，以处方量的酒石酸双氢可待因、对乙酰氨基酚为主要成分，加上预胶化淀粉、乳糖、羟丙纤维素、HPMC、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁辅料，经等量混合，制成颗粒，干燥，整粒、总混、压片、铝塑内包装等步骤的制备方法制成，使得本发明同时具有镇痛、解热、镇咳药效作用，且功效、起效快，作用时间长，具有良好的安全性各疗效又，能减低不良反应的发生，临床应用极为广泛，值得推广应用。
【专利说明】氨酚双氢可待因片及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药及其制备方法，特别是涉及一种氨酚双氢可待因片及其可工业化应用的制备方法。
技术背景
[0002]随着医药理论研究的不断深入，作为传统的复方制剂有着其制作的优势。传统的镇痛复方制剂虽然能有效地延缓药物在体内的吸收，从而使血药浓度平稳，副作用降低，药物饿有效性、安全性及用药的顺应性得到改善，但在镇痛、解热、镇咳不能同时达到有效地配合，及降低不良反应。所以，研究一种综合镇痛、解热、镇咳作用的药物受到药剂学家和临床医生的高度重视。
[0003]乙酰氨基酚具有镇痛和解热作用，可选择性地抑制中枢神经系统前列腺素的生物合成，其解热镇痛作用比阿司匹林更快更强，而且避免了阿司匹林等非留体抗炎药常见的不良反应。双氢可待因为阿片受体的弱激动剂，在结构上类似于可待因与吗啡，较可待因有更强的镇痛作用，约为可待因的2倍，不易成瘾，其镇痛作用主要是由于口服后有10%的双氢可待因转换为双氢吗啡。双氢可待因可以直接作用于咳嗽中枢，起镇咳效果。两者组成复方后，作用于机体疼痛产生的不同环节，其镇痛作用加强，不良反应减少，是一种较好的复方镇痛药。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种主要成分含有酒石酸双氢可待因、对乙酰氨基酚的氨酚双氢可待因片及其制备方法，要解决的技术问题是使得同时具有镇痛、解热、镇咳药效作用，又能减低不良反应的发生。
[0005]本发明采用以下技术方案:一`种氨酚双氢可待因片，主要成份为酒石酸双氢可待因、对乙酰氨基酚，其特征在于由包括以下配比的成分制成:
对乙酰氨基酚79.72——88.12 (%)
酒石酸双氢可待因1.51----1.85 (%)
乳糖3.02——3.70 (%)
羟丙甲纤维素3.02——3.70 (%)
HPMC0.420.52 (%)
硬脂酸镁0.450.55 (%)
预胶化淀粉1.51——1.85 (%)
羧甲淀粉钠4.54——5.54 (%)。
本发明的优化配比的成分为:
对乙酰氨基酚81.92——85.92 (%)
酒石酸双氢可待因1.60----1.74 (%)
乳糖3.22——3.50 (%)羟丙甲纤维素3.22——3.50 (%)
HPMC0.46—0.48 (%)
硬脂酸镁0.480.50 (%)
预胶化淀粉1.58——1.78 (%)
羧甲淀粉钠4.84——5.24 (%)。
[0006]一种氨酚双氢可待因片制备方法，包括以下步骤:
1)，称量。按每料处方量逐批称取对乙酰氨基酚、酒石酸双氢可待因、乳糖、羟丙甲纤维素、HPMC、硬脂酸镁、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠，并在原辅料容器上注明名称、重量(毛重、净重)、批号、操作者、日期等，放置于配制间准备配制；
2)，等量混合。将处方量的酒石酸双氢可待因不锈钢盘中和处方量的预胶化淀粉按等量递加法在容器内顺序 充分混合，再过40目筛，得混合物①；将混合物①与处方量的乳糖(先过60目筛)按等量递加法在容器内按顺序充分混合，再过20目筛，充分混合3分钟使之混均，得混合物②；将混合物②与处方量的羟丙纤维素按等量递加法在容器内按顺序充分混合，再过20目筛，使之混均，得混合物③；对乙酰氨基酚与处方量的40%羧甲淀粉钠先预先混合后，再将混合物③与预先混合好的乙酰氨基酚与处方量的40%羧甲淀粉钠按等量递加法混合，过20目筛。使之混均，此为混合物④；再按等量递加法加入与④等量的对乙酰氨基酚过4目筛至容器内按前后左右顺序充分混合，使之混均，得混合物⑤；将剩余处方量的对乙酰氨基酚与混合物⑤再按等量递加法过4目筛进行最后混合，备用；
3)，制粒。先将处方量的淀粉加适量的纯化水，搅拌混均，再加入处方量的纯化水，加热至沸(IOO0C )，边加热边同一方向搅拌，直到搅拌糊化至半透明胶体，继续2-5分钟，制得粘合剂；接着将酒石酸双氢可待因、乳糖、硬脂酸、羟丙甲纤维素RT-50置于高效湿法机内干混，干混结束后再加入粘合剂，制成适宜软材；后将制好的软材再用湿法制粒机进行切粒，制得湿颗粒；
4)，干燥。将制好的湿颗粒均匀铺在盘中，推入CT一 C-1I型热风循环烘箱中进行干
燥；
5)，整粒。干燥完毕，将干颗粒进行整粒。过14-16目筛，装入洁净周转桶中，封好盖，称重，贴物料标签，并写明品名、规格、批号、重量，并移至中间站进行入下道工序；
6)，总混。取整粒完毕的颗粒，加入到三维运动混合机中，加入处方量的硬脂酸镁混合，停止混合机，将总混后的颗粒装入洁净周转桶中；
7)，压片。领取经检验合格的颗粒，运至压片岗位。根据颗粒的含量，计算片重及片重差异范围，计算出理论片重，根据理论片重压片。将压好的素片，筛去细粉，素片放入洁净容器中，密闭保存；
8)，铝塑内包装。铝塑机按要求对素片进行PVC铝箔热封，直至达到合格的铝塑片，再进行外包装。
[0007]本发明的制备方法，优化配比为:
对乙酰氨基酚81.92——85.92 (%)
酒石酸双氢可待因1.60----1.74 (%)
乳糖3.22——3.50 (%)
羟丙甲纤维素3.22——3.50 (%)HPMC0.46—0.48 (%)
硬脂酸镁0.480.50 (%)
预胶化淀粉1.58——1.78 (%)
羧甲淀粉钠4.84——5.24 (%)。
[0008]本发明有益效果为:使得本发明同时具有镇痛、解热、镇咳药效作用，又能减低不良反应的发生。对乙酰氨基酚口服吸收快，在0.5-1小时内达血药浓度高峰。肝脏代谢，半衰期为2-3小时。双氢可待因口服后胃肠吸收良好，大约0.5-1小时达血药浓度高峰，肝脏代谢，血浆半衰期为3-4小时，主要以葡萄糖醛酸结合物的形式从尿中排出体外。
【具体实施方式】
[0009]下面结合实施例对本发明进一步说明，但不限于以下实施例。
[0010]一种氨酚双氢可待因片，主要成份为酒石酸双氢可待因、对乙酰氨基酚，其特征在于由包括以下配比的成分制成:
对乙酰氨基酚79.72——88.12 (%)
酒石酸双氢可待因1.51----1.85 (%)
乳糖3.02——3.70 (%)
羟丙甲纤维素3.02——3.70 (%)
HPMC0.420.52 (%)
硬脂酸镁0.450.55 (%)
预胶化淀粉1.51——1.85 (%)
羧甲淀粉钠4.54——5.54 (%)。
本发明的优化配比的成分为:
对乙酰氨基酚81.92——85.92 (%)
酒石酸双氢可待因1.60----1.74 (%)
乳糖3.22——3.50 (%)
羟丙甲纤维素3.22——3.50 (%)
HPMC0.46—0.48 (%)
硬脂酸镁0.480.50 (%)
预胶化淀粉1.58——1.78 (%)
羧甲淀粉钠4.84——5.24 (%)。
[0011]一种氨酚双氢可待因片制备方法，包括以下步骤:
1)，称量。按每料处方量逐批称取对乙酰氨基酚、酒石酸双氢可待因、乳糖、羟丙甲纤维素、HPMC、硬脂酸镁、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠，并在原辅料容器上注明名称、重量(毛重、净重)、批号、操作者、日期等，放置于配制间准备配制；
2)，等量混合。将处方量的酒石酸双氢可待因不锈钢盘中和处方量的预胶化淀粉按等量递加法在容器内顺序充分混合，再过40目筛，得混合物①；将混合物①与处方量的乳糖(先过60目筛)按等量递加法在容器内按顺序充分混合，再过20目筛，充分混合3分钟使之混均，得混合物②；将混合物②与处方量的羟丙纤维素按等量递加法在容器内按顺序充分混合，再过20目筛，使之混均，得混合物③；对乙酰氨基酚与处方量的40%羧甲淀粉钠先预先混合后，再将混合物③与预先混合好的乙酰氨基酚与处方量的40%羧甲淀粉钠按等量递加法混合，过20目筛。使之混均，此为混合物④；再按等量递加法加入与④等量的对乙酰氨基酚过4目筛至容器内按前后左右顺序充分混合，使之混均，得混合物⑤；将剩余处方量的对乙酰氨基酚与混合物⑤再按等量递加法过4目筛进行最后混合，备用；
3)，制粒。先将处方量的淀粉加适量的纯化水，搅拌混均，再加入处方量的纯化水，加热至沸(IOO0C )，边加热边同一方向搅拌，直到搅拌糊化至半透明胶体，继续2-5分钟，制得粘合剂；接着将酒石酸双氢可待因、乳糖、硬脂酸、羟丙甲纤维素RT-50置于高效湿法机内干混，干混结束后再加入粘合剂，制成适宜软材；后将制好的软材再用湿法制粒机进行切粒，制得湿颗粒；
4)，干燥。将制好的湿颗粒均匀铺在盘中，推入CT一 C-1I型热风循环烘箱中进行干
燥；
5)整粒。干燥完毕，将干颗粒进行整粒。过14-16目筛，装入洁净周转桶中，封好盖，称重，贴物料标签，并写明品名、规格、批号、重量，并移至中间站进行入下道工序；
6)，总混。取整粒完毕的颗粒，加入到三维运动混合机中，加入处方量的硬脂酸镁混合，停止混合机，将总混后的颗粒装入洁净周转桶中；
7)，压片。领取经检验合格的颗粒，运至压片岗位。根据颗粒的含量，计算片重及片重差异范围，计算出理论片重，根据理论片重压片。将压好的素片，筛去细粉，素片放入洁净容器中，密闭保存；
8)，铝塑内包装。铝塑机按要求对素片进行PVC铝箔热封，直至达到合格的铝塑片，再进行外包装。
[0012]本发明的制备方法，优化配比为:
对乙酰氨基酚81.92——85.9`2 (%)
酒石酸双氢可待因1.60----1.74 (%)
乳糖3.22——3.50 (%)
羟丙甲纤维素3.22——3.50 (%)
HPMC0.46—0.48 (%)
硬脂酸镁0.480.50 (%)
预胶化淀粉1.58——1.78 (%)
羧甲淀粉钠4.84——5.24 (%)。
[0013]实施例1，各种镇痛效果。取优化配比为:
对乙酰氨基酚84.1 (%)
酒石酸双氢可待因1.55 (%)
乳糖3.4 (%)
羟丙甲纤维素3.4 (%)
HPMC0.46 (%)
硬脂酸镁0.49 (%)
预胶化淀粉1.6 (%)
羧甲淀粉钠5 (%)。
[0014]I，术后镇痛效果。[0015]按照上述的方法制成复方制剂药片一氨酚双氢可待因片用于非开腹手术患者86例的镇痛效果及不良反应。患者术后口服给药2片/次(给药期间不给其他镇痛剂)。结果表明，氨酚双氢可待因片对于大部分手术后疼痛具有明显的止痛和缓解疼痛的作用，如绝大部分骨科、颈、腰椎及四肢手术，普通外科甲状腺、乳腺手术，大部分泌尿外科手术，下腹的妇科手术，术后口服给药，具有明显的镇痛效果。服用该药后20~30min后出现明显镇痛效应，镇痛效果稳定。I~4度缓解占94.19%，2~4度缓解占82.55% ;服药前后生命体征及肝、肾功能无异常。少数患者有思睡、多汗、恶心、胃区不舒服、头晕等并发症，但都能自行缓解。说明路盖克对中等以下疼痛具有明显的镇痛和缓解作用，显效快，不良反应小，临床应用安全，是一种较理想的镇痛药。
[0016]2，计划生育手术镇痛效果。
[0017]人工流产术给患者带来一定的痛苦，为减轻术中及术后的疼痛，预防疼痛性休克的发生，有必要使用一定的镇痛剂。阿片类(包括弱阿片类)镇痛效果好，但因其潜在成瘾性，使用有限；一般解热镇痛及非留体抗炎药物虽无成瘾性，但多用于炎症性疼痛。
[0018]氨酚双氢可待因片用于人流手术的镇痛作用，证明氨酚双氢可待因片对缓解手术疼痛效果明显。结果:50例人流患者口服氨酚双氢可待因片2片后能显著减轻术中及术后半小时疼痛，及恶心、冷汗等伴随症状的发生率。
[0019]3，各种癌痛的镇痛效果。
[0020]氨酚双氢可待因片用于中度癌痛的镇痛效果。206例癌症患者疼痛时顿服氨酚双氢可待因片2片。结果:完全缓解101例占49.0%，总有效例189例占91.7%，(Ρ〈0.01)结论:作为梯级的中度癌痛止痛，氨酚双氢可待因片为一种较好的止痛药，而且起效迅速、不良反应很小、用药简便。
[0021]4，各种头痛的镇痛效果。`
[0022]氨酚双氢可待因片用于治疗各类头痛的效果。按1988年HIS头痛分类标准选择确诊病例49例，男性24例，女性25例。其中无先兆偏头痛20例；紧张型头痛3例；颅神经痛9例，包括三叉神经痛3例、枕神经痛6例；鼻与鼻副窦引起的头痛5例，包括急性副鼻窦炎4例、鼻咽部肿物I例；其他疼痛者2例。给药方法:采用氨酚双氢可待因片，Po，2片/次，qd。结果:氨酚双氢可待因片对无先兆偏头痛、紧张型头痛、颅神经痛、鼻及鼻副窦引起的头痛均有良好的镇痛作用，头痛完全缓解者为23例(46.9%);明显缓解者为9例(18.4%)；中度缓解者为7例(14.3% );轻度缓解者为7例(14.3% );未缓解者为3例(6.1% );总有效率为93.9% ;未发现明显的副作用。说明氨酚双氢可待因片是一种安全、有效的头痛治疗药物。
[0023]5，骨科镇痛效果。
[0024]氨酚双氢可待因片用于骨科术后及非手术疾患的镇痛效果和不良反应。108例开放试验，Po，2片/次，qd给药。结果:完全缓解者为60例，占受试者总数的55.56%,明显缓解者为27例，占25.00% ;中度缓解者为5例，占4.63% ;轻度缓解者为13例，占12.04% ；未缓解者为3例，占2.78%。中度以上疼痛缓解率85.19%，总有效率为97.23%。服药30分钟后出现嗜睡6例，恶心2例，心慌、乏力、头痛各I例。这些副作用持续时间短.不需特珠处理，可自行缓解。说明氨酚双氢可待因片对术前、术后的骨科疾患有良好的镇痛效果，起效快，持续时间长，不良反应小，具有良好的安全性。[0025]实施例2，镇咳和解热效果。取优化配比为:
对乙酰氨基酚83.92 (%)
酒石酸双氢可待因1.68 (%)
乳糖3.36 (%)
羟丙甲纤维素3.36(%)
HPMC0.47 (%)
硬脂酸镁0.49 (%)
预胶化淀粉1.68 (%)
羧甲淀粉钠5.04 (%)。
[0026]按照上述的方法制成复方制剂药片一氨酚双氢可待因片用于中度以上的干咳和/或伴有发热的镇咳、解热效果及其 不良反应。32例患者给予氨酚双氢可待因片2片/次，tid，po。结果:32例受试者中，咳嗽显著缓解17例，占53.13%，有效者13例，占40.62%，总有效率为93.75 %。伴发热者11例，服药后均有缓解，有效率100%。首次服药后出现不良反应2例，占6.25%。说明路盖克兼备解热镇咳之功效，起效快，作用时间长，具有良好的安全性。
[0027]综上氨酚双氢可待因片的各类临床研究结果，本品的复方组合使得镇痛、解热、镇咳作用达到很好的配合，同时减低不良反应的发生，临床应用极为广泛，值得推广应用。
【权利要求】
1.一种氨酚双氢可待因片，主要成份为酒石酸双氢可待因、对乙酰氨基酚，其特征在于由包括以下配比的成分制成: 对乙酰氨基酚79.72——88.12 (%) 酒石酸双氢可待因1.51----1.85 (%) 乳糖3.02——3.70 (%) 羟丙甲纤维素3.02——3.70 (%) HPMC0.420.52 (%) 硬脂酸镁0.450.55 (%) 预胶化淀粉1.51——1.85 (%) 羧甲淀粉钠4.54——5.54 (%)。
2.根据权利要求1所述的一种氨酚双氢可待因片，其特征在于由包括以下优化配比的成分制成: 对乙酰氨基酚81.92——85.92 (%) 酒石酸双氢可待因1.60----1.74 (%) 乳糖3.22——3.50 (%)` 羟丙甲纤维素3.22——3.50 (%) HPMC0.46—0.48 (%) 硬脂酸镁0.480.50 (%) 预胶化淀粉1.58——1.78 (%) 羧甲淀粉钠4.84——5.24 (%)。
3.一种氨酚双氢可待因片制备方法，包括以下步骤: 1)，称量。按每料处方量逐批称取对乙酰氨基酚、酒石酸双氢可待因、乳糖、羟丙甲纤维素、HPMC、硬脂酸镁、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠，并在原辅料容器上注明名称、重量(毛重、净重)、批号、操作者、日期等，放置于配制间准备配制。 2)，等量混合。将处方量的酒石酸双氢可待因不锈钢盘中和处方量的预胶化淀粉按等量递加法在容器内顺序充分混合，再过40目筛，得混合物①；将混合物①与处方量的乳糖(先过60目筛)按等量递加法在容器内按顺序充分混合，再过20目筛，充分混合3分钟使之混均，得混合物②；将混合物②与处方量的羟丙纤维素按等量递加法在容器内按顺序充分混合，再过20目筛，使之混均，得混合物③；对乙酰氨基酚与处方量的40%羧甲淀粉钠先预先混合后，再将混合物③与预先混合好的乙酰氨基酚与处方量的40%羧甲淀粉钠按等量递加法混合，过20目筛。使之混均，此为混合物④；再按等量递加法加入与④等量的对乙酰氨基酚过4目筛至容器内按前后左右顺序充分混合，使之混均，得混合物⑤；将剩余处方量的对乙酰氨基酚与混合物⑤再按等量递加法过4目筛进行最后混合，备用。 3)，制粒。先将处方量的淀粉加适量的纯化水，搅拌混均，再加入处方量的纯化水，加热至沸(100°C)，边加热边同一方向搅拌，直到搅拌糊化至半透明胶体，继续2-5分钟，制得粘合剂；接着将酒石酸双氢可待因、乳糖、硬脂酸、羟丙甲纤维素RT-50置于高效湿法机内干混，干混结束后再加入粘合剂，制成适宜软材；后将制好的软材再用湿法制粒机进行切粒，制得湿颗粒。 4)，干燥。将制好的湿颗粒均匀铺在盘中，推入CT一 C-1I型热风循环烘箱中进行干燥。5)，整粒。干燥完毕，将干颗粒进行整粒。过14-16目筛，装入洁净周转桶中，封好盖，称重，贴物料标签，并写明品名、规格、批号、重量，并移至中间站进行入下道工序。 6)，总混。取整粒完毕的颗粒，加入到三维运动混合机中，加入处方量的硬脂酸镁混合，停止混合机，将总混后的颗粒装入洁净周转桶中。 7)，压片。领取经检验合格的颗粒，运至压片岗位。根据颗粒的含量，计算片重及片重差异范围，计算出理论片重，根据理论片重压片。将压好的素片，筛去细粉，素片放入洁净容器中，密闭保存。 8)，铝塑内包装。铝塑机按要求对素片进行PVC铝箔热封，直至达到合格的铝塑片，再进行外包装。
4.根据权利要求3述的一种氨酚双氢可待因片制备方法，优化配比为: 对乙酰氨基酚81.92——85.92 (%) 酒石酸双氢可待因1.60----1.74 (%) 乳糖3.22——3.50 (%) 羟丙甲纤维素3.22——3.50 (%) HPMC0.46—0.48 (%) 硬脂酸镁0.480.50 (%) 预胶化淀粉1.58——1.78 (%) 羧甲淀粉钠4.84——5.24 (%)。
【文档编号】A61P29/00GK103860557SQ201210543938
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月17日 优先权日:2012年12月17日
【发明者】吴立模 申请人:福建明龙制药有限公司