润滑包衣的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含离子聚合物和亲水性聚合物的润滑包衣，其中使用合适的交联剂交联所述离子聚合物，本发明的润滑包衣还任选地包含常规赋形剂，诸如表面活性剂、增塑剂和/或填充剂。本发明还涉及被这种润滑包衣所包裹的药品、用于制备这些润滑包衣的组合物以及为药品提供这些润滑包衣的方法。
【专利说明】润滑包衣
[0001]本发明涉及润滑包衣、被这种润滑包衣所包裹的药品、润滑包衣组合物以及药品的包衣方法。
[0002]润滑包衣是已知的，例如由US7547474、W02009/135067 和 W02010/059530 已知。
[0003]US7547474描述了由互穿聚合物网络形成的润滑包衣，该互穿聚合物网络包含包载于基材表面上的亲水性聚合物(例如聚亚烷基二醇、更具体地聚(环氧乙烷))以及交联的聚合物(例如聚(甲基)丙烯酸酯)。该出版物没有任何客观证据证明通过应用所描述的包衣能够改善润滑性。该包衣中的许多化学组分在医药应用中是不期望的。而且，该包衣的聚合方法会引起与要包衣的药物的相互作用。
[0004]W02009/135067公开了包含成膜剂(其为亲水性聚合物，例如羟丙基纤维素)和包衣剂的润滑包衣，其中包衣剂是非极性物质(例如Carnuba蜡、各种硬脂酸酯、二氧化硅或滑石)。所描述的包衣剂是会阻碍或甚至阻止水摄取的疏水性材料，而水的摄取对于包衣变光滑来说是必需的。出于此原因，包衣制剂中的疏水性材料是不期望的。而且，该专利中也未给出这些包衣当充分润湿时变得更光滑的任何明示或暗示。
[0005]根据W02010/059530，润滑包衣可以由亲水性聚合物(例如聚(乙烯基吡咯烷酮)和直接衍生自植物或动物的天然产物(如虫胶)制得。该出版物也没有任何客观证据证明通过使用所描述的包衣能 够改善润滑性。
[0006]如上所述，这些现有技术润滑包衣具有如下缺陷:(I)包衣包含疏水性材料，并且
(2)聚合过程是具有相当大的与要包衣的药物发生相互作用风险的化学过程。
[0007]根据本发明的润滑包衣能够解决这些缺陷。
[0008]根据本发明的润滑包衣包含离子聚合物与亲水性聚合物的组合，其中使用能够交联所述离子聚合物的交联剂交联所述离子聚合物。
[0009]本文中使用时，离子聚合物是指带有可离子化的官能团或离子官能团的聚合物，可离子化的官能团或离子官能团诸如羧酸、季铵盐、铵盐、羧酸盐或磺酸盐。实例有:聚丙烯酸、聚丙烯酸钠盐、多糖诸如海藻酸、海藻酸钠、K-卡拉胶、λ-卡拉胶、果胶、羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、丙烯酰胺与丙烯酸或甲酸丙烯酸的共聚物、乙烯与丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物、磷酸聚(丙烯酰胺-共-二烷基氯化铵)共聚物(phosphates poly (acrylamide-co-dialkylammoniumchloride))或聚(甲基丙烯酰胺-共-二烷基氯化铵)共聚物。
[0010]离子聚合物的分子量(Mw)可以在1000和10000000道尔顿之间、优选地在20000和2000000道尔顿之间。
[0011]本文中使用时，亲水性聚合物是指溶于水的聚合物。亲水性聚合物可以选自由聚醚、聚氨酯、聚酰胺、聚恶唑啉、多肽或多糖组成的组。实例有:聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基己内酰胺、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇(PVA)、明胶、琼脂、壳聚糖、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和淀粉。亲水性聚合物的分子量(Mw)可以在1000和10000000道尔顿之间、优选地在20000和2000000道尔顿之间。
[0012]本文中使用时，交联剂是指具有通过离子相互作用使根据本发明的离子聚合物交联的能力的试剂。实例有:可溶性Ca2+盐(其能够例如交联海藻酸钠)；可溶性K+盐(其能够交联K-卡拉胶)；多阳离子化合物，其能够交联例如带负电荷的离子聚合物；多阴离子化合物，其能够例如交联带正电荷的离子聚合物；多胺化合物，其能够交联带酸性官能团的聚合物；多羧酸化合物，其能够交联带胺官能团的聚合物。
[0013]在另一个实施方式中，根据本发明的润滑包衣包含10-80% (w/w，重量/重量)的离子聚合物和20-90% (w/w)的亲水性聚合物。
[0014]在另一个实施方式中，根据本发明的润滑包衣包含0.1-10% (w/w)的交联剂。
[0015]在一个【具体实施方式】中，离子聚合物可以是海藻酸盐。
[0016]在另一个实施方式中，根据本发明的润滑包衣包含海藻酸盐作为离子聚合物，并且包含钙盐、优选地CaCl2,作为能够交联离子聚合物的交联剂。
[0017]在另一个【具体实施方式】中，亲水性聚合物可以是PVP。
[0018]在另一个【具体实施方式】中，海藻酸盐和PVP可以以约1: 2的重量比存在于包衣中。
[0019]在另一个实施方式中，根据本发明的润滑包衣还包含表面活性剂作为一种成分。
[0020]在另一个实施方式中，根据本发明的润滑包衣包含0.1-5% (w/w)的表面活性剂。
[0021]本文中使用时，表面活性剂是指包含疏水部分(通常为长链烷基)的水溶性表面活性试剂，该疏水部分与亲水性或水溶性增强官能团连接。根据分子的亲水部分中所存在的电荷(在水性溶液中离解后)，表面活性剂可以被分为:离子型表面活性剂诸如阴离子表面活性剂或阳离子表面活性剂，和非离子型表面活性剂。离子型表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠(SDS)、胆酸钠、双(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠盐、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、月桂基二甲基氧化胺(LDAO)、N-月桂酰肌氨酸钠盐和脱氧胆酸钠(DOC)。非离子型表面活性剂的实例包括:烷基聚葡糖苷诸如TRITON? BG-10表面活性剂和TRITON CG-110表面活性剂和Tween (例如Tween20和Tween80)，支链仲醇乙氧化物诸如TERGITOL? TMN系列，环氧乙烷/环氧丙烷共聚物例如TERGITOL L系列和TERGITOL XD,XH和XJ表面活性剂，壬基酚乙氧化物诸如TERGITOL NP系列，辛基酚乙氧化物诸如TRITON X系列，仲醇乙氧化物诸如TERGIT0L15-S系列和特种烷氧化物诸如TRITON CA表面活性剂、TRITON N-57表面活性剂、TRITON X-207。也可以使用这些表面活性剂的混合物。
[0022]在另一个实施方式中，根据本发明的润滑包衣还包含增塑剂作为一种成分。
[0023]在另一个实施方式中，基于干燥包衣的总重量，根据本发明的润滑涂层包含约
0.01wt% (重量％ )至约50wt%、优选地约Iwt %至约5.0wt %的增塑剂。
[0024]本文中使用时，增塑剂是指能够增强包衣柔韧性的试剂。基于干燥包衣的总重量，亲水性包衣制剂中所包含的所述增塑剂的浓度可以为约0.01wt%至约50wt%、优选地约^^%至约5.0wt%。合适的增塑剂是高沸点化合物，其优选地具有在大气压强下> 200°C的沸点，并且具有保持均匀地溶于和/或分散于包衣中的倾向。合适的增塑剂的例子有:一元醇和多元醇和聚醚，例如癸醇、甘油、乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇和/或与丙二醇和/或脂肪酸的共聚物。也可以使用增塑剂的混合物。
[0025]在另一个实施方式中，根据本发明的润滑包衣还包含填充剂作为一种成分。
[0026]在另一个实施方式中，根据本发明的润滑包衣所包含的填充剂的量为离子聚合物和亲水性聚合物的重量的0.1至10倍。
[0027] 本文中使用时，填充剂是指具有以下性质的物质:不溶于包衣制剂的溶剂，并且在包衣操作中防止片剂的粘连且改善包衣的完整性。填充剂的合适的实例为滑石、碳酸钙和碳酸镁。也可以使用这些填充剂的混合物。颗粒尺寸可以是约50-300目。
[0028]在 另一个实施方式中，根据本发明的润滑包衣包含抗粘结剂(例如滑石)、着色剂(例如染料、铝黑或氧化铁)和/或遮光剂(例如二氧化钛)作为一种成分。
[0029]W002098393公开了用海藻酸钠和PVP-VA-共聚物的混合物包裹的片剂。然而，该海藻酸盐是未被交联的。
[0030]W010059530公开了具有润滑包衣的药物制品，该润滑包衣包含亲水性聚合物和直接衍生自植物或动物的天然产物。所述天然产物的实例为树胶，其被定义为天然来源的多糖，例如卡拉胶。并未特别提到海藻酸钠，更未提到天然产物的可能的交联。
[0031]W00132150公开了一种包衣组合物，其包含微晶纤维素、卡拉胶和所谓的补强聚合物和/或增塑剂。根据该专利，可以使用羟乙基纤维素、HPMC、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作为补强聚合物。根据该出版物，合适的增塑剂包括聚乙二醇、优选高分子量聚乙二醇、甘油三乙酸酯(triacetin)、癸二酸二丁酯、丙二醇、山梨醇、甘油和柠檬酸三乙酯。然而，说明书并没有提到包衣中的卡拉胶交联的可能。
[0032]US6274162公开用于药物、食物、糖果剂型、农作物种子等的干燥的膜包衣，其包含明胶和/或羟乙基纤维素和至少一种如下组分:第二成膜剂、增塑剂、助流剂、悬浮助剂、着色剂和矫味剂。作为第二成膜剂的一个实例，提到了海藻酸钠(以及海藻酸丙二醇酯)。还提到了海藻酸丙二醇酯作为悬浮助剂。然而，在该文件中未提到包衣中的海藻酸盐的可能的交联。
[0033]根据本发明的交联包衣具有以下优点:作为药品的包衣时更好的稳定性，更好的润滑性，与在被如此包衣的药品中的药物的相互作用较少，从而使该药品具有能够更好地被吞咽的特性，甚至当用少量水或者没有水服用药品时也是如此。
[0034]在另一个方面，本发明涉及包衣组合物，由该包衣组合物能够获得这些润滑包衣。
[0035]在一个实施方式中，该包衣组合物包含离子聚合物、亲水性聚合物和能够交联该离子聚合物的交联剂以及合适溶剂的组合。
[0036]在另一个实施方式中，根据本发明的包衣组合物包含0.1-10% (w/w)的离子聚合物和0.1-20% (w/w)的亲水性聚合物和75-99.5% (w/w)的溶剂。
[0037]在一个【具体实施方式】中，离子聚合物可以是海藻酸盐。
[0038]在另一个【具体实施方式】中，亲水性聚合物可以是PVP。
[0039]在另一个【具体实施方式】中，海藻酸盐和PVP可以以约1: 2的重量比存在于包衣中。
[0040]在另一个实施方式中，根据本发明的包衣组合物还包含表面活性剂作为一种成分。
[0041]在另一个实施方式中，根据本发明的包衣组合物包含0.0001-1% (w/w)的表面活性剂。
[0042]在另一个实施方式中，根据本发明的包衣组合物还包含增塑剂作为一种成分。
[0043]在另一个实施方式中，根据本发明的包衣组合物包含0.01-5% (w/w)的增塑剂。
[0044]在另一个实施方式中，根据本发明的包衣组合物还包含填充剂作为一种成分。
[0045]在另一个实施方式中，根据本发明的包衣组合物包含0.5-25% (w/w)的填充剂。[0046]在另一个实施方式中，根据本发明的包衣组合物包含0.01-1% (w/w)的交联剂。
[0047]在另一个实施方式中，根据本发明的包衣组合物包含多种离子聚合物的混合物或者给定离子聚合物的不同分子量变体的混合物。
[0048]在另一个实施方式中，根据本发明的包衣组合物包含多种亲水性聚合物的混合物或者给定亲水性聚合物的不同分子量变体的混合物。
[0049]在另一个方面，本发明涉及被包衣的药品，其包含外表面基本上被本文中所述的润滑包衣所包裹的药品。
[0050]本文中使用时，药品是指配制的固体药物组合物，例如以丸剂、片剂、胶囊的形式。
[0051]可以为该药品额外地提供功能性包衣层，例如用于保护药品或用于防止产品在胃中溶解的层，或者例如用于延长活性成分的释放的层。
[0052]在另一个方面，本发明涉及具有包衣的被包衣的药品，该包衣包含离子聚合物、亲水性聚合物以及可选地至少一种选自由表面活性剂、增塑剂、填充剂、抗粘结剂、着色剂和/或遮光剂组成的组的组分的组合，其中离子聚合物与合适的交联剂交联。
[0053]在另一个方面，本发明涉及药品的包衣方法，其中根据本发明的包衣组合物被应用于药品。
[0054]整个片剂上的聚合物膜包衣可以例如使用锅包衣法(pan coating)获得。
[0055]在锅包衣法中，片剂在带孔的不锈钢包衣锅中以一定速度翻滚，该包衣锅被放置成与水平面呈某个角度(例如大约45度)。将聚合物和其他成分溶解和/或悬浮于纯化水或其他合适溶剂中。可以使用泵经由连接到压缩空气的喷嘴来喷射包衣悬浮液。可以将热空气吹过包衣机，同时热空气使液体干燥，从而在整个片剂上形成干燥的膜。在涂覆了预定量的喷射悬浮液后，可以用热空气进一步干燥片剂，以去除片剂中的任何痕量水。
[0056]通过维持负载尺寸(load size)、空气流动、空气温度和悬浮液的喷射速率、雾化空气压强以及片剂的增重(weight gain)，可以控制包衣的均匀性和精密度。
[0057]在另一个方面，本发明涉及药品的包衣方法，其中向药品的外表面先涂覆润滑包衣组合物，该润滑包衣组合物包含离子聚合物和亲水性聚合物以及可选地由表面活性剂、增塑剂和填充剂组成的组的一个或多个成员，然后再涂覆包含能够交联该离子聚合物的交联剂的含水性组合物。
[0058]在另一个方面，本发明涉及药品的包衣方法，其中向药品的外表面涂覆润滑包衣组合物，该润滑包衣组合物包含离子聚合物、亲水性聚合物和能够交联该离子聚合物的交联剂以及可选地由表面活性剂、增塑剂和填充剂组成的组的一个或多个成员。
[0059]安慰片剂的组成以及它们的生产方式
[0060]A.鉬成
[0061]表1.安慰片剂的组成
[0062]
【权利要求】
1.润滑包衣，其包含离子聚合物和亲水性聚合物，其中所述离子聚合物使用能够交联所述离子聚合物的交联剂交联了。
2.如权利要求1所述的润滑包衣，其还包含表面活性剂作为一种成分。
3.如权利要求1所述的润滑包衣，其还包含增塑剂作为一种成分。
4.如权利要求1所述的润滑包衣，其还包含填充剂作为一种成分。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的润滑包衣，其中所述离子聚合物是海藻酸盐。
6.如权利要求5所述的润滑包衣，其中交联所述离子聚合物的所述交联剂是钙盐。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的润滑包衣，其中所述亲水性聚合物是PVP。
8.如权利要求6和7所述的润滑包衣，其中海藻酸盐和PVP以约1: 2的重量比存在。
9.润滑包衣组合物，其包含如权利要求1-8中任意一项所述的润滑包衣的各个成分以及水性溶剂。
10.被包衣的药品，其包含外表面被如权利要求1-8中任意一项所述的润滑包衣包裹的药品。
11.药品的包衣方法，其中向所述药品的外表面先涂覆润滑包衣组合物，所述润滑包衣组合物包含离子聚合物和亲水性聚合物以及可选地由表面活性剂、增塑剂和填充剂组成的组的一个或多个成员，然后再涂覆包含能够交联所述离子聚合物的交联剂的水性组合物。
12.药品的包衣方法，其中向所述药品的外表面涂覆润滑包衣组合物，所述润滑包衣组合物包含离子聚合物、亲水性聚合物和能够交联所述离子聚合物的交联剂以及可选地由表面活性剂、增塑剂和填充剂组成的组的一个或多个成员。
【文档编号】A61K9/28GK103917225SQ201280054727
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年11月9日 优先权日:2011年11月10日
【发明者】约翰内斯·威廉默斯·贝尔特, 约盖思·那塞拉·冈赫 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司