新型胰高血糖素类似物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及在中性pH下具有改进稳定性和溶解性的新颖胰高血糖素肽，涉及所述化合物在治疗中的用途，涉及包括将所述化合物给其需要患者施用的治疗方法，和涉及所述化合物在制备药物中的用途。本发明的胰高血糖素肽特别相关于治疗高血糖症，糖尿病和肥胖，以及与高血糖症、糖尿病和肥胖有关的多种疾病或病况。
【专利说明】新型胰高血糖素类似物
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有改进物理稳定性和溶解性的胰高血糖素肽类似物的新型衍生物，涉及所述肽在治疗中的用途，涉及包括将所述肽给患者施用的治疗方法，和涉及所述肽在药物制备中的用途。
【背景技术】
[0002]对人类和其它哺乳动物的血糖水平的精确控制是至关重要的。十分确定的是胰岛素和胰高血糖素这两种激素对于维持适当的血糖水平很重要。胰岛素通过增加葡萄糖外周摄取和减少自肝脏输出的葡萄糖以降低血糖水平而作用于肝脏和外周组织，与此同时，胰高血糖素通过糖原异生和糖原分解的上调以提高血糖水平而主要作用于胰腺和肝脏。据报道，胰高血糖素也增加脂解作用，诱导酮症并降低血浆中的血浆甘油三酯水平[Schade和Eaton,Acta Di abeto 1gi ca, 1977,14,62]。
[0003]人胰高血糖素是长度为29个残基的线性肽，胰高血糖素的大小和序列的独特组合导致在制备和使用中处理肽相当困难。该分子太小而不拥有大量且稳定性的三级结构，但又大到足以参与相变，例如形成β折叠样聚集体或纤维结构。人胰高血糖素在PH 3~9范围内具有固有的低溶解度，因而必须在酸性和碱性配方间作出选择。此外，由于天然胰高血糖素中存在易于碱催化脱酰胺的数个残基，胰高血糖素在高pHOio)时仅可进行短时间处理。因此，处理溶液中胰高血糖素的问题起因于从更有特色的结构中分开完全随机构象的相当小的能量屏障，所述结构包括例如受体结合和激活的那些结构以及能够形成原纤维的那些结构。市 售胰高血糖素(Eli Lilly和Novo Nordisk)主要用于胰岛素引起的低血糖(例如胰岛素休克)，其作为冻干固体供应，在使用前必须溶解。由于胰高血糖素在水溶液中不稳定，在几个小时后变为粘性或混浊，因此溶液必须在制备后马上注射。复杂和耗时的溶解过程被认为是可能需要迅速起作用以对抵低血糖的患者或亲属的主要问题。
[0004]胰高血糖素除了用于治疗急性低血糖症众所周知的用途外，最重要的应用是基于其对平滑肌的解痉作用，其在临床上与几种成像方法尤其是腹部X射线结合使用。
[0005]披露不同的基于胰高血糖素的类似物和GLP-1/胰高血糖素受体共同激动剂的几个专利申请是本领域已知的，例如专利W02008/086086、W02008/101017、W02007/056362、W02008/152403、W096/29342、W009/155257、W010/011439 和 W010/148089。披露于这些专利中的一些GLP-1/胰高血糖素受体共同激动剂涉及相对于天然人胰高血糖素的特定突变。所披露的其它胰高血糖素类似物是聚乙二醇化的(例如W02007/056362)或者是在天然人胰高血糖素的特定位置上酰化的(例如W096/29342)。用于预防低血糖的胰高血糖素已披露于例如专利申请US 7314859中。
[0006]本发明的肽提供在溶液中具有改进物理稳定性的胰高血糖素肽类似物的新型衍生物。
[0007]发明概述
本发明涉及胰高血糖素肽类似物的新型衍生物，其在溶液中具有改进的物理稳定性和在中性PH时具有改进的溶解度，涉及所述肽在治疗中的用途，涉及包括给患者施用所述肽的治疗方法，和涉及所述肽在制备用于治疗糖尿病、肥胖以及相关疾病和病况如低血糖症的药物中的用途。
[0008]在第一种实施方案(实施方案I)中，本发明涉及式[I]的胰高血糖素肽类似物的衍生物、或其药学上可接受的盐、酰胺或羧酸:
【权利要求】
1.式[I]的胰高血糖素肽的衍生物、或其药学上可接受的盐、酰胺或羧酸: His_X2_X3_Gly_Thr_Phe_Thr_Ser_Asp_X10_Ser_X12_Tyr_Leu_X15_X16_Arg_X18_Ala_X20_X21—Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-^29--^-30 [I] 包括连接到所述胰高血糖素肽位置X12、X16> X20> X21 > X24> X28> X29、和/或X3O中的氨基酸侧链氮的取代基，且其中所述取代基具有式II: Y1-Vy3-VY5-VVVVY10-Y11-Y12 [II] 其中 YrWYdYf^YpYpY9Jltl或Y11各自缺失或各自代表氨基酸或1、i1、ii1、iv，其具有立体化学构型L或D，或结构V
2.根据权利要求1的胰高血糖素肽的衍生物，其中 Y1缺失或代表氨基酸，例如但不限于Arg、ε -Lys或Gly ； Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10或Y11各自缺失或各自代表氨基酸或i或ii ;
3.根据权利要求2的胰高血糖素肽的衍生物，其中: Y1缺失或代表Arg、ε -Lys或Gly ； ￥2、￥3、￥4、￥5、￥6、￥7、￥8、￥9、￥1。或￥11各自缺失或各自代表1或^ ；
4.根据权利要求1~3的胰高血糖素肽的衍生物，其中所述取代基连接到所述胰高血糖素肽位置X24的氨基酸侧链。
5.根据权利要求4的胰高血糖素肽的衍生物，其中X24代表Lys。
6.根据前述权利要求中任何一项的胰高血糖素肽的衍生物，其中所述胰高血糖素肽包括高达15个氨基酸残基的取代基且其中:
X2 代表 Ser λ Aib、Thr、Ala、或 Gly ；
X3 代表 Gin、His ； Xio 代表 Tyr、Val 或；
Xi2 代表 Lys、Orn 或 Arg ；
X15 代表 Asp 或 Glu ； X16 代表 Ser、Thr、Lys、Val、Tyr、Phe、Leu、Ile 或 Trp 或 Orn ；
X18 代表 Arg、Lys、Ala 或 Orn ；
X20 代表 Gin、Lys、Ala、Glu 或 Orn ；
X21 代表 Asp、Glu、Lys 或 Orn ；
X24 代表 Gin、Lys、或 Orn ； X27代表Met或Leu
X28 代表 Asn、Lys、Ser 或 Orn ；
X29 代表 Thr、Lys 或 Orn 和
X30缺失或代表Lys、Pro或Orn。
7.根据前述权利要求中任何一项的胰高血糖素肽，其选自: Νε24-[ (4S)-4-[[ (4S)-4-[[ (4S)-4-[[ (4S)-4-乙酰氨基-4-羧基丁酰基]氨基]~4~羧基丁酰基]氨基]-4-羧基丁酰基]氨基]-4-羧基丁酰基]-[Lys24, Leu27]-胰高血糖素化学式2:
8.药物组合物，其包括根据权利要求1~7中任何一项的胰高血糖素肽。
9.根据权利要求8的药物组合物，其进一步包含一种或多种其它治疗活性化合物或物质。
10.根据权利要求8~9中任何一项的药物组合物，其适合于肠胃外给药。
11.根据权利要求1~7中任何一项的胰高血糖素肽的衍生物，其用于治疗。
12.根据权利要求1~7中任何一项的胰高血糖素肽在制备药物中的用途。
13.根据权利要求1~7中任何一项的胰高血糖素肽在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、I型糖尿病和肥胖。
14.根据权利要求1~7中任何一项的胰高血糖素肽在制备药物中的用途，其中所述药物用于延迟或防止2型糖尿病的疾病进展、治疗肥胖或预防超重、减少食物摄取、增加能量消耗、减轻体重、延迟从葡萄糖耐量减低(IGT)到2型糖尿病的进展；延迟从2型糖尿病到需要胰岛素的糖尿病的进展；调节食欲；引起饱满感；在成功减轻体重后防止体重恢复；治疗与超重或肥胖有关的疾病或状态；治疗易饿病；治疗暴饮暴食；治疗动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、IGT、血脂异常、冠心病、肝脂肪变性、治疗β -阻断剂中毒、用于抑制胃肠道运动，有用于结合应用技术如X射线、CT-和NMR-扫描的胃肠道检查。
15.根据权利要求1~7中任何一项的胰高血糖素肽在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防低血糖、胰岛素诱导的低血糖、反应性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹低血糖、药物诱导的低血糖、胃旁路术诱发性低血糖、妊娠期低血糖、酒精诱发性低血糖、胰岛素瘤和Von Girke`s病。
【文档编号】A61K47/48GK103596583SQ201280015759
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年3月28日 优先权日:2011年3月28日
【发明者】J.F.劳, T.克鲁塞, H.托格森, T.N.克罗格, U·森斯弗兹 申请人:诺沃—诺迪斯克有限公司