作为激酶抑制剂的喹唑啉衍生物及其使用方法
【专利摘要】本发明公开了一种式(I)所示喹唑啉、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明的化合物具有蛋白激酶抑制活性，并且将有益于蛋白激酶介导的疾病或病症的治疗。
【专利说明】作为激酶抑制剂的喹唑啉衍生物及其使用方法
[0001]交叉引用
[0002]本发明要求2011年10月12日提交的美国临时专利申请号61/627，359的权益，该申请通过引用以其全文结合在此。
【技术领域】
[0003]本发明是针对激酶抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、药物前体和代谢物，其制备方法，以及这种化合物在治疗激酶介导的疾病和诸如癌症的病症上的用途。
【背景技术】
[0004]蛋白激酶代表了催化目标蛋白质底物的磷酸化的一个大家族酶。磷酸化通常是指磷酸基团从ATP转移到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团附着到蛋白质底物的常见附着位点包括，例如，酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。例如，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类催化细胞蛋白中特定酪氨酸残基磷酸化的酶。蛋白激酶家族中的激酶的实例包括但不限于Abll (v_Abl Abelson 鼠科白血病病毒致癌基因同源物 I)、Akt> Aik、Bcr-AblI> Blk、Brk>Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDKl-10、b-Raf、c-Rafl、CSFlR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、Ros, Tie、Tie2、和Zap70。由于在许多细胞过程中它们都有活性，因此激酶已经成为重要的治疗靶点。
[0005]表皮细胞生长因子(EGF)是在肿瘤中广泛分布的一类生长因子，能够刺激癌症细胞增生、阻断细胞凋亡、激活侵袭和转移以及刺激血管生成(Citri等，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7:505,2006 ;Hynes 等，Nat.Rev.Cancer5:341，2005)。EGF 受体(EGFR 或 ErbB)是属于四种相关受体家族的一种跨膜的酪氨酸激酶受体。大多数的人类上皮性肿瘤通过这类家族的生长因子和受体的功能性`激活来标记(Ciardiello等，New Eng.J.Med.358:1160，2008)，因此EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶体。人类表皮生长因子受体(HER)酪氨酸激酶家族包括四种结构相关的细胞受体:表皮生长因子受体(EGFR ；HER1)、HER2 (ErbB2)、HER3(ErbB3)和 HER4。
[0006]表皮细胞生长因子(EGF)是在肿瘤中广泛分布的一类生长因子，能够激发癌症细胞增生、阻断细胞凋亡、激活侵袭和转移以及激发血管生成(Citri，et al.，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7:505,2006；Hynes, et al.，Nat.Rev.Cancer5:341,2005)。EGF 受体(EGFR或ErbB)是属于四种相关受体家族的一种跨膜的酪氨酸激酶受体。大多数的人类上皮性肿瘤通过这类家族的生长因子和受体的功能性激活来标记(Ciardiello等，New Eng.J.Med.358:1160，2008)，因此EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶体。人类表皮因子受体(HER)酪氨酸激酶家族包括四种结构相关的细胞受体:表皮生长因子受体(EGFR;HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和 HER4。
[0007]喹唑啉是一类公知的具有治疗癌症、血管增生疾病和炎性疾病用途的激酶抑制剂。为此，已经进行了识别作为蛋白激酶抑制剂的小分子的努力。例如，喹唑啉衍生物(PCTW000177104 ；US20050250761 ；W02004069791)已经被描述为 HER 激酶抑制剂。EGFR 抑制剂埃罗替尼和吉非替尼以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼是经FDA批准的对于抑制多发性实体瘤癌症有效的癌症药物。然而，它们的有效性还受限于抗药性，所述抗药性在后续治疗中频繁出现。
[0008]因此，高度期望一种具有改善的功效或者克服抗药性的、能够抑制蛋白质激酶(如HER激酶)的化合物。
[0009]发明概述
[0010]本发明提供了通式I的化合物:
[0011]
【权利要求】
1.一种如通式I所示的化合物:
2.一种如通式II所示的化合物:
3.选自下组的一种化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化合物或者其溶剂化物: Ε) -N- (4- ((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)_2_ 丁烯酰胺；(E) -N- (7-乙氧基-4- ((3-乙炔苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)_2_ 丁烯酰胺； (E) -N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-(2-氟代乙氧基)喹唑啉-6-基)_4_(哌啶-1-基)-2_ 丁烯酰胺； (E)-N-(4-((3-乙炔基-4-氟代苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2_ 丁烯酰胺； (E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2_ 丁烯酰胺； (E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2_ 丁烯酰胺； (E) -N- (4- ((3-乙炔苯基)氨基)-7-d3-甲氧基喹唑啉-6-基)_4_ (哌啶-1-基)-2- 丁烯酰胺；和 (E) -N- (7-d5-乙氧基-4- ((3-乙炔苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶_1_基)_2_ 丁烯酰胺。
4.一种药物组合物，包括上述权利要求中任一项所述的一种化合物和一种药物上可接受的载体。
5.权利要求1到3任一项所述的化合物，或者权利要求4所述的药物组合物作为药剂的用途。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物，或者权利要求4所述的药物组合物在治疗或者预防一种高度增殖性的病症的用途。
7.权利要求1-3任一项所述的化合物用于调节激酶信号传导的用途。
8.权利要求1-3任一项所述的化合物用于治疗或者预防HER激酶介导的病症的用途。
9.权利要求1-3任一项所述的化合物用于治疗肿瘤形成的用途。
10.权利要求1-3任一项所述的化合物与一种或多种抗癌药剂结合用于治疗肿瘤形成的用途。
【文档编号】A61K31/5377GK103874696SQ201280049954
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年10月12日 优先权日:2011年10月12日
【发明者】张大为 申请人:苏州韬略生物科技有限公司