二苯并氧杂*衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种由如下通式(I)[其中Y为氢原子等；RA为氢原子等；X为式(b3)(其中RB为氢原子等)等；A为式(a18)(其中R1为氢原子等，且RC和RD相同或不同且各自为氢原子等)等]表示的二苯并氧杂衍生物或其药学上可接受的盐，其具有PPARγ激动活性等并可用作2型糖尿病等的治疗和／或预防药剂等。
【专利说明】二苯并氧杂草衍生物
【技术领域】[0001]本发明涉及具有过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) Y激动活性的二苯并氧杂IE衍生物，其可用作用于治疗和/或预防例如如下疾病的药剂'2型糖尿病、糖耐量受损、膜岛素抵抗综合症、闻血压、闻脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症、闻甘油二酷血症、炎症性皮肤病、炎症性疾病、炎症性神经精神疾病、神经变性性神经精神疾病等。
【背景技术】
[0002]过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是配体激活转录因子的核受体总科中的一员。已经从小鼠和人克隆了 PPAR的三种亚型即PPAR a ,PPAR Y和PPAR σ。已知PPAR对于碳水化合物和脂质的代谢、免疫调节和炎症性反应是重要的核激素受体。据报道，激活PPAR的化合物可用于治疗和预防各种临床疾病如代谢综合症，肥胖症，前驱糖尿病，2型糖尿病和其他胰岛素抵抗综合症，高血压，动脉粥样硬化，脂血症，炎症性皮肤病如银屑病，炎症性肠疾病和炎症性神经变性疾病如多发性硬化、老年痴呆症等，等等。具体地，据说PPARy在脂肪细胞的分化中发挥重要作用。肥大的脂肪细胞分泌大量诱发胰岛素抵抗性的细胞因子即TNF-α和游离脂肪酸。另一方面，据报道，噻唑烷二酮衍生物如吡格列酮、罗格列酮等通过如下改善胰岛素抵抗性:激活PPAR Y以通过细胞凋亡减少肥大的脂肪细胞；和将前脂肪细胞分化成具有正常功能的小脂肪细胞(非专利文献I和2)。作为PPARy激动剂的吡格列酮和罗格列酮已经在临床上用作糖尿病的治疗药物(专利文献I和2)。
[0003]PPAR Y激动剂也用作治疗和/或预防糖尿病之外的疾病的药剂，所述疾病例如代谢综合症、肥胖症、作为前驱糖尿病状况的糖耐量受损和其他胰岛素抵抗综合症、高血压、动脉粥样硬化、高脂血症、炎症性疾病如银屑病等、炎症性肠疾病等。
[0004]据报道，与现有完全激动剂(噻唑烷二酮衍生物等)相比，用于PPARy的选择性部分激动剂不伴随副作用如体重增加、脂肪细胞累积等(非专利文献3)。
[0005]由下式(A)表示的三环化合物及其衍生物称作PPAR激动剂/拮抗药/调节剂(专利文献3) 。
[0006]
【权利要求】
1.一种由通式(I)表示的三环化合物或其药学上可接受的盐，(I) 其中Y为氢原子、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的环烷基或卤素， Ra为氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，
2.根据权利要求1所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为卤素、低级烷基或环烷基。
3.根据权利要求1所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为低级烷基。
4.根据权利要求1所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为环烷基。
5.根据权利要求1、2、3或4中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中X 为式(bl-1)、(b3-l)、(b4-l)或(b5-l)，
6.根据权利要求1、2、3或4中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中X 为式(b3-l)，
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中 A 为式(al5)、(al6)、(al7)、(al8)、(al9)、(a21)、(a22)、(a23)、(a24)、(a25)、(a26)、(a28)或(a29)，
8.根据权利要求1、2、3、4、5或6中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中A为式(al8)，
9.根据权利要求1、2、3、4、5或6中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中A为式(a24)，
10.根据权利要求1、2、3、4、5或6中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中A为式(a26)，
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氰基；卤素；低级烷氧基；任选地被卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、环烷基或低级烷氧基中的I~3个取代基取代的低级烷基；任选地被卤素或低级烷基中的I~3个取代基取代的环烷基；芳族杂环基团；脂族杂环基团；或二低级烷基氣基。
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被卤素或低级烷氧基中的I~3个取代基取代的低级烷基。
13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为环烷基。
14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中Re和Rd相同或不同且各自为氢原子；氰基；任选地被卤素、羟基或低级烷氧基中的I~3个取代基取代的低级烷基；任选地被I~3个卤素取代的低级烷氧基；低级烷硫基；低级烷基磺酰基；环烷基；低级炔基^CONRh-1R1-1,其中Rh-1和R1—1相同或不同且各自为氢原子或低级烷基，或者Rih和Rh与相邻的氮原子一起形成含氮的杂环基团^NRi1Rea'其中RfH和Rt^1相同或不同且各自为氢原子或低级烷基；或卤素。
15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中#和Rd相`同或不同且各自为任选地被卤素、羟基或低级烷氧基中的I~3个取代基取代的低级烷基；任选地被I~3个卤素取代的低级烷氧基；或卤素。
16.根据权利要求14或15所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中Rg为氢原子。
17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢原子或卤素。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1~17中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
19.一种PPAR Y激动剂，其包含权利要求1~17中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
20.一种与PPAR Y相关的疾病的治疗和/或预防药剂，其包含权利要求1~17中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
21.根据权利要求20所述的药剂，其中所述与PPARY相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和闻甘油二酷血症。
22.—种激活PPAR Y的方法，其包括给用权利要求1~17中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐。
23.—种与PPAR Y相关的疾病的治疗和/或预防方法，其包括给用权利要求1~17中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述与PPARY相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和闻甘油二酷血症。
25.权利要求1~17中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐用于制造PPARy激动剂的用途。
26.权利要求1~17中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐用于制造与PPARy相关的疾病的治疗和/或预防药剂的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述与PPARY相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和闻甘油二酷血症。
28.根据权利要求1~17中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其用于激活PPAR 。
29.根据权利要求1~17中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其用于与PPARy相关的疾病的治疗和/或预防。
30.根据权利要求29所述的三环化合物或其药学上可接受的盐，其中所述与PPARY相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖`、肥胖症和高甘油三酯血症。
【文档编号】A61P3/10GK103874697SQ201280048053
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年8月3日 优先权日:2011年8月3日
【发明者】山本圭介, 田村友裕, 中村梨菜, 上野公久, 细江慎太郎 申请人:协和发酵麒麟株式会社