专利名称：血栓心脉宁在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中药领域，尤其是指血栓心脉宁的新的药物用途。
背景技术：
血栓心脉宁具有益气活血，开窍止痛功能，用于气虚血瘀所致的中风、胸痹，症见头晕目眩、半身不遂、胸闷心痛、心悸气短；缺血性中风恢复期、冠心病心绞痛见上述症候者。血栓心脉宁的片剂为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕色；气微香，味微苦。
其处方是川芎500g，丹参500g，槐花250g，水蛭125g，毛冬青250g，人工麝香1. 25g，人工牛黄12. 5g，人参茎叶皂苷25g，冰片2. 5g，蟾酥1. 25g ；制法以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黄、人参茎叶总皂苷、蟾酥粉碎成细粉；丹参、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇,浓缩至相对密度为1. 28 1. 30 (60°C)的稠膏，药渣备用。川芎提取挥发油，收集挥发油备用，蒸馏后水溶液另器收集，药渣备用。水蛭与丹参、毛冬青醇提后的药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液放置，药渣与上述川芎药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液与上述各煎液合并，浓缩至相对密度为1. 28 1. 30(600C )的稠膏，与丹参、毛冬青醇提取膏混合，于60 70°C干燥，粉碎成细粉；取槐花加适量水，用饱和氢氧化钙水溶液调节PH值至8 9，加热至微沸，保温30分钟，趁热滤过，药渣如上法再提取2次，合并滤液，60 70°C搅拌加入盐酸，调节pH值至4 5，静置I 2小时，抽滤上清液，沉淀用适量水洗3 4次，60°C减压干燥，粉碎成细粉，与上述各细粉混匀，制粒，干燥，加入适量滑石粉，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，喷加川芎挥发油，混勻，压制成1000片，包薄膜衣，即得。每片重0.40g; 口服。一次2片，一日3次。血管性痴呆英文名称vascular dementiame简称VaD,是指由于脑血管病变引起，以痴呆为主要临床表现的疾病。血管性痴呆是引起老年期痴呆的第二病因，在痴呆中占10% 50%。VaD是一个综合征，不是一个单一的疾病，不同的血管病理变化均可引起VaD症状，包括大、小动脉病变，弥漫性缺血性白质病变，心脏脱落栓子的栓塞，血液动力学改变，出血，血液学因素和遗传性疾病等。与VaD有关的病理生理机制包括局灶性缺血性损害，白质病变，其它与缺血有关的因子，功能因素。这些机制中哪个起主要作用，目前尚不明了，但很可能是多个机制协同作用导致VaD。血管性痴呆一般在50— 60岁发病。近年来发病年龄趋于中年化，男性多于女性。病程短则2个月长达20多年，平均5. 2年。其早期表现主要是头痛眩晕、肢体麻木、睡眠障碍、耳鸣等，可有近期记忆力轻度受损、注意力不集中和一些情绪变化，无明显的痴呆，所以常将此表现称为“脑衰弱综合征”。但随着病情的发展，就会出现神经精神症状，如发音不清、吞咽困难、而肌麻痹、生活不能自理、失认、尿失禁、偏竣、幻听、看见实际不存在的东西(幻视)，或情感脆弱易激惹、哭笑无常等等。国内外研究均提示，随着年龄的增长，痴呆的发病率和患病率均成逐渐增高的趋势，80岁以上老人痴呆患病率可高达20%。随着人口的老龄化，痴呆的绝对数增多，将对人类造成严重的社会影响。遗憾的是，迄今为止治疗老年性痴呆仍无良策，但随着直接针对老年性痴呆的大量研究的开展，有效的药物治疗正成为可能。目前国内外市场上已有或即将面市的药物主要是胆碱能药物，常见的主要是胆碱酯酶抑制剂。
发明内容
本发明提供一种血栓心脉宁在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用，以解决目前没有合适的中药来治疗血管性痴呆的问题。本发明采取的技术方案是血栓心脉宁在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用；所述的血栓心脉宁药物是由下列重量份的原料药制成的川芎450 550份，丹参450 550份，槐花200 300份，水蛭100 150份，毛冬青200 300份，人工麝香1.00 1.50份，人工牛黄10. 0 15· 0份，人参茎叶皂苷20 30份，冰片2. 0 3· 0份，蟾酥1. 00 1· 50份。本发明药物活性成分的制法以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黄、人参茎叶总皂苷、蟾酥粉碎成细粉；丹参、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.28 1.30(60°0的稠膏，药渣备用。川芎提取挥发油，收集挥发油备用，蒸馏后水溶液另器收集，药渣备用。水蛭与丹参、毛冬青醇提后的药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液放置，药渣与上述川芎药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液与上述各煎液合并，浓缩至相对密度为1. 28 1. 30 (60°C)的稠膏，与丹参、毛冬青醇提取膏混合，于60 70°C干燥，粉碎成细粉；取槐花加适量水，用饱和氢氧化钙水溶液调节pH值至8 9，加热至微沸，保温30分钟，趁热滤过，药渣如上法再提取2次，合并滤液，60 70°C搅拌加入盐酸，调节pH值至4 5，静置I 2小时，抽滤上清液，沉淀用适量水洗3 4次，60°C减压干燥，粉碎成细粉，与上述各细粉混匀，喷加川芎挥发油，得药物活性成份。本发明药物可以制成各种常规口服剂型，其片剂制法是在喷加川芎挥发油前，将制得的其它药物活性成分制粒，干燥，加入适量滑石粉，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，喷加川芎挥发油，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。本发明优点是不仅具有益气活血，开窍止痛功能，还具有治疗血管性痴呆的功能。每片重0. 40g; 口服。一次2片，一日3次。
具体实施例方式实施例1本发明片剂的制备川芎500g，丹参500g，槐花250g，水蛭125g，毛冬青250g，人工麝香L25g，人工牛黄12. 5g，人参茎叶皂苷25g，冰片2. 5g，蟾酥1. 25g ；制法以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黄、人参茎叶总皂苷、蟾酥粉碎成细粉；丹参、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇,浓缩至相对密度为1. 28 1. 30 (60°C)的稠膏，药渣备用。川芎提取挥发油，收集挥发油备用，蒸馏后水溶液另器收集，药渣备用。水蛭与丹参、毛冬青醇提后的药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液放置，药渣与上述川芎药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液与上述各煎液合并，浓缩至相对密度为1. 28 1. 30(600C )的稠膏，与丹参、毛冬青醇提取膏混合，于60 70°C干燥，粉碎成细粉；取槐花加适量水，用饱和氢氧化钙水溶液调节PH值至8 9，加热至微沸，保温30分钟，趁热滤过，药渣如上法再提取2次，合并滤液，60 70°C搅拌加入盐酸，调节pH值至4 5，静置I 2小时，抽滤上清液，沉淀用适量水洗3 4次，60°C减压干燥，粉碎成细粉，与上述各细粉混匀，制粒，干燥，加入适量滑石粉，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，喷加川芎挥发油，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。实施例2本发明颗粒剂的制备川芎450g，丹参450g，槐花200g，水蛭100g，毛冬青200g，人工麝香LOOg，人工牛黄10. Og,人参茎叶皂苷20g,冰片2. Og,蟾酥1. OOgo制法以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黄、人参茎叶总皂苷、蟾酥粉碎成细粉；丹参、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇,浓缩至相 对密度为1. 28 1. 30 (60°C)的稠膏，药渣备用。川芎提取挥发油，收集挥发油备用，蒸馏后水溶液另器收集，药渣备用。水蛭与丹参、毛冬青醇提后的药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液放置，药渣与上述川芎药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液与上述各煎液合并，浓缩至相对密度为1. 28 1. 30(600C )的稠膏，与丹参、毛冬青醇提取膏混合，于60 70°C干燥，粉碎成细粉；取槐花加适量水，用饱和氢氧化钙水溶液调节PH值至8 9，加热至微沸，保温30分钟，趁热滤过，药渣如上法再提取2次，合并滤液，60 70°C搅拌加入盐酸，调节pH值至4 5，静置I 2小时，抽滤上清液，沉淀用适量水洗3 4次，60°C减压干燥，粉碎成细粉，与上述各细粉混匀，制粒，干燥，喷加川芎挥发油。实施例3本发明胶囊剂的制备川芎550g，丹参550g，槐花300g，水蛭150g，毛冬青300g，人工麝香1. 50g,人工牛黄15. Og,人参茎叶皂苷30g,冰片3. Og,蟾酥1. 50g。制法以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黄、人参茎叶总皂苷、蟾酥粉碎成细粉；丹参、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇,浓缩至相对密度为1. 28 1. 30 (60°C)的稠膏，药渣备用。川芎提取挥发油，收集挥发油备用，蒸馏后水溶液另器收集，药渣备用。水蛭与丹参、毛冬青醇提后的药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液放置，药渣与上述川芎药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液与上述各煎液合并，浓缩至相对密度为1.28 1.30(60°0的稠膏，与丹参、毛冬青醇提取膏混合，于60 701干燥，粉碎成细粉；取槐花加适量水，用饱和氢氧化钙水溶液调节PH值至8 9，加热至微沸，保温30分钟，趁热滤过，药渣如上法再提取2次，合并滤液，60 70°C搅拌加入盐酸，调节pH值至4 5，静置I 2小时，抽滤上清液，沉淀用适量水洗3 4次，60°C减压干燥，粉碎成细粉，与上述各细粉混匀，制粒，干燥，喷加川芎挥发油，装胶囊。下面通过药效学试验及临床报告进一步说明本发明的药效。试验例血栓心脉宁抗VaD作用研究及机制探讨I实验动物选用Wistar大鼠共100只，雌性50只，雄性50只，体重180克-220克，吉林大学白求恩医学院动物实验中心，许可证号SCXK-(吉)2007-0003。2实验药品与试剂本发明血栓心脉宁吉林华康药业股份有限公司批号:110901银杏叶片湖南华纳大药厂有限公司批号:111003水合氯醛国药集团化学试剂有限公司批号:T20050413羧甲基纤维素钠盐中国医药(集団)上海化学试剂公批号:F20020928
司
MDA试剂盒南京建成生物工程研究所20111009
过氧化氢酶试剂盒
南京建成生物工程研究所
20111011
SOD试剂盒
南京建成生物工程研究所
20120108
谷胱甘肽过氧化物酶试剂盒 南京建成生物工程研究所20120515
钠-钾ATP酶试剂盒南京建成生物工程研究所20111012
Ca2-Mg2+-ATP试剂盒南京建成生物工程研究所20120518
乙酰胆碱酯酶试剂盒南京建成生物工程研究所201206013仪器与设备
DBA-2型程控避暗箱中国军事医学科学院药研所
Morris水迷宫装置成都泰盟科技有限公司4模型的复制对大鼠进行双侧颈总动脉阻断(two-vessel occlusion, 2-V0)制成VaD大鼠腹腔注射10%水合氯醛麻醉大鼠，麻醉后将其固定在手术台上。颈前部去毛消毒。剪开大鼠颈部正中，分离双侧颈总动脉(CCA)，分别以“4”号线双重结扎CCA，结扎后剪断中间段血管。预留假手术大鼠11只，假手术组CCA不进行结扎。5分组和给药方案将手术后的VaD大鼠按体重随机分为5组假手术组(Control)
模型组(Model)
阳性药组(Positive drug group)
给予同容积的蒸馏水给予同容积的蒸馏水给予银杏叶片O. 021g/kg
血栓心脉宁小剂量组(Low-dose group) 给予血栓心脉宁1. 10g/kg血栓心脉宁大剂量组(High-dose group) 给予血栓心脉宁2. 20g/kg
每天新鲜配制血栓心脉宁溶液和银杏叶片溶液。连续给药6周，之后进行行为学实验(水迷宫、避暗)，在行为学实验期间，继续给药，行为学实验结束后取脑组织，一侧做病理，一侧制备脑组织匀浆，测定生化指标。6统计分析实验数据用均值土标准差)表示，采用t检验进行组间比较。7实验结果7.1 VD大鼠水迷宫实验的结果与假手术组(Control)相比较，模型组(Model)的VD大鼠在第I天到第6天到达平台的潜伏期延长(p〈0. 01或P〈0. 05)，第I天到第6天到达平台的游程明显延长(P〈0. 01或P〈0. 05)，第I天到第6天的朝向角及游泳速度均无显著改变。第7天VD大鼠在120s内穿越平台的次数明显减少(P〈0. 01)，在平台区的逗留时间、平均游泳速度、朝向角、在平台所在象限内的逗留时间和平台区所在象限内的游程占总游程的百分比均无显著改变。与模型组(Model)相比较，阳性药组(Positive drug group)的VD大鼠在第I天到第6天到达平台的潜伏期、到达平台的游程、游泳速度、朝向角均无显著改变。第7天VD大鼠在120s内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、平均游泳速度、朝向角、在平台所在象限内的逗留时间和平台区所在象限内的游程占总游程的百分比均无显著改变。与模型组(Model)相比较,血栓心脉宁小剂量组(Low-dose group)的VD大鼠在第2天到达平台的潜伏期明显缩短(P〈0. 01)，第2天和第5天到达平台的游程明显缩短(P〈0. 05)，第I天到6天到达平台的朝向角、游泳速度均无显著改变。第7天VD大鼠在120s内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、平均游泳速度、朝向角、在平台所在象限内的逗留时间和平台区所在象限内的游程占总游程的百分比均无显著改变。与模型组(Model)相比较,血栓心脉宁大剂量组(High-dose group)的VD大鼠在第天2到6天到达平台的潜伏期明显缩短(P〈0. 05)，第I天到6天到达平台的游程明显缩短(P〈0. 05)，第I天到6天到达平台的游泳速度无明显变化，第3天和第4天到达平台的朝向角明显变小(P〈0. 05)。第7天VD大鼠在120s内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、平均游泳速度、朝向角、在平台所在象限内的逗留时间和平台区所在象限内的游程占总游程的百分比均无显著改变，见表I 5。表I血栓心脉宁对2-V0大鼠水迷宫实验潜伏期的影响(s) (-V ±s )
权利要求
1.血栓心脉宁在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用，所述血栓心脉宁是由下列重量份的原料药及方法制成的 川芎450 550份，丹参450 550份，槐花200 300份，水蛭100 150份，毛冬青200 300份，人工麝香1. 0(Tl. 50份，人工牛黄10. (Γ15. O份，人参茎叶皂苷2(Γ30份，冰片2.0 3· O份，蟾酥1. 00 1· 50份； 以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黄、人参茎叶总皂苷、蟾酥粉碎成细粉；丹参、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇,浓缩至60°C时测相对密度为1. 28 1.30的稠膏，药渣备用；川芎提取挥发油，收集挥发油备用，蒸馏后水溶液另器收集，药渣备用；水蛭与丹参、毛冬青醇提后的药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液放置，药渣与上述川芎药渣合并，加水煎煮2小时，滤过，滤液与上述各煎液合并，浓缩至60°C时测相对密度为1. 28 1. 30的稠膏，与丹参、毛冬青醇提取膏混合，于60 70°C干燥，粉碎成细粉；取槐花加适量水，用饱和氢氧化钙水溶液调节PH值至8 9，加热至微沸，保温30分钟，趁热滤过，药渣如上法再提取2次，合并滤液，60 70°C搅拌加入盐酸，调节pH值至4 5，静置I 2小时，抽滤上清液，沉淀用适量水洗3 4次，60°C减压干燥，粉碎成细粉，与上述各细粉混匀，喷加川芎挥发油。
2.如权利要求1所述的血栓心脉宁在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用，所述血栓心脉宁是由下列重量份的原料药制成的川弯500份，丹参500份，槐花250份，水蛭125份，毛冬青250份，人工麝香1. 25份，人工牛黄12. 5份，人参茎叶皂苷25份，冰片2. 5份，蟾酥1. 25份。
全文摘要
本发明涉及一种血栓心脉宁在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用，属于中药领域。所述的血栓心脉宁药物是由下列重量份的原料药制成的川芎450~550份，丹参450~550份，槐花200~300份，水蛭100~150份，毛冬青200~300份，人工麝香1.00~1.50份，人工牛黄10. 0~15. 0份，人参茎叶皂苷20~30份，冰片2.0~3.0份，蟾酥1.00~1.50份。本发明不仅具有益气活血，开窍止痛功能，还具有治疗血管性痴呆的功能。
文档编号A61K35/413GK103006768SQ20121056305
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日
发明者刘宏雁, 刘传贵, 谢湘林, 杜鹤, 闫智力, 迟小娟, 方圣博, 刘蕾 申请人:吉林华康药业股份有限公司