经由药物介导的对类二十烷酸平衡的操作治疗和预防微生物介导的疾病的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种增强结核病、锥虫病、麻风和利什曼病的抗生素治疗的效力的方法，其包括对经历抗生素治疗的哺乳动物共同给药治疗有效量的第一化合物，其为5-脂氧合酶的抑制剂，以及任选地第二化合物，其为环氧合酶途径的产物。本发明也提供包含抗生素、5-脂氧合酶的抑制剂和环氧合酶途径的产物的药物组合物。
【专利说明】经由药物介导的对类二十烷酸平衡的操作治疗和预防微生物介导的疾病
[0001]对相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求在2011年8月4日提交的美国临时专利申请号61/515，229和在2011年8月4日提交的美国临时专利申请号61/515，237的权益，所述申请通过引用结合。
[0003]发明背景
[0004]已知，疾病如结核病(tuberculosis)、锥虫病(trypanosomiasis)、麻风(leprosy)和利什曼病(leishmaniasis)是由微生物导致的。这些疾病导致患者的死亡和外貌损伤。例如，结核病一直是主要的死亡原因。每年大约有8百万的结核病活性案例，归因于它的死亡每年有3百万。估计约有17亿人携带潜伏的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)感染。
[0005]目前，结核病的治疗由四种第一线药物的组合施用组成，所述四种第一线药物为异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、乙胺丁醇(ethambutol)和吡嗪酰胺(pyrazinamide)，被单独作为单一药物制剂或作为固定剂量组合施用。为了有效的治疗，在初始或诱导阶段给予患者前述四种第一线药物，在此期间组合使用药物以杀灭迅速倍增的结核分枝杆菌(M.tuberculosis)种群以及预防出现抗药性。这之后是持续阶段，在此期间给予消毒药、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，以杀灭结核分枝杆菌的间歇分开的种群。
[0006]目前，这种疾病需要长期用抗生素治疗。治疗中断或者使用不充分的剂量强度可能导致患者中疾病的复发或者抗药性的发展。对于这种疾病的改进疗法，持续存在需要。
[0007]发明简述
[0008]本发明提供了一种治疗或预防由细胞内微生物引起或介导的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种化合物，所述化合物是5-脂氧合酶途径的抑制剂，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组:结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。
[0009]本发明也提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的(a) 5-脂氧合酶途径的抑制剂和(b)环氧合酶途径的产物，以及任选地(C)抗微生物剂。
[0010]本发明附加提供用于在由细胞内微生物导致的疾病的治疗中增强哺乳动物有效免疫应答的试剂盒，其中，所述试剂盒包含有效量的(a) 5-脂氧合酶途径的抑制剂和(b)环氧合酶途径的产物。
[0011]本发明还提供了一种治疗或预防由细胞内微生物引起的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的(a)抗微生物剂、(b) 5-脂氧合酶途径的抑制剂和(C)环氧合酶途径的产物。
[0012]若干附图视图的简述
[0013]图1图示了花生四烯酸级联(cascade)。
[0014]图2图示了在用聚-1CLC治疗的被结核分枝杆菌感染的C57BL6小鼠中在使用和不使用弃白通(zileuton)和PGE2进一步治疗的情况下随时间的重量变化。
[0015]图3图示了在用聚-1CLC治疗的被结核分枝杆菌感染的C57BL6小鼠中在使用和不使用弃白通和PGE2进一步治疗的情况下随时间的存活。[0016]图4图示了在被结核分枝杆菌感染的IL-la/bDK0_/-(IL-l α/β双敲除)小鼠中在使用和不使用弃白通和PGE2进一步治疗的情况下随时间的存活。
[0017]图5图示了对于用聚-1CLC单独治疗、用聚-1CLC和PGE2治疗、用聚-1CLC、PGE2和弃白通治疗以及用聚-1CLC和弃白通治疗的感染有结核分枝杆菌的C57BL6小鼠的肺中的菌落形成单位的数目的影响。
[0018]图6图示了在被结核分枝杆菌感染的IL-la/bDK0_/-(IL-l α/β双敲除)小鼠中在使用和不使用氨苯砜(dapsone)和PGE2进一步治疗的情况下随时间的存活。
[0019]发明详述
[0020]本发明提供了一种治疗或预防由细胞内微生物引起或介导的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的第一化合物，所述第一化合物是5-脂氧合酶途径的抑制剂，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组:结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。
[0021]在某些实施方案中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是5-脂氧合酶的抑制剂。
[0022]在上述实施方案中的某些中，5-脂氧合酶的抑制剂是下式的化合物:
[0023]
【权利要求】
1.治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物是5-脂氧合酶途径的抑制剂，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组:结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。
2.权利要求1所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是5-脂氧合酶的抑制剂。
3.权利要求2所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶的抑制剂是下式的化合物:
4.权利要求1或2所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶的抑制剂具有下式:
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括向所述哺乳动物施用环氧合酶途径的至少一种产物。
6.权利要求5所述的方法，其中，所述环氧合酶途径的至少一种产物是前列腺素Ε2。
7.权利要求6所述的方法，其中，所述前列腺素Ε2被鼻内施用。
8.权利要求1所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是白三烯受体拮抗剂或脂氧素受体拮抗剂。
9.权利要求8所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂是选自由孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特组成的组的白三烯受体拮抗剂。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述5-脂氧合酶途径的抑制剂经口施用。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括向所述哺乳动物施用至少一种抗微生物剂。
12.权利要求11所述的方法，其中，所述抗微生物剂是抗生素剂。
13.权利要求12所述的方法，其中，所述抗生素剂选自由以下各项组成的组:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、以及它们的组合。
14.权利要求11所述的方法，其中，所述抗微生物剂是抗原生动物剂。
15.权利要求14所述的方法，其中，所述抗原生动物剂选自由以下各项组成的组:美拉胂醇、硝呋莫司、喷他脒、葡萄糖酸锑钠、苏拉明、阿托夸酮、替硝唑、氨苯砜、氯法齐明和利福平，以及它们的组合。
16.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中，所述方法导致增强所述抗微生物剂的效力。
17.权利要求16所述的方法，其中，所述增强导致降低整体的疾病严重性和死亡率，降低抗微生物治疗方式的持续时间，增加的对所述抗微生物剂的耐受性，或它们的任意组合。
18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述疾病是结核病。
19.权利要求18所述的方法，其中，所述结核病是分枝杆菌结核病。
20.权利要求18或19所述的方法，其中，所述结核病是耐多药结核病(MDR)。
21.权利要求18或19所述的方法，其中，所述结核病是极端耐药结核病(XRT)。
22.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述疾病是锥虫病、麻风或利什曼病。
23.权利要求16-22中任一项所述的方法，其中，通过增强所述哺乳动物的免疫应答来增强所述效力。
24.权利要求11-23中任一项所述的方法，其中，所述抗微生物剂、所述5-脂氧合酶途径的抑制剂和/或所述依赖C0X-2的前列腺素被同时、顺序或循环地施用。
25.药物组合物，所述药物组合物包含有效量的 (a)5-脂氧合酶途径的抑制剂，和/或 (b)环氧合酶途径的至少一种产物，以及任选地(C)抗微生物剂，
26.权利要求25所述的组合物，其中，所述环氧合酶途径的至少一种产物是前列腺素E2。
27.权利要求25所述的组合物，其中，所述任选的抗微生物剂是抗生素。
28.权利要求25所述的组合物，其中，所述任选的抗微生物剂是抗原生动物剂。
29.用于在由细胞内微生物导致的疾病的治疗或预防中增强哺乳动物的有效免疫应答的试剂盒，其中，所述试剂盒包含有效量的 (a)5-脂氧合酶途径的抑制剂，和/或 (b)环氧合酶途径的至少一种产物，和 治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病的使用说明。
30.权利要求29所述的试剂盒，其中，所述环氧合酶途径的至少一种产物是前列腺素E2。
31.权利要求29所述的试剂盒，其中，所述试剂盒还包含抗微生物剂。
32.权利要求31所 述的试剂盒，其中，所述抗微生物剂是抗生素。
33.权利要求31所述的试剂盒，其中，所述抗微生物剂是抗原生动物剂。
34.治疗或预防患者的由细胞内微生物导致的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的: (a)抗微生物剂和 (b)5-脂氧合酶途径的抑制剂，以及任选地 (c)环氧合酶途径的至少一种产物。
35.权利要求34所述的方法，其中，所述环氧合酶途径的至少一种产物是前列腺素E2。
36.权利要求34所述的方法，其中，所述抗微生物剂是抗生素。
37.权利要求34所述的组合物，其中，所述抗微生物剂是抗原生动物剂。
38.化合物，所述化合物是5-脂氧合酶途径的抑制剂，所述化合物用于治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病，其中，所述疾病选自由以下各项组成的组:结核病、锥虫病、麻风和利什曼病。
39.组合物，所述组合物包含有效量的(a)抗微生物剂和(b)5-脂氧合酶途径的抑制剂，以及任选地(C)环氧合酶途径的至少一种产物，所述组合物用于治疗或预防由细胞内微生物导致的疾病。
【文档编号】A61K31/381GK103841969SQ201280049137
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年8月2日 优先权日:2011年8月4日
【发明者】卡特里娜·迈尔-巴伯, 布鲁诺·德·贝泽里尔·安德拉德, 艾伦·谢尔, 丹尼尔·里奥·巴伯 申请人:美国卫生和人力服务部