用于治疗代谢疾病和相关失调的单酰甘油脂肪酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了用于治疗包括肥胖症和糖尿病的代谢疾病的化合物、组合物和方法。此类化合物由如下的式(I)表示：其中Y和Z在本发明中进行定义。
【专利说明】用于治疗代谢疾病和相关失调的单酰甘油脂肪酶抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年9月30日提交的美国临时专利申请61/541，403的优先权，其全文以引用方式并入本文。
[0003]关于联邦资助的研究或开发的声明
[0004]下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。
【背景技术】
[0005]单甘油酯脂肪酶(MGL)是本领域已知的祀标并最初由Wall等人(VirusRes.1997，52，152-167)在 1997 年鉴定并指定为 HUK5。Dinh 等人(Proc.Nat.Acad.Sc1.，2002，99，10819-10824)发现大鼠MGL参与2-花生酰基甘油(2-AG)(—种内源性大麻素单酸甘油酯)的失活。它在也表达大麻素受体的大鼠脑部区域中高表达，并且似乎在海马体中呈现出突触前定位。腺病毒介导的MGL cDNA转移进大鼠皮质神经元增加了 MGL表达并减弱了由N-甲基-D-天冬氨酸/卡巴胆碱诱导的2-AG蓄积。在另一方面,Schlossburg等人(Nat.Neurosc1.，2010 年9月，13 (9)，1113-9)已证实了 MGL抑制剂通过提高中枢神经系统(CNS)和胃肠道中2-AG (丰度最高的内源性大麻素)的水平而增强内源性大麻素系统的信号转导。为此，MGL抑制剂有可能可用于治疗疼痛、炎症和CNS失调。
[0006]除了脑外，MGL也在脂肪细胞和肠中表达，在脂肪细胞中它与激素敏感性脂肪酶(LIPE) 一起起到水解细胞内甘油三酯储库的作用，在肠中，它主要负责裂解单酰甘油以形成游离脂肪酸和甘油。Chon等人(FASEB，2008，22，807-12)已观察到，MGL在肠中的表达增加导致肥胖表型，最可能的原因是食欲过盛(过度饱食)。得自MGL敲除小鼠(“MGL-ko小鼠”)(Taschler等人，JBC，2011年3月，网上发表)的进一步的证据表明MGL缺乏导致在包括脑、脂肪组织和肝的多种组织中2-AG和其他MG物质的蓄积。空腹MGL-ko小鼠表现出降低的血浆甘油和三酰基甘油以及表明脂类分解受损的肝脏三酰基甘油水平。与野生型对照相比，接受高脂饲料的MGL-ko小鼠显示出明显改善的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性。这些观察结果指明MGL与代谢疾病存在关联，并表明MGL抑制剂将对包括肥胖症、食欲过盛和糖尿病的代谢失调具有有益作用。
[0007]本发明的一个目标是提供MGL抑制剂。本发明的另一个目标是提供一种通过施用式(I)的化合物而治疗、改善或预防代谢失调(诸如肥胖症、食欲过盛和糖尿病)的方法。本发明的又一个目标是提供一种可用于治疗、改善或预防代谢失调的包含式(I)化合物的药物组合物。
【发明内容】
[0008]本发明涉及用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法；该方法包括以下步骤，由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成:向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
[0009]
【权利要求】
1.一种用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受 试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化 物或药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
4.权利要求1中化合物在制备药剂或药物组合物中的用途，所述药剂或药物组合物用于治疗对其有需要的受试者的肥胖症或糖尿病。
5.一种用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
8.权利要求5中化合物在制备药剂或药物组合物中的用途，所述药剂或药物组合物用于治疗对其有需要的受试者的肥胖症或糖尿病。
9.一种治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的1-(1-{[3_氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁 -3-基)-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌嗪或其溶剂化物或药学上可接受的盐
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
12.权利要求9中化合物I在制备药剂或药物组合物中的用途，所述药剂或药物组合物用于治疗对其有需要的受试者的代谢疾病，所述代谢疾病为肥胖症或糖尿病。
13.一种用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
16.一种用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
19.一种治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的1- (1- {[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁 -3-基)-4-(1, 3-噻唑-4-基羰基)哌嗪或其溶剂化物或药学上可接受的盐
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
【文档编号】A61P15/00GK103841973SQ201280048300
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年9月27日 优先权日:2011年9月30日
【发明者】M.康内里, C.M.弗罗雷斯, M.J.马西伊拉格 申请人:詹森药业有限公司