专利名称：含氯化钠药物载体的抗凝血片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物固体片剂，具体涉及含氯化钠药物载体的抗凝血片剂，属于医药技术领域。
背景技术：
氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名为S(+)-2_(2-氯苯基)-2-(6, 7-二氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，该药物具有显著的抗血小板聚集和抗血栓形成作用。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，经肝细胞色素P450代谢转化成活性代谢物发挥药效，通过抑制磷酸腺苷与其受体相结合而起作用。目前，临床上使用的氯吡格雷制剂是其硫酸氢盐、盐酸盐等制备的片剂。法国赛诺菲(Sanofi)公司最早于1986年研究开发成功硫酸氢氯吡格雷，商品名为波立维(Plavix)。该药已上市多年，获得了较好的临床评价，目前广泛应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血 栓性并发症等。至今，对于氯吡格雷盐的制剂已有较广泛的研究，文献资料揭示制备氯吡格雷口服制剂主要存在以下三方面的困难
(O 氯吡格雷盐的稳定性较差，对水、酸、碱和热均敏感，与许多辅料相容性差，导致制剂存储中有关物质明显升闻;
(2)氯吡格雷盐在压制过程中容易粘冲，提高压力可改善粘冲但是会导致晶型的转变和杂质的增加；
(3)氯吡格雷盐在水中溶解度较小，并且与多种崩解剂的相容性不好，因而制剂溶出速度的提高受限。氯吡格雷盐的结构中包含易于水解的酯键，因此与含水量高的辅料相容性都不好，氯吡格雷的硫酸氢盐等本身酸性强与常用辅料的相容性也不好。EP1970054A2中片剂组分包含有氯吡格雷或其盐、乳糖(无水乳糖或一水乳糖)、硬脂酸、和一种或多种其他药学上可接受的辅料，方法为粉末直接压片，但环境湿度必须控制在30%RH以下。该专利中还指出使用甘露醇或微晶纤维素作为填充剂会导致压片过程中粘冲。糖类辅料因含有醛基，在酸性条件下不稳定，易与酸性的氯吡格雷盐发生反应，从而使酸性药物在存放过程中发生药物色泽改变，导致含量下降。W02005070464中指出，氯吡格雷与硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮或胶质共存很容易发生降解。US6429210中提出晶型II较晶型I的热力学稳定性更好，且粉末更紧密，静电作用弱，因此制剂加工性能好。US6914141B2对不同润滑剂进行了筛选，研究结果表明，使用硬脂酸锌、硬脂醇富马酸钠或硬脂酸来代替与氯吡格雷不相容的硬脂酸镁作为润滑剂的氯吡格雷片剂稳定性较好。W02005048992通过采用疏水性辅料(如氢化植物油)，并以干压法制粒或先干压再用聚合物包衣制颗粒然后压片的方法，获得一种遇潮稳定的制剂，可解决氯吡格雷制剂粘冲和稳定性差的问题。实际上，这种方法由于采用了干压法制粒，药物受到较高压力挤压，易发生转晶、杂质增加，EP2359810A2和CN101690719A提出将药物以及药学可接受辅料的混合物与PEG熔融液混合，然后冷却固化成团块，再破碎获得颗粒，并指出该方法可提高片剂的稳定性，对解决粘冲也有一定帮助。该方法的缺点是在药物和辅料与PEG熔融液混合的过程中，药物在较长一段时间均处于比较高的温度(PEG的熔点)，长时间受热影响到药物的稳定性，而且在含有PEG熔融液的混合物料固化后需要进一步破碎或磨碎，实际生产中操作复杂、生产周期长。尽管研究者都从不同角度采取各种措施改善药物的制剂性能、溶出速度、稳定性，但至今都不能全面解决压制时粘冲、制剂溶出速度慢、存储中稳定性和溶出速度下降的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种含氯化钠药物载体的抗凝血片剂及其制备方法，它能使得片剂稳定性好、释放迅速。 本发明的技术解决方案是每片含氯吡格雷或其盐25 150mg(以氯吡格雷计)，氯化钠的重量比为25% 75%。以上本发明的片剂，每片含有氯化钠的优选重量比为30% 70%。本发明的片剂，氯吡格雷药学上可接受的盐为氯吡格雷硫酸氢盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷水杨酸盐；可选用药学上可接受的辅料包括聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、低取代羟丙纤维素、氢化蓖麻油、硬脂酸。本发明的片剂的制备方法包括如下步骤将熔融的聚乙二醇6000或聚乙二醇8000液通过气流雾化喷入温度在45°C及以下、并且处于运动状态的氯吡格雷盐与氯化钠和药学上可接受的辅料组成的物料上，聚乙二醇6000或聚乙二醇8000迅速凝固将氯吡格雷盐附载在氯化钠和药学上可接受的辅料组成的载体上制成颗粒，然后加入润滑剂混合均勻，压片。本发明制备的片剂在40°C RH75%条件下加速试验考察6个月，结果显示本发明制备的片剂有关物质少，并且溶出迅速。本发明使用氯化钠作为本品的主要辅料和药物载体。氯化钠是理化性质非常稳定的中性化合物，与氯吡格雷或其盐不会发生化学反应，相容性非常好；氯化钠含水量非常低(药典规定干燥失重不超过O. 5%)，且在相对湿度在70%以下的生产环境下，其引湿性也非常低，有利于保持氯吡格雷制剂的稳定性。并且，氯化钠易溶于水，有利于氯吡格雷或其盐的溶出与释放。氯化钠是立方晶体，具有非常优良的可压成型性，在较低的压力下可以压片成型，可避免高压导致氯吡格雷的晶型转变及由此引起的稳定性下降。采用氯化钠作为氯吡格雷或其盐的药物载体制成的片剂稳定性非常好，压片过程中没有粘冲现象，并且制剂释放非常迅速。目前没有以含有氯化钠作为氯吡格雷或其盐的药物载体制备其片剂的报道。本发明的制粒方法使氯吡格雷盐不与水、有机溶剂接触，始终处在较低的温度下(45°C及以下)，避免了湿、热、有机溶剂、高压力等因素导致的药物稳定性下降、晶型转变、粘冲，而且方法简单、成粒能耗低，无污染。本发明的优点是氯吡格雷盐片剂具有良好的稳定性和快速释放的特性，制备方法操作简单、能耗低，无污染。
具体实施例方式以下是本发明的具体实施例，但是并不表示本发明仅限于以下实施例。
实施例权利要求
1.含氯化钠药物载体的抗凝血片剂，其特征在于含有氯化钠、氯吡格雷盐、以及药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的含氯化钠药物载体的抗凝血片剂，其特征在于以氯吡格雷计每片含氯吡格雷盐25 150mg，氯化钠的重量比为25% 75%。
3.根据权利要求2所述的含氯化钠药物载体的抗凝血片剂，其特征在于每片含有氯化钠的重量比为30% 70%。
4.根据权利要求1所述的含氯化钠药物载体的抗凝血片剂，其特征在于所述的氯吡格雷盐为硫酸氢氯吡格雷、盐酸氯吡格雷、氢溴酸氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、水杨酸氯吡格田ο
5.根据权利要求1所述含氯化钠药物载体的抗凝血片剂的制备方法，包括如下步骤 将熔融的聚乙二醇6000或聚乙二醇8000液通过气流雾化喷入温度在45°C及以下、并且处于动态的氯吡格雷盐与氯化钠和药学上可接受的辅料组成的物料上，聚乙二醇6000或聚乙二醇8000迅速凝固将氯吡格雷盐附载在氯化钠和药学上可接受的辅料组成的载体上制成颗粒，然后加入润滑剂混合均匀，压片。
全文摘要
本发明是涉及含氯化钠药物载体的抗凝血片剂及其制备方法，适用于制药企业。它公开了含有氯化钠、氯吡格雷盐、以及药学上可接受的辅料。氯化钠性质稳定、水溶性好、可压性好，并且与氯吡格雷盐具有良好的相容性，以氯化钠作为氯吡格雷盐的载体，通过喷入聚乙二醇6000、聚乙二醇8000液，将药物附载在氯化钠及其含其它药学上可接受的辅料的混合载体上，然后加入润滑剂等辅料混合均匀后压片，可在较低压力下压制成型，降低压片时的压力，避免氯吡格雷转晶、含量下降、杂质增加，同时较好地解决压片时的粘冲。本发明制得的片剂稳定性好、释放迅速。
文档编号A61K9/20GK103006599SQ20121058785
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月31日 优先权日2012年12月31日
发明者谭胜连, 傅红燕, 杨轶群, 田昕 申请人:广州白云山天心制药股份有限公司