炎性和传染性皮肤病的治疗的制作方法
【专利摘要】本文公开了一种组合物，所述组合物包含白藜芦醇、和/或其多种衍生物、和/或功能上相关的多种化合物与过氧化苯甲酰、和/或其多种衍生物、和/或功能上相关的多种化合物，用于治疗痤疮和其他炎性或传染性皮肤病。还公开了使用本文所述的组合物来治疗痤疮和其他炎性和传染性皮肤病的方法。
【专利说明】炎性和传染性皮肤病的治疗
【背景技术】
[0001]痤疮影响高达85%的青少年并且导致显著的发病率。I局部疗法是用于轻度痤疮的一线治疗并且可以用作用于中度至重度痤疮的辅助疗法。然而，来自局部疗法，如维甲酸衍生物和过氧化苯甲酰的不希望的副作用，如发干、发红以及刺激会限制患者依从性。
1,2, 3，4,5 [0002]痤疮发病机制是由若干因素介导的，这些因素包括角质形成细胞的过度增殖和异常分化、毛囊阻塞从而形成角化栓(keratinaceous plug)、增加的雄激素和皮脂产生、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)过度生长以及促炎性介导物的产生。6
[0003]仍需要鉴定新的痤疮方案和辅助疗法以便解决当前局部疗法的局限性。
【专利附图】
【附图说明】
[0004]图1A:白藜芦醇和其衍生物的非限制性实例。
[0005]图1B:过氧化苯甲酰
[0006]图2A:用白藜芦醇(RES)孵育的痤疮丙酸杆菌的菌落形成单位(CFU)测定。根据痤疮丙酸杆菌的生长因子(Y轴)评价细菌生长，所述生长因子由与基线对照(在第O天设定为I)相比的细菌的数目的变化确定。在10天的时间段上获得浓度并且对数式绘图。
[0007]图2B:用过氧化苯甲酰(BPO)孵育的痤疮丙酸杆菌的菌落形成单位(CFU)测定。
[0008]图2C:用RES与BPO的组合(COMB)孵育的痤疮丙酸杆菌的菌落形成单位(CFU)测定。
[0009]图2D:在相等浓度(75 μ g/mL)的RES、BP0、C0MB下孵育的痤疮丙酸杆菌的菌落形成单位(CFU)测定与对照物随时间的推移的比较。将用相等浓度(75 μ g/mL)的RES、BPO,抑或COMB孵育的痤疮丙酸杆菌的生长因子(Y轴)与对照在10天的时间段上(X轴)进行比较。
[0010]图3A:细胞因子IL-12测定。IL-12的浓度(Y轴)是在用痤疮丙酸杆菌超声处理物刺激的原代人单核细胞，在增加浓度的白藜芦醇(RES)抑或过氧化苯甲酰(BPO) (X轴)存在下诱导IL-12细胞因子分泌之后进行测定，并与未处理的对照和1%DMS0 (用于处理的溶剂)相比较。
[0011]图3B:细胞毒性测定。用增加浓度的白藜芦醇(RES)与过氧化苯甲酰(ΒΡ0)(Χ轴)孵育原代人单核细胞的比较。通过测量样品的吸光度来评价(Y轴)在16小时孵育之后仍然存活的细胞的百分比(与1%DMS0对照相比)，所述吸光度与存活的细胞的数目成正比。
[0012]图4A:无刺激物的痤疮丙酸杆菌对照的电子显微术。将痤疮丙酸杆菌在无处理情况下或用lmg/mL的RES或BPO孵育24小时。将样品在JE0L100CX电子显微镜上在80kV下可视化。将细菌根据主图像下方所指示的比例进行放大，其中较高放大倍数的图像位于左下插图中。
[0013]图4B:用白藜芦醇(RES)孵育的痤疮丙酸杆菌的电子显微术。
[0014]图4C:用过氧化苯甲酰(BPO)孵育的痤疮丙酸杆菌的电子显微术。
【发明内容】
[0015]本发明涉及一种用于治疗痤疮和其他炎性和传染性皮肤病的组合物，所述组合物包含药学上有效量的白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物单独，或与药学上有效量的过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的不同组合，所述功能上相关的化合物包括但不局限于:抗氧化齐?、局部类视黄醇、局部抗生素、口服抗痤疮剂、口服抗生素、局部酸、局部抗真菌剂；还有增溶剂、悬浮剂、防腐剂、非离子型表面活性剂、增湿剂、乳化剂、软化剂、香料以及水。在某些实施方案中，所提供的组合物被配制用于局部使用。在某些实施方案中，所提供的组合物被配制用于口服使用。在某些实施方案中，所提供的组合物包含反式白藜芦醇。在某些实施方案中，所提供的组合物包含反式白藜芦醇和过氧化苯甲酰。
[0016]在一些实施方案中，一种包含白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合的组合物可以包含一种或多种另外的有益试剂。在某些实施方案中，有益试剂包括营养素和/或维生素。
[0017]本发明还涉及一种在人类患者中治疗痤疮、改善痤疮的外观、和/或预防痤疮(包括但不局限于轻度、中度、重度、粉刺性(comedonal)、炎性、脓疱性或囊肿性痤疮)的方法，所述方法包括向所述患者给予包含白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合物，所述组合物还可以包含多种药学上有效的化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物。在一些实施方案中，所提供的方法包括局部给予所提供的组合物。在一些实施方案中，所提供的方法包括口服给予所提供的组合物。在某些实施方案中，所提供的组合物是经由施用至皮肤和/或每日口服的一个或多个剂量进行给予。
[0018]在一些实施方案中，本发明提供一种在人类患者中治疗炎性皮肤疾病、改善炎性皮肤疾病的外观、和/或预防炎性皮肤疾病的方法，所述炎性皮肤疾病包括但不局限于:酒渣鼻(rosacea)、脂溢性皮炎、口周皮炎、须部假性毛囊炎，所述方法包括向所述患者给予包含白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合物，所述组合物可以包含一种或多种另外的药学上有效的化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物。在一些实施方案中，所提供的方法包括局部给予所提供的组合物。在一些实施方案中，所提供的方法包括口服给予所提供的组合物。在某些实施方案中，所提供的组合物是经由施用至皮肤和/或每日口服的一个或多个剂量进行给予。
[0019]在一些实施方案中，本发明提供一种在人类患者中治疗其他传染性皮肤疾病、改善其他传染性皮肤疾病的外观、和/或预防其他传染性皮肤疾病的方法，这些其他皮肤疾病包括但不局限于:毛囊炎、癣以及甲真菌病，所述方法包括向所述患者给予包含白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合物，所述组合物可以包含一种或多种另外的药学上有效的化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物。在一些实施方案中，所提供的方法包括局部给予所提供的组合物。在一些实施方案中，所提供的方法包括口服给予所提供的组合物。在某些实施方案中，所提供的组合物是经由施用至皮肤和/或每日口服的一个或多个剂量进行给予。
[0020]本发明的另一方面涉及白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物任选与一种或多种药学上有效的化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合在制造用于治疗痤疮和如本文所描述的其他炎性或传染性皮肤疾病、改善痤疮和如本文所描述的其他炎性或传染性皮肤疾病的外观、和/或预防痤疮和如本文所描述的其他炎性或传染性皮肤疾病的药剂中的用途。
[0021]本发明涉及一种治疗痤疮和如本文所描述的其他炎性或传染性皮肤疾病、改善痤疮和如本文所描述的其他炎性或传染性皮肤疾病的外观、和/或预防痤疮和如本文所描述的其他炎性或传染性皮肤疾病的方法，所述方法包括口服和/或局部给予一个或多个剂量的包含白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合物，所述组合物可以包含多种药学上有效的化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物。
[0022]根据本发明的局部组合物可以配制成例如乳膏、软膏、洗剂、凝胶、泡沫、溶液或清洁剂的形式。
[0023]根据本发明的 口服组合物可以配制成例如丸剂、糖浆、液体溶液、粉末或凝胶的形式。
[0024]定义
[0025]如本文所用，术语“活性成分”是指白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物任选与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合。白藜芦醇衍生物包括但不局限于:顺式_3，4’，5-三羟基均二苯乙烯、3，4-二羟基-4’甲氧基均二苯乙烯、3，5-二甲氧基-4’ -羟基均二苯乙烯、3，4’ 5- 二甲氧基均二苯乙稀、α，β - _.?, -3, 4’，5- 二羟基均二苯乙稀、顺式z?杉新昔、反式云杉新苷、紫檀芪、ε-葡萄素(viniferin)、α -葡萄素、δ -葡萄素、白藜芦醇二聚体、5，4’ - 二羟基-3-0-甲氧基均二苯乙烯、3，4- 二羟基-4’ -O-甲氧基均二苯乙烯、白藜芦醇苷以及当取代中心核心苯环周围的一个或多个不同位置处的不同官能团R (其中R可以是例如氢、甲基、Q6烷基、羟基或CV6烷氧基)时可能出现的其他已知的或仍未发现的衍生物。白藜芦醇是抗氧化剂，并且功能上相关的化合物包括其他抗氧化剂，包括但不局限于:抗坏血酸(维生素C)、α-生育酚(维生素Ε)、多酚、硫辛酸、谷胱甘肽、尿酸、胡萝卜素、泛醇(辅酶Q)、绿茶提取物、和/或咖啡豆提取物。过氧化苯甲酰的母体化合物包括苯甲酸。过氧化苯甲酰被认为是过氧化物剂，因为它含有氧-氧单键。其他局部过氧化物(例如，过氧化苯甲酰衍生物)包括但不局限于过氧化氢，过氧化氢也具有抗微生物特性并且可以被添加至本文所述的组合物或替代本文所述的组合物中的过氧化苯甲酰。过氧化苯甲酰是已知的痤疮药剂、抗生素以及抗真菌剂。功能上相关的化合物包括但不局限于:局部抗痤疮治疗，这些局部抗痤疮治疗包括但不局限于局部类视黄醇(视黄醇、阿达帕林、维甲酸以及他扎罗汀)、壬二酸、水杨酸、乙醇酸；口服抗痤疮剂，包括螺内酯、异维甲酸；以及口服抗生素，包括多西环素、四环素、米诺环素；局部抗生素，包括但不局限于克林霉素、红霉素、乙酰磺胺钠/硫、磺胺喃唳银、新霉素、多粘菌素B、杆菌肽、莫匹罗星以及瑞他莫林(retapamulin);以及局部抗真菌剂，包括但不局限于酮康唑、咪康唑、氟康唑、克霉唑、1--烯酸(undeclyenic
acid)、舍他康唑、特比萘芬、布替萘芬、氯碘羟喹、卤普罗近、制霉菌素、萘替芬、托萘酯、环吡酮、两性霉素B以及茶树油。
[0026]白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合可以作为白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物相组合的混合物来使用，这些活性成分的不同组合各自在总配方的从0.00005%至75%的范围内，其中每种活性成分的更期望的范围在总配方的从0.05%至20%的范围内。
[0027]如本文所用的术语“增溶剂”和/或“增溶剂相”是指一种化合物或多种化合物的混合物，在所述化合物或混合物中白藜芦醇和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物的组合开始溶解。增溶剂相优选是多种水混溶性有机化合物的混合物，并且增溶剂可以包括但不局限于表面活性剂聚山梨醇酯80和乙酸鲸蜡醇酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、油醇、聚氧乙二醇(PEG)、聚丙二醇、葡糖苷烷基醚、曲通X-100、甘油烷基酯、脱水山梨糖醇、DMSO[0028]如本文所用的术语“乳化剂”是指有助于悬浮剂与其他成分相组合的一种化合物或多种化合物的混合物，这些其他成分即白藜芦醇和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物的组合；并且乳化剂包括但不局限于硬脂醇、聚山梨醇酯60、硬脂醇聚醚-20、角叉菜(Irishmoss)。
[0029]如本文所用的术语“一种或多种悬浮剂”是指在被分散于水中之前使预先溶解的白藜芦醇和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物的组合悬浮的有机化合物。悬浮剂包括但不局限于橄榄油、牛油树脂、可可脂、植物油等。
[0030]如本文所用的术语“一种或多种防腐剂”是指减少真菌和其他细菌剂的生长的化合物，包括但不局限于tinosan、山梨酸钾、葡萄柚种子提取物、对羟基苯甲酸酯化合物类
坐寸ο
[0031]如本文所用的术语“一种或多种非离子型表面活性剂”是指在水-空气和水-油界面起作用、从而增强配方的润湿能力、乳化、稳定、发泡、流变学、抗静电、润滑性以及表面调理特性的化合物，包括但不局限于羊毛脂、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、油醇、聚氧乙二醇(PEG)、聚丙二醇、葡糖苷烷基醚、曲通X-100、甘油烷基酯、脱水山梨糖醇等。
[0032]如本文所用的术语“一种或多种软化剂”是指通过防止皮肤失水来使皮肤柔软光滑的化合物，包括但不局限于小烛树蜡、甜杏仁油、杏仁油、鸸鹋油(emu oil)、摩洛哥坚果油(argan oil)、甘油、椰子油、葡萄籽油、蜂蜜、羊毛脂等。
[0033]如本文所用的术语“一种或多种香料”是指添加以便向配制品提供香味的化学品，包括但不局限于精油等。
[0034]一般来说，活性剂(例如，治疗剂、组合物、和/或配制品)的“有效量”是指足以引出所希望的生物应答的量。在一些实施方案中，物质的有效量是当向患有或易患疾病、病症、和/或病状的受试者给予时足以治疗、预防所述疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状，和/或延迟所述疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状的发作的量。如本领域普通技术人员将会理解的，物质的有效量可以取决于以下这类因素而变化，如所希望的生物学终点、待递送的物质、化合物的药物代谢动力学、靶细胞或组织、所治疗的疾病、给予方式、患者等。例如，用于治疗疾病、病症、和/或病状的组合物和/或配制品的有效量是减轻、改善、缓解、抑制、预防所述疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征，延迟所述疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征的发作，降低所述疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征的严重程度和/或降低所述疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征的发病率的量。本领域普通技术人员将会理解，通常，有效量将以一系列的单独剂量进行给予。在一些实施方案中，术语“有效量”当在药学背景下使用时(例如，药学上有效量)意指药剂以足以实现所希望的治疗效果的量存在。在一些实施方案中，术语“有效量”当在化妆品背景下使用时(例如，化妆品上有效量)意指药剂以足以实现美容效果的量存在。在一些实施方案中，术语“有效量”当在药用化妆品背景下使用时(例如，药用化妆品上有效量)意指药剂以足以实现治疗和/或美容效果的量存在。在一些实施方案中，如果组合物包含或递送适当剂量用于在治疗方案中使用，当向个体给予时所述剂量实现治疗结果或当向群体(例如，患有或易患相关疾病、病症或病状的多个个体的群体)给予时所述剂量在统计学上有可能实现治疗结果，那么所述组合物可以被认为是包含或递送有效量的相关药剂。
[0035]如本文所用，短语“组合”是指向受试者同时给予两种或更多种药剂。将会理解的是，在任何时候受试者同时暴露于两种或更多种药剂，这两种(或更多种)药剂被认为是“组合”给予。这两种或更多种药剂各自可以根据不同的时间表进行给予；不要求不同药剂的单独剂量在同一时间或在同一组合物中给予。相反，只要两种(或更多种)药剂仍然在所述受试者的身体之中或之上，它们就被认为是“组合”给予。在某些实施方案中，组合给予的两种或更多种药剂存在于同一组合物和/或配制品中。在某些实施方案中，组合给予的两种或更多种药剂是分别给予。
[0036]术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织相接触，而无不 当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，伯杰(Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences) 66:1-19,1977中详细描述了药学上可接受的盐；所述文献通过引用纳入本文。这类盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或单独地制备(例如，通过使游离碱官能与适合的有机或无机酸反应)。可替代地或另外地，盐可以在化合物的配制过程中形成。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是与以下酸形成的氨基的盐:无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸；有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过使用本领域中所使用的其他方法如离子交换形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐(hernisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵以及胺阳离子。
[0037]如本文所用，术语“治疗(tr eat) ”、“治疗(tr eat ing ) ”以及“治疗(treatment) ”是指在患者患有或易患指定的疾病、病症或病状时发生的行为，所述行为延迟所述疾病、病症或病状的一种或多种症状或特征的发作和/或降低所述疾病、病症或病状的一种或多种症状或特征的频率或严重程度。因此，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”以及“治疗(treatment)”是指向罹患疾病、病症或病状的受试者赋予益处的任何类型的治疗，所述益处包括受试者的病状(例如，一种或多种症状)的改善，所述疾病、病症或病状的进展的延迟，所述疾病、病症或病状的发作的预防或延迟，等。
[0038]如本文所用的表达“单位剂型”是指适于待治疗的受试者的所提供的配制品的物理上离散的单位。然而，应理解，所提供的配制品的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。用于任何具体受试者或生物体的具体有效剂量水平可以取决于多种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重程度；所采用的具体活性剂的活性；所采用的具体配制品；所述受试者的年龄、体重、总体健康、性别以及饮食；给予时间和所采用的具体活性剂的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的一种或多种具体复合物组合或同时使用的药物和/或另外的疗法以及医学领域中熟知的类似因素。在一些实施方案中，单位剂型包含适于在治疗方案中(即，在递送治疗上有效量的药剂的方案中)使用的治疗活性剂的量。在一些实施方案中，如果单位剂型包含适于在这种治疗方案中使用的量，那么这种单位剂型可以被认为是包含“治疗有效量”的药剂，即使单个剂量将不被预期是单独有效的。
[0039]术语“组合物”和“配制品”在本文可互换使用。
【具体实施方式】
[0040]白藜芦醇(RES)或3，5，4’ -三羟基均二苯乙烯是一种在红葡萄酒、有色浆果以及花生植物的不可食用部分中发现的多酚。白藜芦醇已显示具有多种治疗特性，包括抗氧化、消炎、抗微生物、抗肿瘤以及伤口愈合活性。7研究已经发现RES是最强的抗氧剂之一，其强于维生素A、C以及E。8抗氧化剂降低脂质过氧化和活性氧物质的产生，脂质过氧化和活性氧物质的产生引起组织发炎和DNA损伤。白藜芦醇还已知具有抗病毒、抗真菌、抗细菌以及抗原生动物作用。9，1(U1它在葡萄中的表达与环境应激和病原攻击的量相关。12此外，包含RES的葡萄籽提取物由多种原花色素(凝缩类丹宁)组成，这些原花色素已显示可增加VEGF表达和愈合伤口中的血管生成。13最后，RES与雌激素受体结合，并且在先的证据表明葡萄酒消费可以最小化围绝经期症状。14，15白藜芦醇的口服与局部给予两者的人体内研究已经显示它是一种安全的且良好耐受的疗法。局部研究还揭示了白藜芦醇不会增加经表皮的水分损失(TEffL)或红斑(其是皮肤安全的间接测量)。
[0041]尽管RES具有所有这些有益特性，但在2011年4月之前，尚不存在评估它在寻常痤疮的治疗中的应用的研究。仅在最近，来自意大利的一篇摘要详述了一项证明白藜芦醇在寻常痤疮的治疗中的功效的试点研究。16在这个研究之外，仅存在一项其他体外研究，所述研究证明了 RES抗痤疮丙酸杆菌(痤疮中的病原细菌)的抗微生物活性。17RES的抗微生物、消炎、激素以及伤口愈合特性有可能能够抵消以上促痤疮介导物中的一些，并且使白藜芦醇和/或其衍生物成为用于痤疮疗法和其他炎性皮肤病(如红斑痤疮、脂溢性皮炎以及假性毛囊炎、口周皮炎)、还有其他感染过程(如毛囊炎、脓疱病、癣、念珠菌病以及甲真菌病)的新候选物。白藜芦醇可以用作单一疗法抑或与其他现有痤疮疗法、消炎疗法或抗微生物剂组合使用并且可以局部或口服给予。[0042]来自这个研究中的多个实验的数据证明，白藜芦醇不仅有效于降低痤疮丙酸杆菌的细菌计数，而且在与过氧化苯甲酰组合时实际上还存在增强的杀细菌功效。这是出人意料的，因为白藜芦醇是抗氧化剂，并且在其他研究中，抗氧化剂实际上已经抵消了过氧化苯甲酰的致瘤作用，并且过氧化苯甲酰实际上已被显示降低细胞内维生素E的量，特别是当添加至角质形成细胞时。18，19。在发明人的实验中，白藜芦醇还显示降低IL-12活性(其是发炎的标记物)，这暗示白藜芦醇在除痤疮之外的其他发炎过程中的潜在用途。
[0043]来自白藜芦醇与过氧化苯甲酰的组合的这种出人意料的增强的功效暗示了白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合可以充当用于痤疮还有其他炎性过程(包括但不局限于红斑痤疮、口周皮炎以及脂溢性皮炎、假性毛囊炎，其中过氧化苯甲酰已显示是有效的疗法2°’21’22’23)以及感染过程(包括但不局限于毛囊炎、脓疱病、癣、念珠菌病以及甲真菌病，过氧化苯甲酰已显示是针对其的有效的疗法24’25’26’27)的新局部组合疗法。
[0044]本发明涉及一种用于治疗痤疮和其他炎性和传染性皮肤病、改善痤疮和其他炎性和传染性皮肤病的外观、或预防痤疮和其他炎性和传染性皮肤病的局部和/或口服组合物，所述组合物包含有效量的白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物，并且任选包含药学上有效的化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物，还有增溶剂、悬浮剂、防腐剂、非离子型表面活性剂、增湿剂、乳化剂、软化剂、香料以及水。可以受益于以上组合的其他炎性皮肤病包括但不局限于红斑痤疮、脂溢性皮炎、假性毛囊炎以及口周皮炎。也可以受益于以上组合的其他传染性病症包括但不局限于毛囊炎、脓疱病、癣、念珠菌病以及甲真菌病。
[0045]当与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物组合时，白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物已显示是本文所描述的炎症和感染过程中的有效单一疗法。然而，出人意料地，发明人的数据证明了白藜芦醇与过氧化苯甲酰的组合具有比任一化合物单独更优异的作用。这些数据暗示包含白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关联的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物配制品的组合物在痤疮还有本文所描述的许多炎性和传染性皮肤病的疗法中可以是比单独用白藜芦醇或过氧化苯甲酰治疗甚至更有效的。
[0046]白藜芦醇衍生物包括但不局限于，顺式-3，4’，5-三羟基均二苯乙烯、3，4_ 二羟基-4’甲氧基均二苯乙稀、3，5- 二甲氧基-4’-羟基均二苯乙稀、3，4’5- 二甲氧基均二苯乙烯、α，β-二氢-3，4’，5-三羟基均二苯乙烯、顺式云杉新苷、反式云杉新苷、紫檀芪、ε-葡萄素、α-葡萄素、δ-葡萄素、白藜芦醇二聚体、5，4’ - 二羟基-3-0-甲氧基均二苯乙烯、3，4-二羟基-4’ -O-甲氧基均二苯乙烯、白藜芦醇苷以及当取代中心核心苯环周围的一个或多个不同位置处的不同官能团R (其中R可以是例如氢、甲基、Cu烷基、羟基或Cu烷氧基)时可能出现的其他仍未被发现的衍生物。
[0047]白藜芦醇是抗氧化剂，并且功能上相关的化合物因此包括其他抗氧化剂，包括但不局限于抗坏血酸(维生素C)、α -生育酚(维生素Ε)、多酚、硫辛酸、谷胱甘肽、尿酸、胡萝卜素、泛醇(辅酶Q)、绿茶提取物以及咖啡豆提取物。研究已经确认其他抗氧化剂在痤疮中的用途，如绿茶提取物。28
[0048]过氧化苯甲酰的母体化合物包括苯甲酸。过氧化苯甲酰被认为是过氧化物剂，因为它包含氧-氧单键。其他局部过氧化物包括但不局限于过氧化氢，过氧化氢也具有抗微生物特性并且可以被添加至上述组合种或替代上述组合中的过氧化苯甲酰。
[0049]过氧化苯甲酰是已知的痤疮药剂、抗生素以及抗真菌剂。因此，功能上相关的化合物包括但不局限于局部抗痤疮治疗物，包括但不局限于局部类视黄醇(视黄醇、阿达帕林、维甲酸以及他扎罗汀)；口服抗痤疮剂，包括但不局限于口服抗生素(四环素、多西环素、米诺环素)、螺内酯、异维甲酸；局部酸(壬二酸、水杨酸、乙醇酸)；局部抗生素(克林霉素、红霉素、乙酰磺胺钠/硫、磺胺嘧啶银、新霉素、多粘菌素B、杆菌肽、莫匹罗星以及瑞他莫林)；以及局部抗真菌剂(酮康唑、咪康唑、氟康唑、克霉唑、十一烯酸、舍他康唑、特比萘芬、布替萘芬、氯碘羟喹、卤普罗近、制霉菌素、萘替芬、托萘酯、环吡酮、两性霉素B以及茶树油)。
[0050]可以包含上述药学上有效的化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的基于白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合配方解决了寻常痤疮的新治疗选择的缺乏，并且，通过增强活性化合物的功效、借此允许活性化合物的浓度降低、从而以最小的副作用谱实现最大的治疗益处，可以使围绕当前局部和口服痤疮疗法的刺激副作用的当前问题最小化。用于治疗寻常痤疮的当前金标准局部类视黄醇与过氧化苯甲酰两者都具有副作用如发红、发干、刺激，这些副作用限制患者依从性。u’3’4’5此外，与局部类视黄醇一样，口服异维甲酸对于引起严重的干燥病(干燥皮肤)和光过敏是众所周知的，并且口服抗生素具有其他不合宜的副作用，包括胃肠不适和光过敏。
[0051]可以包含上述药学上有效的一种或多种化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的基于白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合配方解决了用于红斑痤疮、脂溢性皮炎、口周皮炎以及须部假性毛囊炎的新治疗选择的缺乏，并且连同潜在增强活性化合物的功效、借此允许活性化合物的浓度降低、从而以最小的副作用谱实现最大的治疗益处一起，可以使围绕当前局部消炎疗法的刺激副作用的当前问题最小化。局部类视黄醇和过氧化苯甲酰产品以及类似的口服抗生素通常用于以上皮肤病状并且具有与先前提及的使用以上痤疮疗法相同的副作用谱和依从性问题。
[0052]可以包含上述药学上有效的化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的基于白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合配方解决了用于皮肤感染的新治疗选择的缺乏，并且连同潜在增强活性化合物的功效、借此允许活性化合物的浓度降低、从而以最小的副作用谱实现最大的治疗益处一起，可以使围绕与当前局部抗生素相关联的接触性皮炎的风险
29、当使用局部或口服单一疗法时的微生物抗性的风险3°，31的当前问题最小化。[0053]本发明的一部分通过菌落形成单元(CFU)测定进行例证，这些测定将白藜芦醇与过氧化苯甲酰并且与白藜芦醇与过氧化苯甲酰的组合的抗细菌活性进行比较(参见图2A至图2D)。白藜芦醇与过氧化苯甲酰两者单独都有效于降低痤疮丙酸杆菌生长。然而，白藜芦醇与过氧化苯甲酰的组合具有显著大于任一化合物单独的明显增强的和持续的协同抗微生物效果。因此，显然，由于在先的研究已经显示白藜芦醇和过氧化苯甲酰是用于痤疮的有效单一疗法，可以推断基于白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合配方的潜在增强的治疗益处，这些组合配方可以包含上述药学上有效的化合物，如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物。由于熟知过氧化苯甲酰具有如以上所提及的引起刺激、发干以及红斑的不利作用，所以与白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合可以允许过氧化苯甲酰的浓度降低，而同时维持相同的或改善的功效。还从这个图证明的是过氧化苯甲酰的强大但短效的活性，其中在48小时之后几乎没有活性，而白藜芦醇具有缓慢但持续的抗微生物应答。所述组合在早期并且甚至在10天孵育期之后更有效，这清楚地指示组合的白藜芦醇与过氧化苯甲酰局部疗法的即时和长效的益处。
[0054]在某些实施方案中，一种根据本发明的方法包括向个体局部施用一个剂量或多个剂量(多次施用)的基于白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合配方的持续一个时间长度，这些组合配方可以包含上述药学上有效的化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物，以便允许有效量的活性成分接触、渗透受感染的皮肤或被受感染的皮肤吸收，目的是治疗痤疮和如先前所提及的其他炎性和传染性皮肤病、改善痤疮和如先前所提及的其他炎性和传染性皮肤病的外观、或预防痤疮和如先前所提及的其他炎性和传染性皮肤病。
[0055]在某些实施方案中，一种根据本发明的方法包括向个体口服给予一个剂量或多个剂量的基于白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合配方持续一个时间长度，这些组合配方可以包含上述药学上有效的化合物如过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物，以便允许有效量的活性成分被胃肠 系统吸收，目的是治疗痤疮和如先前所提及的其他炎性和传染性皮肤病、改善痤疮和如先前所提及的其他炎性和传染性皮肤病的外观、或预防痤疮和如先前所提及的其他炎性和传染性皮肤病。
[0056]在某些实施方案中，一种本发明的局部和/或口服配制品包含白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合。除过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物之外，白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物可以在不同浓度下存在，其中预期范围是(以重量/体积百分比计)从0.00005%至75% (w/v) {即，1%白藜芦醇、1%过氧化苯甲酰配制品将包含I克(g)白藜芦醇/100毫升(ml)配制品体积(lg/100ml)和I克(g)过氧化苯甲酰/100毫升(ml)配制品体积(lg/100ml) }。
[0057]白藜芦醇浓度的另一考虑的范围将是从0.00005%至0.0001%(w/v)，其在图2A中进一步得到支持，其中50至100μ g/ml的白藜芦醇是有效于体外降低痤疮丙酸杆菌细菌的量。过氧化苯甲酰浓度的另一考虑的范围将是从0.00005%至0.0001%(w/v)，其在图2B中进一步得到支持，其中50至ΙΟΟμ g/ml的过氧化苯甲酰是有效于体外降低痤疮丙酸杆菌细菌的量。过氧化苯甲酰的另一考虑的范围将包含2.5%至20% (w/v)，因为这是存在于非处方和处方抗痤疮过氧化苯甲酰产品中的常见百分比范围。由于发明人的数据支持当与白藜芦醇组合时过氧化苯甲酰的增强的功效，因此比已经常规产生的更低的有效浓度的过氧化苯甲酰是可能的(例如，0.05%至2.5% (w/v)的过氧化苯甲酰范围)。
[0058]通过改变白藜芦醇、和/或其一种或多种衍生物、和/或功能上相关的一种或多种化合物的浓度并且/或者改变过氧化苯甲酰、和/或其一种或多种衍生物、和/或功能上相关的一种或多种化合物的浓度，或者通过改变施用至人类患者的局部配制品的施用频率并且/或者改变向人类患者口服给予所述配制品的频率，可以改变给药。在浏览本说明书时将明显的是，虽然本文例证了基于白藜芦醇和过氧化苯甲酰的配制品组合配制品，但是如之前所提及的一种或多种白藜芦醇衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与其他一种或多种过氧化苯甲酰衍生物和/或功能上相关的多种化合物的其他组合也被考虑作为将有用于实施本发明的一种或多种活性成分。
[0059]虽然局部给予范围可以改变，但是在某些实施方案中，本发明的所例证的含有白藜芦醇和过氧化苯甲酰的配制品的单次施用(剂量)将是在从约Iml至240ml的范围中，或者如果以更加固体的形式则从Ig至30克，以覆盖身体的受影响区域(以30克代表覆盖整个身体所需的平均 量)。
[0060]虽然口服给药范围可以改变，但是在某些实施方案中，本发明的所例证的含有白藜芦醇和过氧化苯甲酰和/或一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的配制品的单剂量将包含从每日约15至1000毫克范围中的白藜芦醇(20至334毫克的白藜芦醇代表每日向身体口服给予所需的平均范围)，与约45至200mg的典型的口服抗生素(多西环素、米诺环素、四环素)、和/或25至150mg的螺内酯、和/或20至IOOmg的异维甲酸的组合。
[0061]在某些实施方案中，将根据本发明的至少约1.35克的局部配制品施用至面部的受影响区域(4.5%的体表面积)，以有效地覆盖整个面部。在阅读本说明书时将明显的是，本领域技术人员可以改变白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的浓度、或过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的浓度、和/或局部配制品的体积，以操控待递送至所述患者的面部的白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物和过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的有效量。
[0062]在某些实施方案中，将至少约300毫克的白藜芦醇与IOOmg的多西环素组合在口服配制品中并且每日口服给予。在阅读本说明书时将明显的是，本领域技术人员可以改变白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的浓度、或过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的浓度、和/或局部配制品的体积，以操控待递送至患者的身体的白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物和过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的有效量。
[0063]在某些实施方案中，本发明涉及在本发明中所描述的局部或口服白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合的多次施用/多个剂量。多次施用将包括初始剂量以外的至少一个、两个、三个或四个剂量，其中一个或可能两个另外的剂量是最合理考虑的。
[0064]在某些实施方案中，初始剂量最有可能对痤疮或如以上所提及的其他炎性或传染性皮肤病的活动态有应答，而另外或随后的一个或多个剂量是后续施用的以继续改善、治疗、根除或预防上述皮肤病。用于治疗方案的多次给药提供了在确定的时间窗上间隔递送更大量的这些活性成分的机会。
[0065]本发明的一方面涉及一种使用白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合来预防(prophylaxis)或预防(prevention)痤疮或如以上所提及的其他炎性或传染性皮肤病的方法。在某些实施方案中，所提供的组合物可以每日或每日两次或三次使用作为常规方案。在某些实施方案中，在每次局部给予时，除非呈清洁剂的形式，否则所述配制品在施用之后将保留在皮肤上而不被冲洗，在清洁剂的情况下，所述配制品将保留在皮肤上持续30秒至5分钟，然后用温水冲洗。在某些实施方案中，对于每次口服给药，在随后多个剂量之间需要至少2至3小时的时间窗。
[0066]在某些实施方案中，根据本发明的组合物可以按一种或多种形式局部地递送，非限制性实例包括洗剂、乳膏、软膏、凝胶、泡沫、清洁剂等。在某些实施方案中，根据本发明的组合物可以按一种或多种形式口服地递送，非限制性实例包括丸剂、糖浆、胶囊、液体溶液、粉末或凝胶。
[0067]在某些实施方案中，本发明提供一种包含白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物和过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。
[0068]术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒的载体、佐剂或媒介物。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包 括但不局限于:离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
[0069]本发明的组合物可以例如口服或局部给予。在可接受的媒介物和溶剂中，可以采用的是水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的非挥发油作为溶剂或悬浮介质。
[0070]为此目的，可以采用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸和其甘油酯衍生物在注射剂的制备中是有用的，因为它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如在药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)的配制中通常使用的羧甲基纤维素或类似的分散剂。其他通常使用的表面活性剂(如吐温、斯盘)和在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制造中通常使用的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制目的。[0071]本发明的药学上可接受的组合物可以是按任何口服可接受的剂型来口服给予，所述剂型包括但不局限于，胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还典型地添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要用于口服使用的水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[0072]本发明的药学上可接受的组合物还可以局部给予。对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适合软膏。用于本发明的化合物的局部给予的载体包括，但不局限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合的载体包括但不局限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯
60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。
[0073]更优选地，本发明的药学上可接受的组合物被配制用于口服给予。这类配制品可以与或不与食物一起给予。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起给予。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起给予。[0074]可以与这些载体材料进行组合以产生单剂型形式的组合物的本发明的化合物的量将取决于被治疗的宿主、具体的给予方式而不同。在某些实施方案中，所提供的组合物应被配制以使得可以向接受这些组合物的患者给予剂量在0.01与100mg/kg体重/天之间的一种或多种活性成分。
[0075]还应理解，任何具体患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给予时间、排泄速率、药物组合以及治疗医师的判断和被治疗的具体疾病的严重程度。本发明的化合物在所述组合物中的量还将取决于所述组合物中的具体化合物。
[0076]如在图2A、2B以及2C中所证明的，所测试的具体白藜芦醇和过氧化苯甲酰浓度分别包含50μ g/ml、75y g/ml、100 μ g/ml的每个实验一致的白藜芦醇、过氧化苯甲酰以及白藜芦醇与过氧化苯甲酰的组合。图2A、2B以及2C中所示的浓度范围有效地杀死痤疮丙酸杆菌细菌，并且被呈现来例证本发明，但决不限制可以被本领域技术人员使用来实施所要求保护的发明的有效范围。本领域技术人员可以针对这些活性成分选择白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合的适当范围(测量为重量/体积[w/v])，从0.00005%至约50%的范围的任何值。
[0077]可以调整配制品的w/v比率以便以g/Ι计进行表示。调整可以容易地与不同浓度的组分白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合相结合，以提供用于本文所公开的用途的替代组合配制品。
[0078]本领域技术人员将会意识到可以调整任何组分的重量百分比，以补偿活性成分的浓度、局部配制品(例如乳膏、凝胶、软膏)的质地，并且这些组分可以在不同浓度下添加或可以从配制品中省去或被等效组分取代，以针对本文所述的例证的局部配制品提供基于白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物与过氧化苯甲酰和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的化合物的组合的局部配制品，所述局部配制品具有抗痤疮和其他炎性皮肤病(包括但不局限于红斑痤疮、口周皮炎、须部假性毛囊炎、脂溢性皮炎)以及其他传染性皮肤疾病(包括但不局限于毛囊炎、癣以及甲真菌病)。
[0079]本领域普通技术人员将会理解，其他有益的药剂可以被添加至本发明的配方中。这类有益的药剂包括但不局限于抗氧化剂、维生素、营养素、消炎剂等。
[0080]本领域普通技术人员将具有足够的专业知识来根据本发明的具体实施方案适当地选择有益的药剂或其组合，以使得至少一种有益的药剂将不会使所述配方的有益方面无效。
[0081]本领域普通技术人员将理解，本文所描述的用于治疗痤疮和其他炎性和传染性皮肤病的这些配制品和方法不旨在是限制性的公开，而是描述了本发明的不同实施方案。
[0082]举例说明
[0083]已经概括地对本发明进行了描述，提供以下具体实施例是出于说明并且仅出于说明目的，并且不应从其推断出对本发明进行限制的任何意图。用于消除痤疮丙酸杆菌的含有白藜芦醇(RES)和过氧化苯甲酰(BPO)的配制品可以按如下制备。白藜芦醇和过氧化苯甲酰是从密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)获得。将它们分别溶解在DMSO中来制作贮备溶液，稀释至1%DMS0，然后在50 μ g/ml,75 μ g/ml以及100 μ g/ml的浓度下制作白藜芦醇和过氧化苯甲酰的组合处理物。通过CFU测定确定RES的抗细菌活性。将痤疮丙酸杆菌ATCC (美国细胞培养收藏中心)菌株6919在37oC下在强化的梭状芽胞杆菌培养基(奥克欧德有限公司(Oxoid))中厌氧生长3天，并且通过离心在指数生长期进行收集。用增补有0.03%胰蛋白胨大豆培养基(Trypticase Soy Media)的pH7磷酸钠缓冲液洗涤细菌，并且通过用分光光度计在600nm下读取并应用约I X IO8个细菌=1个吸光度单位的转化式来进行量化。然后，在ImL强化的梭状芽胞杆菌培养基中将大约1.33X IO6个CFU的细菌添加到未处理 对照和DMSO对照，以及RES、BP0和组合处理物(25、50、75以及ΙΟΟμ g/mL)之中。在37°C下将样品厌氧孵育持续1、2、3、7以及10天的时间间隔，然后铺板在具有5%的绵羊血、增补有氯化血红素和维生素K (Remel)的布氏琼脂(brucella agar)上。在37°C下将板厌氧孵育3天，并且对单独的痤疮丙酸杆菌菌落进行计数，以确定RES、BPO以及组合处理物的抗细菌特性。将结果对数式绘图为初始浓度的倍数，所述初始浓度是在第O天指定为I。
[0084]在图2A、2B、2C中分别例证了白藜芦醇、过氧化苯甲酰以及白藜芦醇与过氧化苯甲酰的组合的杀细菌活性。各自在75μ g/mL的浓度下，将它们全部在图2D中进行了综合比较。用BPO对痤疮丙酸杆菌进行了类似的生长抑制研究。在24小时时，在SOyg/mL BPO下对痤疮丙酸杆菌的生长抑制比RES的杀细菌性多了大约ΙΟΟΟχ，且BPO活性也是剂量依赖性的(图2B)，在低至25μ8/ιΛ下仍具有杀细菌活性(数据未示出)。当与RES相比较时，BPO证明了不同的杀细菌动力学。令人惊讶地，不管所使用的浓度如何，在24小时之后，BPO对细菌生长具有最小的作用，到第二天痤疮丙酸杆菌都达到了最大生长速率。有趣地，RES与BPO的组合对痤疮丙酸杆菌的生长和存活具有相加的和持续的抑制作用，最显著的是在50 μ g/mL和大于50 μ g/mL的浓度下(图2C)。用1%DMS0单独处理的痤疮丙酸杆菌板在生长方面与未处理的对照痤疮丙酸杆菌组是相当的。RES和BPO单独与组合的RES/BP0处理组的在75μ g/mL的处理浓度下的比较凸显了 BPO的短但即时的杀细菌活性，RES的慢但持续的杀细菌活性，以及RES与BPO组合的协同杀细菌活性(图2D)。
[0085]通过细胞因子IL-12测定来例证白藜芦醇、过氧化苯甲酰以及白藜芦醇与过氧化苯甲酰的组合的消炎特性。(参见图3A)发明人分析了用痤疮丙酸杆菌超声处理物刺激的人单核细胞在用BPO或RES处理时分泌IL-12细胞因子的能力(图3A)。用1%DMS0单独进行处理也导致了较低的IL-12水平。因此，发明人得出以下结论:只有显著低于1%DMS0处理的组的IL-12水平可以归因于RES或BPO。IL-12的人单核细胞分泌在10 μ g/mL或更大的浓度的RES的存在下减少。当与RES相比时，在相等的浓度下，BPO证明了更强的效应。从2.5 μ g/mL的浓度开始，在BPO存在下，分泌的IL-12水平显著低于未处理的与RES处理的组两者。不清楚的是，IL-12分泌是否是BPO剂量依赖性的，因为误差棒是大的并且在所有BPO浓度之间的是显著重叠的。尽管DMSO、BPO或RES处理可以解释所测量的IL-12的水平下降，但潜在的致混淆因素将是人单核细胞的细胞存活力下降。为解决这一点，发明人接下来研究了不同处理组的细胞毒性效应。
[0086]还评价了白藜芦醇、过氧化苯甲酰以及白藜芦醇与过氧化苯甲酰的组合的细胞毒性。(参见图3B)发明人使用MTS细胞毒性测定分析了人单核细胞的细胞存活力。在RES存在下的单核细胞存活力导致剂量依赖性毒性，大约35%的单核细胞在10 μ g/mL的浓度下被杀死(图3B)。然而，用BPO处理的单核细胞导致大于90%的单核细胞在10yg/mL下被杀死。BPO未明显证明剂量依赖性细胞毒性，如通过增加的BPO浓度下的大且重叠的误差棒所证实。过氧化苯甲酰的直接细胞毒性可以解释IL-12活性的下降，直接细胞死亡的结果比过氧化苯甲酰的实际消炎特性更大。然而，针对RES所观察到的剂量依赖性细胞毒性可以解释针对RES所观察到的逐渐下降的IL-12水平，并且暗示了 RES的消炎特性。在相等的浓度下进行比较，RES的细胞毒性明显小于BPO。RES和BPO数据是根据1%DMS0未处理的对照，所述对照被设定为100%活性。
[0087]对用RES抑或BPO孵育24小时的痤疮丙酸杆菌进行透射电子显微术。在用RES孵育的细菌中注意到了结构改变，其中由于膜内水肿丧失了膜界限(definition)，并且丧失了良好界限的细胞外菌毛结构(图4B)。在用BPO孵育后剩余的细菌(图4C)在结构上与对照相同(图4A)。然而，BPO样品中的细菌数量急剧减少，其中在用PBS和2%的戊二醛溶液再悬浮之前的球粒大小明显减小。这暗示了大部分细菌的细胞溶解和死亡，只留下了剩余的未受影响的细菌复制和生长。
[0088]研究数据
[0089]用白藜芦醇处理的痤疮丙酸杆菌导致了持续的且剂量依赖性的杀细菌效应。为直观地证明RES对痤疮丙酸杆菌生长的效应，用增加浓度的RES将大约1.33X IO6个痤疮丙酸杆菌细菌孵育48小时，并且在不同的稀释度下铺板(图1)。在没有处理物的情况下铺板的痤疮丙酸杆菌的连续稀释提供了与用RES处理的实验组的定性比较。显著的痤疮丙酸杆菌生长抑制首先在50 μ g/mL下被观察到，并且是剂量依赖性的。用50 μ g/mL的RES处理的样品被发现大约等于未处理的痤疮丙酸杆菌板的1000x稀释液。为确定RES的长期抗微生物活性，然后在10天的时段上进行菌落形成单位(CFU)测定。在75 μ g/mL和100 μ g/mL的RES下观察到持续且剂量依赖性的杀细菌效应。(图2A)。发明人的发现结果表明，RES在50与75 μ g/mL之间达到临界浓度，在该点通过主要生长抑制的阈值，并且RES变得具有杀细菌性。[0090]用过氧化苯甲酰处理的痤疮丙酸杆菌导致了短期的杀细菌效应，但用组合的RES与BPO处理物导致了持续的、协同的杀细菌效应。用BPO对痤疮丙酸杆菌进行了类似的生长抑制研究。在24小时时，在50 μ g/mL下对痤疮丙酸杆菌的生长抑制比RES的杀细菌性多了大约ΙΟΟΟχ，并且BPO活性也是剂量依赖性的(图2B)，在低至25μ g/mL下仍具有杀细菌活性(数据未示出)。当与RES相比较时，BPO证明了不同的杀细菌动力学。令人惊讶地，不管所使用的浓度如何，在24小时之后，BPO对细菌生长具有最小的效应，到第二天痤疮丙酸杆菌都达到了最大生长速率。有趣地，RES与BPO的组合对痤疮丙酸杆菌的生长和存活具有相加的和持续的抑制效应，最显著的是在50 μ g/mL和大于50 μ g/mL的浓度下(图2C)。用1%DMS0单独处理的痤疮丙酸杆菌板在生长方面与未处理的对照痤疮丙酸杆菌组是相当的。RES和BPO单独与组合的RES/BP0处理组的在75 μ g/mL的处理浓度下的比较凸显了BPO的短但即时的杀细菌活性，RES的慢但持续的杀细菌活性，以及RES与BPO组合的协同杀细菌活性(图2D)。[0091]与白藜芦醇相比，用痤疮丙酸杆菌刺激且用过氧化苯甲酰处理的人单核细胞导致了较低的IL-12分泌水平。发明人分析了用痤疮丙酸杆菌超声处理物刺激的人单核细胞在用BPO或RES处理时分泌IL-12细胞因子的能力(图3A)。用1%DMS0单独进行处理也导致了较低的IL-12水平。因此，发明人得出以下结论:只有显著低于1%DMS0处理的组的IL-12水平可以归因于RES或BPO。IL-12的人单核细胞分泌在10 μ g/mL或更大的浓度的RES的存在下减少。当与RES相比时，在相等的浓度下，BPO证明了更强的效应。从2.5yg/mL的浓度开始，在BPO存在下，分泌的IL-12水平显著低于未处理的与RES处理的组两者。不清楚的是，IL-12分泌是否是BPO剂量依赖性的，因为误差棒是大的并且在所有BPO浓度之间的是显著重叠的。尽管DMS0、BP0或RES处理可以解释所测量的IL-12的水平下降，但潜在的致混淆因素将是人单核细胞的细胞存活力下降。为解决这一点，发明人接下来研究了不同处理组的细胞毒性效应。
[0092]与白藜芦醇相比，用过氧化苯甲酰处理的人单核细胞导致了更大的细胞毒性。发明人使用MTS细胞毒性测定分析了人单核细胞的细胞存活力。在RES存在下的单核细胞存活力导致了剂量依赖性毒性，大约35%的单核细胞在10μ g/mL的浓度下被杀死(图3B)。然而，用BPO处理的单核细胞导致了大于90%的单核细胞在10μ g/mL下被杀死。BPO未明显证明剂量依赖性细胞毒性，如通过增加的BPO浓度下的大且重叠的误差棒所证实。然而，针对RES所观察到的剂量依赖性细胞毒性可以解释针对RES所观察到的逐渐下降的IL-12水平。在相等的浓度下进行比较，RES的细胞毒性明显小于BPO。RES和BPO数据是根据1%DMS0未处理的对照，该对照被设定为100%活性。
[0093]白藜芦醇诱导了痤疮丙酸杆菌的细胞膜的结构变化。对用RES抑或BPO孵育24小时的痤疮丙酸杆菌进行透射电子显微术。在用RES孵育的细菌中观察到了结构改变，其中由于膜内水肿丧失了膜界限，并且丧失了良好界限的细胞外菌毛结构(图4B)。在用BPO孵育后剩余的细菌(图4C)在结构上与对照相同(图4A)。然而，BPO样品中的细菌数量急剧减少，其中在用PBS和2%的戊二醛溶液再悬浮之前的球粒大小明显减小。这暗示了大部分细菌的细胞溶解和死亡，只留下了剩余的未受影响的细菌复制和生长。
[0094]研究讨论:
[0095]白藜芦醇证明了针对痤疮丙酸杆菌(涉及在痤疮的发病机制之中的细菌)有显著的体外抗微生物活性，这表明白藜芦醇可以是用于体内治疗寻常痤疮的新治疗选择或有用辅助疗法。有趣地，RES的抗微生物活性是随时间的推移而持续的，而BPO的强杀细菌活性在至多孵育I天之后快速下降。组合中的RES与BPO具有比任一化合物单独更大的优良的抗微生物效应，表明在寻常痤疮的治疗中这可以是有益的组合方案。电子显微术证明了在用RES孵育24小时之后改变的细菌形态，其中痤疮丙酸杆菌展现出膜内水肿和破坏的细胞内结构整体性。这连同CFU的发现结果一起暗示了 RES引起正常细菌细胞功能的逐渐破坏，最终导致了在数天的时间细胞死亡。这与BPO形成明显的对比，发现BPO在前24小时内具有强杀细菌性，但活性快速消失。这连同BPO的EM发现结果一起暗示了在BPO存在下的近直接细胞溶解，但长期活性几乎没有。
[0096]通过IL-12细胞因子测定所表明的RES的消炎特性可以与较高浓度下的直接单核细胞毒性相关联。然而，针对BPO的ELISA测定证明了在不同的处理浓度下IL-12的产生无显著差异。从非常低的浓度开始，在BPO的MTS细胞毒性测定中观察到了剂量依赖性细胞毒性，这指示BPO的表观消炎特性可能是由于直接的细胞死亡，而不是由于炎性介导物的直接减少。
[0097]应注意，BPO在低至5 μ g/mL的浓度下对单核细胞也有毒，这可以解释在局部BPO方案中所发现的一些皮肤刺激和发炎。RES对单核细胞的毒性显著小于ΒΡ0，这可以转换成体内刺激减少。由于RES与BPO的组合的体外抗微生物活性是相加的，并且发现RES的细胞毒性小于ΒΡ0，因此RES与BPO的组合疗法可以允许活性化合物浓度的降低，借此将皮肤副作用谱(profile)最小化，而同时将体内局部疗法的功效最大化，从而制作用于治疗寻常痤疮的白藜芦醇或其衍生物与过氧化苯甲酰的潜在新组合。
[0098]其他实施方案
[0099]尽管发明人已经描述了本发明的许多实施方案，但清楚的是，可以改变发明人的基本实施例以便提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方案。因此，应理解，本发明的范围欲由随附权利要求书而不是通过举例表示的具体实施方案进行限定。
[0100]参考文献
[0101]1戴尔?罗索(Del Rosso) J.Q.在治疗寻常痤疮中使用的6%过氧化苯甲酰发泡纱布清洁剂:美容特征、患者优先考虑事项以及对治疗依从性的影响(A6%benzoyl peroxidefoaming cloth cleanser used in the treatment of acne vulgaris:aestheticcharacteristics, patient preference considerations, and impact on compliancewith treatment)，临床与美容皮肤病学杂志(J Clin Aesthet Dermatol) 2，26-29 (2009)。
[0102]2叶努基泽(Yentzer) B.A.等人.在患有寻常痤疮的患者中针对局部过氧化苯甲酉先的探索性石开究(An exploratory study of adherence to topical benzoyl peroxidein patients with acne vulgaris)，美国皮肤病学会杂志(J Am Acad Dermatol)60，879-880，do1:S0190-9622(08)01450-3[pii]
[0103]10.1016/j.jaad.2008.11.019(2009)。
[0104]3卓勒斯(Draelos) Z.D.改善痤疮治疗中的依从性:过氧化苯甲酰考虑事项(Improving compliance in acne treatment:benzoyl peroxide considerations).皮月夫科杂志(Cutis) 82，17-20(2008)。
[0105]4 安娜多鲁(Anadolu) R.Y.，森(Sen) Τ.，塔莫茨(Tarimci) N.，波热尔(Birol)A.&艾尔丹姆(Erdem) C.视黄酸在寻常痤疮中改善的功效和耐受性:与环糊精psi复合物的新局部配制品(Improved efficacy and tolerability of retinoic acid inacne vulgaris:a new topical formulation with cyclodextrin complex psi).欧洲皮肤性病协会杂志(J Eur Acad Dermatol Venereol) 18，416-421，do1: 10.1111/j.1468-3083.2004.00929.x
[0106]JDV929[pii] (2004)。
[0107]5 伊根(Egan) N.，罗谢(Loesche) M.C.& 贝克(Baker) Μ.Μ.0.1% 阿达帕林凝胶和0.1%维甲酸微球凝胶用于治疗寻常痤疮的耐受性与患者优选性的随机化、对照、双边(分害!]面)t匕较试验(Randomized，controlled, bilateral (split—face) comparison trialof the tolerability and patient preference of adapalene gel0.l%and tretinoinmicrosphere gel0.l%for the treatment of acne vulgaris),皮肤科杂志(Cutis)68，20-24(2001)。
[0108]6哈伯(Harper) J.C.关于寻常痤疮的发病机制与管理的最新资料(An updateon the pathogenesis and management of acne vulgaris),美国皮月夫病学会杂志51，S36-38(2004)。
[0109]7鲍尔(BauiO J.A.&辛克莱(SinclaiiOD.A.白藜芦醇的治疗潜力:体内证据(Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence)，自然综述:药物发现(Nat Rev Drug Disc ov) 5，493-506，do1:nrd2060 [pii]
[0110]10.1038/nrd2060(2006)。
[0111]8巴克斯特(Baxter) R.A.白藜芦醇的抗衰老特性:有效新抗氧化剂皮肤护理配制品的综述与?艮道(Ant1-aging properties of resveratrol:review and report ofa potent new antioxidant skin care formulation)，美容皮肤病学杂志(J CosmetDermatol) 7，2-7 (2008)。
[0112]9 多赫蒂(Docherty) J.J.，斯密斯(smith) J.S.，弗(Fu) Μ.Μ.，斯通纳(Stoner)T.&布斯(Booth) T.局部施用的白藜芦醇对无毛小鼠中的皮肤单纯疱疹病毒感染的作用(Effect of topically applied resveratrol on cutaneous herpes simplex virusinfections in hairless mice)，抗病毒研究(Antiviral Res) 61，19-26 (2004) ?
[0113]1(1查(Chan)M.M.白藜芦醇对皮肤丝状菌和皮肤的细菌性病原体的抗微生物作用(Antimicrobial effect of resveratrol on dermatophytes and bacterial pathogensof the skin)，生物化学药理学(Biochem Pharmacol) 63，99-104 (2002)。
[0114]11 克孜尔斯基(Kedzierski ) L.，柯蒂斯(Curtis) J.M.，卡米斯卡(Kaminska)M.，约迪尼斯-利伯特(Jodynis-Liebert) J.&姆利亚斯(Murias) M.白藜芦醇和其羟基化类似物抗硕大利士曼原虫前鞭毛体与无鞭毛体的体外抗利士曼原虫药活性(In vitroantiIeishmaniaI activity of resveratrol and its hydroxylated analogues againstLeishmania major promastigotes and amastigotes)，寄生虫学石开究(Parasitol Res)102, 91-97 (2007) ο
[0115]12简德特(Jeandet) P.等人，来自葡萄科的植物抗菌素:在转基因植物中的生物合成、植物抗菌素基因表达、抗真菌活性以及新陈代谢(Phytoalexins fromthe Vitaceae: biosynthesis,phytoalexin gene expression in transgenicplants, antifungal activity, and metabolism)，农业与食品化学杂志(J Agric FoodChem50), 2731-2741 (2002) ο
[0116]13森(Sen) C.K.等人，伤口愈合中的氧、氧化剂以及抗氧化剂:新出现的范例(Oxygen, oxidants, and antioxidants in wound healing:an emerging paradigm)，纽约科学院年鉴(Ann N Y Acad Sci ) 957，239-249 (2002)。
[0117]14卡拉布雷斯(Calabrese) G.葡萄酒中的非醇化合物:在绝经期间植物雌激素白藜芦醇和适度的红葡萄酒消费(Nonalcoholic compounds of wine: the phytoestrogenresveratrol and moderate red wine consumption during menopause)，实验与临床石开究的药物(Drugs Exp Clin Res) 25，111-114(1999)。
[0118]15 格姆(Gehm) Β.D.，麦克安德鲁斯(McAndrews) J.Μ.，简(Chien) P.Y.& 詹姆士(Jameson) J.L.白藜芦醇，即在葡萄和葡萄酒中发现的多酚化合物，是雌激素受体的激动剂(Resveratrol，a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonistfor the estrogen receptor)，美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)94，14138-14143(1997)。
[0119]16法布罗奇尼(Fabbrocini) G等人，含有白藜芦醇的凝胶用于治疗寻常痤疮:单盲、媒介物对照试点研究(Resveratrol-containing gel for the treatment of acnevulgaris:a single-blind, vehicle-controlled, pilot study),美国临床皮肤病学杂志(Am J Clin Dermatol) 12, 133-141, do1:5 [pii]
[0120]10.2165/11530630-000000000-00000。
[0121]17 多赫蒂 J.J.，麦克尤恩(McEwen) H.A.，斯威特(Sweet) T.J.，贝利(Bailey)Ε.&不思(Booth) T .D.丙酸杆菌痤疮的白藜芦醇抑制(Inhibition of the inductionof cancer by antioxidants),抗菌化学疗法杂志(J Antimicrob Chemother)59，1182-1184(2007)。
[0122]18斯格拉(Slaga) T.J.抑制抗氧化剂对癌症的诱导(Inhibition of theinduction of cancer by antioxidants)，实验医学与生物学进展(Adv Exp Med Biol)369，167-174(1995)。
[0123]19 瓦拉基(Valacchi)G.，里姆巴赫(Rimbach)G.，萨利欧(Saliou)C.，韦伯(Weber)
S.U.&帕克(Packer) L，过氧化苯甲酰对人类角质形成细胞中的抗氧化状态、NF-κ B活性以及白介素 _1α 基因表达的作用(Effect of benzoyl peroxide on antioxidantstatus, NF—kappaB activity and interleukin-1alpha gene expression in humankeratinocytes),毒理学(Toxicology) 165，225-234，do1: S0300483X01004309 [pii]
(2001) o
[0124]20班纳布朗(Bonnetblanc) J.Μ.&贝尔纳德(Bernard) P.脂溢性皮炎中的过氧化苯甲酉先(Benzoyl peroxide in seborrheic dermatitis)，皮肤病学纪要(Arch Dermatol)122，752(1986)。
[0125]21班纳布朗J.Μ.，德普罗斯特(De Prost) Y.，巴泽(Bazex) J.&迈治南-盖拉尔(Maignan-Gayrard) P.[用过氧化苯甲酰治疗脂溢性皮炎(Treatment of seborrheicdermatitis with benzoyl peroxide)]，皮肤性病学年鉴(Ann Dermatol Venereol)117，123-125(1990)。[0126]22 蒙特斯(Montes) L F.，科尔德罗(Cordero) A.A.，科里纳(Kriner) J.，娄德(Loder) J.&弗兰纳根(Flanagan) A.D.用过氧化苯甲酰丙酮凝胶局部治疗红斑痤疮(Topical treatment of acne rosacea with benzoyl peroxide acetone gel)，皮月夫科杂志 32，185-190(1983)。
[0127]23 奥特肯(Ozturkcan) S.，易默肯(Ermertcan) A.T.，沙欣(Sahin) Μ.T.& 阿弗萨尔(Afsar) F.S.过氧化苯甲酰-红霉素凝胶在治疗红斑痤疮中与甲硝唑凝胶相比的效率(Efficiency of benzoyl peroxide-erythromycin gel in comparison withmetronidazole gel in the treatment of acne rosacea)，皮月夫病学杂志(J Dermatol)31，610-617，do1:031080610[pii] (2004)。
[0128]24波利(Poli)F.，普罗斯特(PiOst)C.&瑞韦兹(Revuz) J.[革兰氏阴性菌毛囊炎(Gram-negative bacteria folliculitis)]，皮肤性病学年鉴 115，797-800 (1988)。
[0129]25伊迪(Eady) E.A.&科乌(Cove) J.H.局部抗生素疗法:当前进展和将来的前景(Topical antibiotic therapy: current status and future prospects)，实验与临床石开究的药物 16，423-433 (1990)。
[0130]26普雷斯蒂亚(Prestia) A.E.用于治疗花斑藓的局部过氧化苯甲酰(Topicalbenzoyl peroxide for the treatment of tinea versicolor),美国皮月夫病学会杂志9，277-278(1983)。
[0131]27 克里格曼(Kligman) A.Μ.，莱登(Leyden) J.J.& 斯尔图特(Stewart) R.过氧化苯甲酸:广谱抗微生物剂的新用途(New uses for benzoyl peroxide:a broad-spectrumantimicrobial agent)，国际皮肤病学杂志(Int J Dermatol) 16，413-417 (1977) ?
[0132]28埃尔西(Elsaie) M.L.，阿卜杜勒哈米德(Abdelhamid) M.F.，艾尔莎伊(Elsaaiee)L.T.&伊曼(Emam)H.M.局部2%绿荼洗剂在轻度至中度寻常痤疮中的功效(Theefficacy of topical2%green tea lotion in mild-to-moderate acne vulgaris)，皮月夫病学药物杂志(J Drugs Dermatol) 8，358-364 (2009) ?
[0133]29戈兰蒂内提(Grandinetti) P.J.&小福勒(Fowler) J.F.对新霉素、杆菌肽素以及多粘菌素同时接角虫过敏(Simultaneous contact allergy to neomycin, bacitracin, andpolymyxin)，美国皮肤病学会杂志 23，646-647 (1990)。
[0134]30 帕特尔(Patel) M.，伯瓦尔(Bowe) W.P.，黑斯华特(Heughebaert) C.& 莎莉塔(Shalita) A.R.抗微生物抗性由于寻常痤疮的抗生素治疗的发展:综述(The developmentof antimicrobial resistance due to the antibiotic treatment of acne vulgaris:areview),皮肤病学药物杂志9，655-664。
[0135]31 金妮(Kinney)Μ.A.，叶努基泽(Yentzer)B.A.，小弗来舍(Fleischer)A.B.，& 费尔德曼(Feldman)S.R.治疗寻常痤疮中的趋势:釆取措施避免抗微生物抗性？(Trends inthe treatment of acne vulgaris:are measures being taken to avoid antimicrobialresistance?)，皮肤病学药物杂志9，519-524。
【权利要求】
1.一种用于治疗寻常痤疮、改善寻常痤疮的外观或预防寻常痤疮的局部配制品，所述局部配制品包含有效量的白藜芦醇、和/或其一种或多种衍生物、和/或功能上相关的一种或多种化合物与有效量的过氧化苯甲酰、和/或其一种或多种衍生物、和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合。
2.根据权利要求1所述的局部配制品，包含反式_3，4’，5三羟基均二苯乙烯(反式白藜芦醇)和过氧化苯甲酰。
3.根据权利要求1所述的局部配制品，包含反式白藜芦醇和过氧化苯甲酰、和/或其一种或多种衍生物、和/或功能上相关的一种或多种化合物。
4.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是顺式_3，4’，5-三羟基均二苯乙烯。
5.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是3，4-二羟基-4’甲氧基均二苯乙烯。
6.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是3，5-二甲氧基-4’羟基均二苯乙烯。
7.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是3，4’5-三甲氧基均二苯乙烯。
8.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是α，β-二氧_3, 4’，5- 二羟基均二苯乙稀。
9.根据权利要求1所述的`局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是顺式云杉新苷。
10.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是反式云杉新苷、紫檀芪。
11.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是ε-葡萄素。
12.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是α-葡萄素。
13.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是δ-葡萄素。
14.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是白藜芦醇二聚体。
15.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是5，4’- 二羟基_3-0_甲氧基均二苯乙稀。
16.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是3，4-二羟基-4’ 甲氧基均二苯乙稀。
17.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是白藜芦醇苷。
18.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇衍生物是源于取代所述中心核心苯环周围的一个或多个不同位置处的不同官能团R的衍生物，其中R是氢、甲基、C^6烷基、羟基或Cu烷氧基。
19.根据权利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜芦醇功能上相关的化合物是抗氧化剂。
20.根据权利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化剂是抗坏血酸(维生素C)。
21.根据权利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化剂是α-生育酚(维生素E)。
22.根据权利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化剂是多酚。
23.根据权利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化剂是硫辛酸。
24.根据权利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化剂是谷胱甘肽。
25.根据权利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化剂是尿酸。
26.根据权利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化剂是胡萝卜素。
27.根据权利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化剂是泛醇(辅酶Q)。
28.根据权利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化剂是绿茶提取物。
29.根据权利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化剂是咖啡豆提取物。
30.根据权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰相关化合物是其他的过氧化物剂。
31.根据权利要求30所述的局部配制品，其中所述过氧化物剂是过氧化氢。
32.根据权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰功能上相关的化合物是局部痤疮药剂。
33.根据权利要求32所述的局部配制品，其中局部痤疮药剂是局部类视黄醇(视黄醇、阿达帕林、维甲酸以及他扎罗汀)。
34.根据权利要求32所述的局部配制品，其中局部痤疮药剂是局部酸。
35.根据权利要求34所述的局部配制品，其中局部酸选自由壬二酸、水杨酸、乙醇酸。
36.根据权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰功能上相关的化合物包括口服痤疮药剂。
37.根据权利要求36所述的局部配制品，其中口服痤疮药剂包括口服抗生素(四环素、米诺环素、多西环素或衍生物化合物)。
38.根据权利要求36所述的局部配制品，其中口服痤疮药剂包括螺内酯。
39.根据权利要求36所述的局部配制品，其中所述口服痤疮药剂包括异维甲酸。
40.根据权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰功能上相关的化合物包括局部抗生素。
41.根据权利要求40所述的局部配制品，其中局部抗生素包括克林霉素、红霉素、磺胺醋酰钠/硫、磺胺嘧啶银、新霉素、多粘菌素B、杆菌肽、莫匹罗星以及瑞他莫林。
42.根据权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰功能上相关的化合物包括局部抗真菌剂。
43.根据权利要求42所述的局部配制品，其中局部抗真菌剂选自酮康唑、咪康唑、氟康唑、克霉唑、十一烯酸、舍他康唑、特比萘芬、布替萘芬、氯碘羟喹、卤普罗近、制霉菌素、那替汀(naftitine)、托萘酯、环吡酮、两性霉素B以及茶树油。
44.如权利要求1所述的局部配制品，进一步包含增溶剂，其中所述增溶剂包括水混溶性有机化合物。
45.如权利要求1所述的局部配制品，进一步包含增溶剂相，所述增溶剂相基本上由一种或多种表面活性剂组成。
46.如权利要求1所述的局部配制品，进一步包含悬浮剂，其中所述悬浮剂选自:橄榄油、牛油树脂、可可脂、植物油以及其组合。
47.如权利要求1所述的局部配制品，进一步包含非离子型表面活性剂，其中所述非离子型表面活性剂选自:油醇、羊毛脂醇、乙酰基化羊毛脂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、油醇、聚氧乙二醇(PEG)、聚丙二醇、葡糖苷烷基醚、曲通X-100、甘油烷基酯、脱水山梨糖醇坐寸O
48.如权利要求1所述的局部配制品，进一步包含防腐剂tinosan、山梨酸钾、葡萄柚种子提取物以及对羟基苯甲酸化合物类(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、或其任何组合。
49.如权利要求1所述的局部配制品，进一步包含乳化剂，其中所述乳化剂选自:硬脂醇、聚山梨醇酯60、硬脂醇聚醚-20、鹿角菜等。
50.如权利要求1所述的局部配制品，进一步包含软化剂，其中所述软化剂选自:小烛树蜡、甜扁桃仁油、杏仁油、摩洛哥坚果油、甘油、椰子油、葡萄籽油、蜂蜜、羊毛脂等。
51.如权利要求1所述的局部配制品，进一步包含香料，其中所述香料选自精油等。
52.如 权利要求1所述的局部配制品，其中白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物构成所述配制品的0.00005%-75%的浓度。
53.如权利要求1所述的局部配制品，其中白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物构成所述配制品的0.05%-20%的浓度。
54.如权利要求1所述的局部配制品，其中白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物构成所述配制品的0.05%-10%的浓度。
55.如权利要求1所述的局部配制品，其中白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物构成所述配制品的0.05%-5%的浓度。
56.如权利要求1所述的局部配制品，其中白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物构成所述配制品的0.1%-5%的浓度。
57.如权利要求1所述的局部配制品，其中白藜芦醇和/或其一种或多种衍生物和/或功能上相关的一种或多种化合物构成所述配制品的0.05%-1%的浓度。
58.如权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物构成所述配制品的0.00005%-75%的浓度。
59.如权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物构成所述配制品的0.05%-50%的浓度。
60.如权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物构成所述配制品的0.05%-20%的浓度。
61.如权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物构成所述配制品的0.05%-10%的浓度。
62.如权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物构成所述配制品的0.05%-5%的浓度。
63.如权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物构成所述配制品的2.5%-20%的浓度。
64.如权利要求1所述的局部配制品，其中过氧化苯甲酰和/或其多种衍生物和/或功能上相关的多种化合物构成所述配制品的0.05%-2.5%的浓度。
65.一种治疗痤疮的方法，所述方法包括将如权利要求1所述的局部配制品局部给予受影响的区域，这些区域包括但不局限于面部、背部、胸部、臂部、颈部、臀部。
66.如权利要求65所述的方法，其中将所述局部配制品作为单剂量给予人类患者。
67.如权利要求65所述的方法，其中以施用之间的范围从3小时至12小时的时间间隔，按每天两个剂量、三个剂量、四个剂量或五个剂量将所述局部配制品给予人类患者。
68.如权利要求65所述的方法，其中将所述局部配制品给予所述患者并且保持在皮肤上持续范围从30秒到24小时的一段时间。
69.如权利要求65所述的方法，其中将所述局部配制品给予所述患者并且保持在皮肤上持续范围从I秒到5分钟的一段时间。
70.如权利要求65所述的方法，其中将所述局部配制品给予所述患者、并且保持在皮肤上持续范围从I秒到I分钟的一段时间。
71.一种制作局部配制品的方法，所述局部配制品用于治疗痤疮、改善痤疮的外观、或预防痤疮，所述方法包括 a.通过将有效量的如权利要求1所指示的多种活性成分的混合物溶解在增溶剂相中来制备弟一溶液并且 b.向所述第一溶液添加第二溶液，所述第二溶液包含以下中的至少一种:悬浮剂类、防腐剂、非离子型表面活性剂、增湿剂、香料以及乳化剂，和其任何组合。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述增溶剂相基本上由一种或多种表面活性剂组成。
73.根据权利要求1至64中任一项所述的局部配制品，用于治疗炎性皮肤病、改善炎性皮肤病的外观、或预防炎性皮肤病。
74.根据权利要求73所 述的局部配制品，其中所述炎性皮肤病选自脂溢性皮炎、红斑痤疮、口周皮炎、须部假毛囊炎。
75.根据权利要求1至64中任一项所述的局部配制品，用于治疗传染性皮肤病、改善传染性皮肤病的外观、或预感染染性皮肤病。
76.根据权利要求75所述的局部配制品，其中所述传染性皮肤病选自毛囊炎、癣、念珠菌病以及甲真菌病。
77.一种用于治疗寻常痤疮、改善寻常痤疮的外观、或预防寻常痤疮的口服配制品，所述配制品包含有效量的白藜芦醇、和/或其一种或多种衍生物、和/或功能上相关的一种或多种化合物与有效量的过氧化苯甲酰、和/或其一种或多种衍生物、和/或功能上相关的一种或多种化合物的组合。
78.根据权利要求77所述的口服配制品，其中所述活性成分包括根据权利要求2至29所述的反式白藜芦醇、和/或其一种或多种衍生物、和/或功能上相关的多种化合物，以及口服抗痤疮药剂。
79.根据权利要求78所述的口服配制品，其中所述口服抗痤疮药剂是口服抗生素，所述口服抗生素选自口服多西环素、口服四环素、口服米诺环素。
80.根据权利要求78所述的口服配制品，其中所述口服抗痤疮药剂是螺内酯。
81.根据权利要求78所述的口服配制品，其中所述口服抗痤疮药剂是异维甲酸。
【文档编号】A61K31/075GK103547256SQ201280024753
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年3月23日 优先权日:2011年3月23日
【发明者】E·泰勒, J·J·金, J·T·S·查姆佩尔 申请人:加利福尼亚大学校务委员会