3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮的单水合晶型及其制备 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂薁-2-酮(式I)的单水合晶型，其X射线粉末衍射图在约12.9、15.9、17.9、21.2、22.9、23.5、24.5度具有特征峰。本发明亦提供前述单水合晶型的制备方法与药物组合物。
【专利说明】3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂莫-2-酮的单水合晶型及其制备方法与药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂奥-2-酮(式I)的新晶型、其制备方法及包含此种晶型的药物组合物。
【背景技术】
[0002]当代分子生物学的研究已发现许多激酶在细胞生长与分化过程中扮演重要的角色；而许多研究证实激酶的过度表达与细胞癌化、癌细胞过度增殖、恶化与转移有关，因此开发激酶抑制剂以作为有效的抗癌药物便成为近年来抗癌药物研发领域的重点项目。目前世界各大药厂皆投入大量资金与人力以进行新颖性激酶抑制剂的开发，而目前已有许多激酶抑制剂类型抗癌药物上市，例如Norvatis的gliveec、AastraZeneca的Iressa及Pfizer的Sutent等药物皆经临床证实具有良好疗效并取得相当市场占有率。氮杂奥化合物3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂奥-2-酮为一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制多种激酶，因此可以作为抗癌药物及诊断试剂。
[0003]而特定药物的不同晶体型态会导致药物在溶解度、熔点、稳定性及生物利用率等出现差异。因此亟需找到一种均质、安定、可重复制造性及可加工性的氮杂奥化合物的晶型以利后续发展。
【发明内容】
[0004]本发明提 供一种3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑_2_基)_1_氮杂奥-2-酮(式I)的单水合晶型，
[0005]
【权利要求】
1.一种3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂奥-2-酮(式I)的单水合晶型，
2.如权利要求1所述的3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂奥-2-酮的单水合晶型，其差示扫描量热法图于130°C -180°C具有去水合吸热峰，且在260°C具有熔化吸热峰。
3.如权利要求1所述的3-(5- (4- (3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)_1_氮杂奥-2-酮的单水合晶型，其热重量分析曲线的去水合重量于80°C _155°C减少4.1%。
4.如权利要求1所述的3-(5- (4- (3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)_1_氮杂奥-2-酮的单水合晶型，其红外线光谱中在约3328CHT1、2827CHT1、1622cm_1、1500cm_1、1312cm_\l209cm_\776cm_1 显示特征吸收。
5.如权利要求1所述的3-(5- (4- (3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)_1_氮杂奥-2-酮的单水合晶型，其具有与图2基本一致的X射线粉末衍射图。
6.如权利要求2所述的3-(5- (4- (3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)_1_氮杂奥-2-酮的单水合晶型，其具有与图3基本一致的差示扫描量热法图。
7.如权利要求3所述的3-(5- (4- (3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)_1_氮杂奥-2-酮的单水合晶型，其具有与图4基本一致的热重量分析图。
8.如权利要求4所述的3-(5- (4- (3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)_1_氮杂奥-2-酮的单水合晶型，其具有与图5基本一致的红外线吸收光谱图。
9.一种3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂奥-2-酮的单水合晶型的制备方法，包括: 将3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂奥-2-酮(式I)的非晶型溶于二甲基亚砜中形成溶液，其中该式I化合物与该二甲基亚砜的重量比介于1:2-1:100 ； 于室温将该溶液滴入搅拌的水中以形成悬浮液；对该悬浮液进行抽气过滤，得到结晶产物；以及 干燥该结晶产物，得到该式(I)化合物的单水合晶型。
10.如权利要求9所述的3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂奥-2-酮的单水合晶型的制备方法，其中该式I化合物与该二甲基亚砜的重量比为1:10。
11.如权利要求9所述的3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂奥-2-酮的单水合晶型的制备方法，其中通过加热搅拌将该式I化合物溶于该二甲基亚砜中，其温度介于45°C -55°C。
12.如权利要求9所述的3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑_2_基)-1-氮杂奥-2-酮的单水合晶型的制备方法，其中通过加热搅拌将该式I化合物溶于该二甲基亚砜中，其温度约为50°C。
13.一种3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂奥-2-酮的单水合晶型的制备方法，包括: 将3- (5- (4- (3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)-1-氮杂奥-2-酮(式I)的非晶型溶于甲醇中形成溶液，其中该式I化合物与该甲醇的重量比介于1:50-1:500 ； 过滤该溶液的杂质得到滤液；静置该滤液，挥发该甲醇并形成结晶产物；以及 干燥该结晶产物得该式(I)化合物的单水合晶型。
14.如权利要求11所述的3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑_2_基)-1-氮杂奥-2-酮的单水合晶型的制备方法，其中该式I化合物与该甲醇的重量比为1:400。
15.如权利要求11所述的3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑_2_基)-1-氮杂奥-2-酮的单水合晶型的制备方法，其中通过加热搅拌将该式I化合物溶于该甲醇中，其加热温度介于70°C -90°C。
16.如权利要求11所述的3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑_2_基)-1-氮杂奥-2-酮的单水合晶型的制备方法，其中通过加热搅拌将该式I化合物溶于该甲醇中，其加热温度约为80°C。
17.一种药物组合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯并咪唑- 2-基)-1-氮杂奥-2-酮的单水合晶型为活性成分，及至少一种药学上可接受的赋形剂。
【文档编号】A61K31/496GK103864763SQ201210574574
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月18日
【发明者】温岩芳, 蔡元彰, 陈婉茹, 胡璨麟, 杜佳穆, 刘志鹏 申请人:财团法人工业技术研究院